杭州市第一人民医院辛伐他汀等降血脂药物临床应用情况分析

PAGEPAGE4目录TOC\o"1-2"\h\u30475一、引言 1272（一）研究背景 127891（二）选题意义 19960（三）文献综述 228123二、资料与方法 412671（一）一般资料 430796（二）方法 47467（三）观察指标 530574（四）统计学分析 512277三、结果 62717（一）辛伐他汀组与其他组别的总有效率比较 68029（二）辛伐他汀组与其他组别的血脂指标比较 67846（三）辛伐他汀组与其他组别的不良反应发生率比较 79500四、讨论 83577（一）他汀类药物概述 8792（二）降血脂药物临床应用效果 926444（三）辛伐他汀等降血脂药物的安全性 1014314（四）创新性及不足 1013963结论 1028841参考文献 1018947致谢 12PAGEPAGE4杭州市第一人民医院辛伐他汀等降血脂药物临床应用情况分析摘要：目的：研究辛伐他汀等降血脂药物临床应用效果。方法：筛选杭州市第一人民医院2018年1月~2019年6月收入的200例高脂血症患者，利用随机数余数分组法均分为采取辛伐他汀治疗的辛伐他汀组、采取阿托伐他汀治疗的阿托伐他汀组、采取瑞舒伐他汀治疗的瑞舒伐他汀组、采取普伐他汀治疗的普伐他汀组、采取氟伐他汀治疗的氟伐他汀组各40例，3个月后对五组临床疗效进行对比。结果：五组总有效率、不良反应发生率分别为87.50%、90.00%、92.50%、87.50%、87.50%和10.00%、7.50%、5.00%、7.50%、10.00%，无统计学差异(P＞0.05)；治疗前五组血脂无统计学差异(P＞0.05)，治疗后均较治疗前显著改善，有统计学差异(P＜0.05)，五组相比无统计学差异(P＞0.05)。结论：辛伐他汀等降血脂药物均能够取得较为理想的临床疗效，不良反应发生率低，临床可根据患者实际情况合理选用。关键词：高脂血症；辛伐他汀；总有效率；不良反应发生率PAGEPAGE4引言研究背景高血脂症为目前中老年人群常见病症类型，随着我国人口老龄化问题的愈演愈烈，该病症发病率仍将处于进一步上升态势。血脂水平过高为高脂血症的主要诱因，而随着血脂水平的升高，将会给人体健康带来严重威胁，诱发多种疾病的发生，如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等。根据不完全统计显示，我国每年死于心脑血管疾病者超过200万人，约占所有死亡患者总数的40%，被医学界称之为危害人类生命和健康的“第一杀手”，而高血脂与多种疾病存在着密切的关联性且已经成为其独立风险因素之一，对机体产生的危害引起了医学界的高度重视，故该病症已经成为中老年人群高患病率、高致残率、高死亡率的重要诱因。由于机体血液中包含的绝大多数胆固醇由肝脏合成，并非源自于外界事物摄取，所以通过服用降脂药物即可以抑制胆固醇的合成，实现调脂降脂的目的。当前临床中降脂药物种类多样，其中他汀类成为治疗高脂血症的常规用药。进入患者体内后他汀类药物即可以降低血液中胆固醇含量，提高肝脏清除血液中胆固醇的效率，加之此类药物具有较高的安全性，患者可以长期用药，一经问世就受到了患者的广为青睐。然而，虽然阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀已经在临床中得到了广泛的应用并取得了较为理想的疗效，并且亦有涉及不同他汀类药物降脂效果的对比，但已有报道多为两种或者是三种药物的对比，并未有围绕临床已经广泛应用的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀降脂效果的对比分析，故研究领域尚存在着一定的不足之处。选题意义辛伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，抑制甲经戊酸合成途径，抑制膜定位所必需的类异戊二烯的合成，导致几种重要的胆固醇中间体的减少，包括甲经戊酸盐、香叶基焦磷酸醋和法尼基焦磷酸醋。这些蛋白质是胞内G蛋白翻译后修饰所必需的，包括Rho,Ras相关C3肉毒杆菌毒素底和Ras，它们调节细胞机制，包括细胞骨架重组和细胞转化、迁移、侵袭和增殖。Rac1在许多肿瘤中过表达，在细胞骨架重组、细胞迁移和细胞存活中起着关键作用。他汀类药物通过降低GGPP和FPP水平激活癌细胞死亡，包括凋亡。辛伐他汀也干预胆固醇形成，胆固醇是细胞完整性的关键，体外实验发现辛伐他汀可能有对正常人体细胞有所损害。但是高赛曼等人已经表明辛伐他汀降低了癌细胞和癌症干细胞的活性和增殖，但是对正常人干细胞没有影响。他汀类药物抑制癌细胞生长并诱导多种肿瘤细胞凋亡，包括前列腺癌，结肠腺癌，胰腺癌和胃癌等，它们的抗癌特性受到越来越多的关注。辛伐他汀抑制癌细胞增殖、迁移和肿瘤血管生成以及诱导癌症细胞凋亡。辛伐他汀作为HMG-CoA还原酶的抑制剂，干扰甲经戊酸途径的代谢。然而，有人认为其抗癌机制可能与HMG-CoA无关。