肺癌脑转移治疗课件

ProphylacticCranialIrradiationinLungCancer

肺癌脑转移脑转移日渐成为肺癌治疗失败的主要原因诊断技术的进步放疗技术的发展新的药物的开发综合治疗的应用脑转移严重影响患者生存和生存质量脑转移后全脑放疗中位生存期4-6月脑转移常伴有严重症状而需要住院治疗Langer,JCO2005Kepka,ActaOncol2005PART1：PCIinSCLC首诊时约15%的病例合并脑转移局限期SCLC治疗后达CR的患者，

约50%会出现脑转移Hochstenbag，JNeurooncol2000Arriagada，JNatlCancerInst1995局限期SCLC7项临床随机对照试验共987例患者85%局限期，15%广泛期脑转移率降低了25%3年生存率提高到5.4%Prophylacticcranialirradiationimprovesbothoverallsurvivalanddisease-freesurvivalamongpatientswithsmall-celllungcancerincompleteremissionConclusionsPCI的剂量效应PCI剂量为8Gy、24-25Gy、30Gy和36-40Gy时，脑转移发生的风险分别会降低24%、48%、68%和73%。----NEJM1999疑问提高PCI剂量是否可以进一步降低脑转移发生几率，进而转化为生存上的优势？提高剂量的同时，是否会带来神经功能的损伤和生活质量的下降？PCI01-EULINT1720例完全缓解的局部晚期非小细胞肺癌患者标准组（25Gy/10f）高剂量组36Gy/18f/18d36Gy/24f/16dLancetOncol2009首要终点指标:2年的脑转移发生率BMLocalRelapseOSDFSPCI01-EULINT1RTOG0212RTOG0212RedJournal2011广泛期SCLC广泛期SCLC年龄18-75岁，PS0~2分，无脑转移或脑膜转移证据4-6周化疗无缓解缓解143例PCI组20-30Gy143例对照组NEJM2007EORTCStudyProphylacticcranialirradiationreducestheincidenceofsymptomaticbrainmetastasesandprolongsdisease-freeandoverallsurvival.ConclusionsNEJM2007Results1-yearBM:14.6%VS40.4%1-yearOS:27.1%VS13.3%Prophylacticcranialradiotherapy:Parallelopposedfieldsshouldbeutilizedtoencompassthewholebrain.Thefilededgesshouldbeatleast1cmfromtheouterskullmargin.Therecommendeddoseis25Gyin10fractionsor30Gyin15fractions.Forextensive-stagepatients,20Gyin5fractionsmaybeconsidered.PART2：PCIinNSCLC脑转移累积发生率：17-54%以脑转移为首发治疗失败：15-40%Andre,Cancer2001Robnett,JCO2001Gaspar,JCO2005Carolana,LungCancer2005NSCLC行PCI的需求NSCLC行PCI临床研究结果Paumier,CancerTreatmentReviews2011NSCLC患者PCI相关问题哪些是NSCLC脑转移发生的高危患者？脑转移发生风险预测分子标志物治疗方式选择对脑转移发生的影响术前化疗化疗药物胸部放疗时机PCI用于NSCLC的临床研究NSCLC脑转移高危患者病理类型腺癌脑转移的发生率为24-36%---Komaki,IJORBP1998

---Robnett,JCO2001年龄<60岁者发生几率相对高---Ceresoli,Cancer2002性别女性发生几率相对高

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Keith,AJCO2002肿瘤分期T、N分期高发生几率相对高

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Bajard,LungCancer2004

---Ceresoli,Cancer2002脑转移发生风险预测分子标志物D’Amico等回顾性分析了202例I期NSCLC的手术标本，25例发生孤立的脑转移，8个分子标志物被检测（growthregulation(erbB2),apoptosis(p53),angiogenesis(factorviii),cellularadhesion(EphA2andE-cadherin),andbasementmembraneinvasion(UPA,UPAR,andPAI-1)）P53、UPA高表达与脑转移的发生相关E-cadherin表达者，脑转移发生率降低Bubb等比较了29例肺癌合并脑转移（包括肺原发和脑转移标本）与29例配对（年龄、性别及病理）无脑转移肺癌病理标本，检测Ki-67、p53和bcl-2的表达情况原发肿瘤和脑转移肿瘤高度相关3个标志物对脑转移发生均无预测能力AnnThoracSurg2001RedJournal2002治疗方式对脑转移发生的影响诱导化疗增加脑转移风险Andre等报道267例手术病例BM(32vs.18%)---Cancer2001Robnett等报道150例放疗病例

BM(39vs.20%)---JCO2001化疗药物(Pemetrexed降低脑转移风险)Ortuzar等总结了两项评价Pemetrexed用于晚期肺癌的III期临床研究：Pemetrexed可显著降低脑转移风险---ClinLungCancer2012胸部放疗时机Robnett等报道150例放疗病例