辛伐他汀还被证明通过胆固醇无关的多效性效应抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞的凋亡和抑制肿瘤细胞的侵袭，他汀类药物显著降低了肺癌、前列腺癌、卵巢癌和结直肠癌的发病率文献综述阿托伐他汀的临床应用阿托伐他汀鼠疫中强度降脂药物，在实际应用中以降低胆固醇为主，适用于原发性高胆固醇血症的治疗，包括家族性高胆固醇血症或者混合型高胆固醇血症，进入患者体内后可以充分发挥出下调总胆固醇、低密度胆固醇、载脂蛋白和甘油三酯的作用，成为临床中最为常用的一种他汀类药物，闻公灵等利用随机数字法将100例慢性肾病伴高脂血症老年患者进行研究，研究表明在肾病伴高脂血症老年患者治疗中阿托伐他汀的使用更有助于调节血脂水平，为治疗取得理想疗效提供保障。张晓霞研究表明阿托伐他汀治疗不稳定型心绞痛能够取得理想的降脂效果，并且其所取得的降脂效果与使用剂量之间存在着剂量依赖性。柏松研究表明在老年冠心病合并高脂血症治疗中阿托伐他汀取得的降脂效果较辛伐他汀更佳，可作为优选药物推广使用。瑞舒伐他汀的临床应用瑞舒伐他汀在他汀药物中占有重要地位，为选择性羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A转化为甲戊酸盐-胆固醇前提的限速酶以纠正靶器官血脂代谢，提高肝脏低密度脂蛋白胆固醇细胞表面的受体数量，提高低密度脂蛋白胆固醇的吸收以及分解代谢效率，从而抑制极低密度脂蛋白的肝合成，下调极低密度脂蛋白以及低密度脂蛋白的微粒数量，罗伟刚等研究得出了瑞舒伐他汀既能够发挥出良好的降脂效果，又有利于调节血液流变学，具有重要的推广使用价值。辛伐他汀的临床应用辛伐他汀为第一代他汀类降血脂药物，进入患者体内后能够抑制血液中胆固醇的释放并预防心血管疾病的发生，唐凤华研究得出了辛伐他汀治疗高血压并高血脂能够有效改善其内皮细胞功能、调节血脂水平，且此种作用效果与辛伐他汀存在着剂量依赖性。王少辉研究认定高剂量辛伐他汀能够取得理想的降脂效果，所得论断与前一学者相吻合。宁艳娥研究得出了辛伐他汀治疗高脂血症疗效确切，具有重要推广使用价值的论断。普伐他汀的临床应用普伐他汀是专门用于高脂血症、家族性高胆固醇血症的治疗药物，从微生物中提取加工制备而成，为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可以选择性的作用于合成胆固醇的靶器官，包括肝脏以及小肠等，起效迅速且可以增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体的合成，强力清除血清之中的低密度脂蛋白胆固醇，从而改善血清脂质，是目前所有他汀类药物中唯一不主要依赖细胞色素P450酶系代谢的药物。氟伐他汀的临床应用氟伐他汀是一种全合成的降脂新药，通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶活性实现阻断内源性胆固醇的合成，促使极低密度脂蛋白以及低密度脂蛋白来源减少，清除率提高，实现下调血液中胆固醇含量、提高血浆中高密度脂蛋白胆固醇含量、扩大高密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇比值的作用，促进胆固醇转化以及清除，目前主要用于Ⅱa型和Ⅱb型高胆固醇血症、杂合子家族性及纯合子家族性高胆固醇血症、原发性和非胰岛素依赖性糖尿病并发高胆固醇血症的治疗且属于首选药物，孟亚星等研究表明氟伐他汀降脂效果确切且可靠，不失为一种行之有效的降脂药物。小结他汀类药物已经成为目前临床中常用降脂药物，而随着医药产业的快速发展，他汀类药物种类越发多样。已有报道中已有某两种药物疗效的对比或者是某种药物不同给药剂量疗效的对比，虽然可以为本次研究提供一定的借鉴参考，但却鲜少有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀在同一病种中治疗效果的横向对比，故本次研究具有重要的现实意义。资料与方法一般资料筛选我院2018年1月~2019年6月收入的200例高脂血症患者，利用随机数余数分组法均分为五组各40例。表2-1200例高脂血症患者分组情况表分组男(例)女(例)年龄(岁)平均年龄(岁)辛伐他汀组291148~67(57.46±1.33)阿托伐他汀组271349~68(57.44±1.39)瑞舒伐他汀组281247~69(57.49±1.42)普伐他汀组31945~67(57.42±1.40)氟伐他汀组261444~69(57.50±1.35)纳入标准：(1)符合《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》中高脂血症诊断标准者；(2)无本次研究所用降脂药物禁忌者；(3)原发性高脂血症者。排除标准：(1)正在参加其他临床试验者；(2)合并重要脏器功能衰竭者；(3)降脂药物联合用药治疗者；(4)研究开始前服用过影响疗效的药物(激素类、β受体阻滞剂、中药及中成药制剂、噻嗪类利尿剂等)；(5)未签署《知情同意书》者。五组高脂血症患者一般资料间无明显统计学差异性，满足随机分组比对要求。方法五组高脂血症患者入院后均积极治疗合并症，其中见表2-2。表2-2200例高脂血症患者分组治疗方法分组用药剂量辛伐他汀组服用辛伐他汀(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20030705)治疗初始剂量每次10mg，每天1次，2周后根据临床疗效调整剂量至每次15mg~20mg，每天1次。