BM(39vs.20%)---JCO2001脑转移出现的时间总结四项SWOG肺癌放化疗临床研究，共422例(SWOG8805、9019、9416、9504)旨在评估脑转移的发生率及发生的时间SWOGstudies46%的脑转移发生在诊断后16W内83%的脑转移发生在诊断后1年内对PCI的需求PCI用于NSCLC：非随机临床研究AuthorsPatientsHistologyPrimaryDoseofBMBMpvalueTxPCI,GyPCI-,%PCI+,%Albainetal.126allNSCLCtrimodality36(2Gy/fr)1680.36Straussetal.54non-epidermoidtrimodality30(2Gy/fr)1200.32Skarinetal.41allNSCLCtrimodalityNS2714Ruschetal.75NSCtx+RT36(2Gy/fr)–0/75–30(3Gy/fr)Stuschkeetal.75allNSCLCtrimodality30(2Gy/fr)54130.0004Tx=Treatment;fr=fraction;NS=notspecified;Ctx=chemotherapy.诱导化疗+术前放化疗+手术试验进行到一半时因脑转移率高而加入PCI(30Gy/15Fx)4年脑转移首发失败率由30%降低至8%全部脑转移率由54%降低至13%JCO1999PCI用于NSCLC：随机临床研究AuthorsPatientsHistologyPrimaryDoseofBMBMpvalueTxPCI,GyPCI-,%PCI+,%Coxetal.281allNSCLCRT20(2Gy/fr)1360.038Umsawasdi97allNSCLCtrimodality30(3Gy/fr)2740.002Ctx+RTRusselletal.187non-RT30(3Gy/fr)1990.06epidermoidMiraetal.111allNSCLCCtx+RT30(2Gy/fr)1100.000137.5(2.5Gy/fr)Pöttgenetal.112allNSCLCtrimodality30(2Gy/fr)34.7(FSF)7.8(FSF)0.02(allstageIIIA)27.29.10.04Goreetal.340stageIIINSCLCRT/S30(2Gy/fr)187.70.004(RTOG0214)Tx=Treatment;fr=fraction;NS=notspecified;Ctx=chemotherapy.GermanMulticenterRandomizedTrial入组患者：可手术的IIIA期NSCLC患者112例治疗方法：A组（51例）：手术+术后50~60Gy辅助放疗B组（55例）：术前3周期PE方案新辅助化疗+同步放化疗（PE+45Gy;1.5Gy2次/天）+手术+PCI(30Gy,2Gy/天)Pöttgen,JCO2007GermanMulticenterRandomizedTrial5年脑转移首发失败率(7.8%vs.34.7%;p=0.02)5年全部脑转移率(9.1%vs.27.2%;p=0.04).PCIiseffectiveinpreventingbrainmetastasesfollowingthisaggressivetrimodalityapproach.NeurocognitivelateeffectsarenotsignificantlydifferentbetweenpatientstreatedwithorwithoutPCI.ConclusionsPöttgen,JCO2007RTOG0214背景：现代综合治疗基础上，局部晚期NSCLC生存期延长（mOS,20-43月；3年OS,34-37%），脑转移率增高(22-55%)，需重新评估PCI价值Primaryendpoint:OSSecondaryendpoints:disease-freesurvival,DFSneurocognitivefunction,NCFqualityoflife,QoLRTOG0214Results计划入组1058实际入组356提前终止2007.8NCF和QoL结果尚未报道PART3：EffectsofPCIonNeurocognitiveFunctionsArriagada等报道了294例SCLC，PCI(24Gy)组和观察组未发现NCF的差别。---JNatlCancerInst1995Gregor报道了314例SCLC，接受PCI和观察两组患者在PCI前、治疗6月和1年内均存在NCF及QoL的降低，但两组之间差异无一致性。

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EurJCancer1997Germantrial前瞻性记录112例NSCLC患者的NCF资料，生存超过4年者未发现NCF上的差异，缺陷是缺乏基线NCF测试。

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JClinOncol2007基于已有的资料（PCI20-30Gy,2-3Gy/Fx）在治疗后1-2年内不会引起明显的NCF的下降，但长期的副作用仍需进一步明确。RTOG0214。。。PART4：

脑部损伤可能机制PCI的远期副反应包括大脑认知减退和小脑功能失调，近期有研究指出学习、记忆功能减退是由于放射线对海马体的破坏。Abayomi等报道海马体相关功能减退在WBRT后明显增加。Monje等发现海马体中干细胞对放射线十分敏感，在射线引起放射性炎症使微环境改变时，神经元细胞就会受到损害。---A