阿托伐他汀组口服阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407)初始剂量每次10mg，每天1次，2周后根据临床疗效调整至每次20mg，每天1次。瑞舒伐他汀组服用瑞舒伐他汀(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20080240)初始剂量每次5mg，每天1次，2周后根据临床疗效酌情增加至每次10mg，每天1次。普伐他汀组口服普伐他汀(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H10950314)初始剂量每次5mg，每天1次，2周后根据临床疗效酌情增加至每次10mg，每天1次。氟伐他汀组服服用氟伐他汀(北京诺华制药有限公司，国药准字H20090179)初始剂量每次20mg，每天1次，2周后根据治疗效果以及推荐需达到的治疗目标调整剂量至每次40mg，每天1次。五组高脂血症患者均连续用药3个月。观察指标取总有效率、血脂指标、不良反应发生率作为临床疗效的评价指标：总有效率：依据治疗结束后血脂指标改善效果制定疗效判定标准如下：治疗后总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇较治疗前任意三项及以上下降≥50%为显效、任意两项较治疗前下降≥50%为有效、仅一项较治疗前下降≥50%为无效，总有效率为显效率及有效率之和。血脂指标：包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇，于治疗前及治疗结束后采血测定，仪器设备为迈瑞医疗生产的BS-820全自动生化分析仪。不良反应包括肝转氨酶升高、横纹肌溶解症、皮疹，各不良反应类型患者例数之和与入组总例数之比即为不良反应发生率。统计学分析本次研究中所有数据均采用SPSS22.0统计软件进行处理，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，多组间以F检验，组间以配对t检验，计数资料采用率(%)表示，以χ检验，等级资料以Z检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。结果辛伐他汀组与其他组别的总有效率比较五组总有效率分别为87.50%、90.00%、92.50%、87.50%、87.50%，无统计学差异(P＞0.05)，见表3-1。表3-1五组总有效率比较[n(%)]组别n显效有效无效总有效率(%)辛伐他汀组4010(25.00)25(62.50)5(12.50)87.50阿托伐他汀组4011(27.50)25(62.50)4(10.00)90.00瑞舒伐他汀组4012(30.00)25(62.50)3(7.50)92.50普伐他汀组408(20.00)27(70.00)5(12.50)87.50氟伐他汀组409(22.50)26(65.00)5(12.50)87.50Z0.889P0.346辛伐他汀组与其他组别的血脂指标比较治疗前五组血脂(总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇)无统计学差异(P＞0.05)，治疗后均较治疗前显著改善，有统计学差异(P＜0.05)，五组相比无统计学差异(P＞0.05)，见表3-2。表3-2五组血脂指标比较(±s，mmol/L)组别总胆固醇tP甘油三酯tP低密度脂蛋白胆固醇tP高密度脂蛋白胆固醇tP治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后辛伐他汀组6.89±0.213.61±0.1875.0020.0003.21±0.201.55±0.2433.6060.0004.27±0.252.58±0.1238.5440.0000.77±0.121.28±0.1417.4930.000阿托伐他汀组6.92±0.203.55±0.1487.3050.0003.22±0.211.39±0.2138.9710.0004.30±0.272.49±0.1934.6730.0000.75±0.151.38±0.1220.7420.000瑞舒伐他汀组6.91±0.223.37±0.1387.6150.0003.23±0.221.21±0.2042.9690.0004.31±0.292.27±0.1837.8010.0000.78±0.141.49±0.1125.2210.000普伐他汀组6.90±0.243.58±0.1278.2530.0003.19±0.211.41±0.2237.0150.0004.29±0.272.51±0.1735.2840.0000.79±0.171.33±0.1017.3160.000氟伐他汀组6.93±0.233.57±0.1577.3900.0003.20±0.201.42±0.2039.8020.0004.28±0.252.53±0.1835.9280.0000.76±0.141.34±0.1219.8940.000F1.1212.234--1.2242.211--1.1172.217--1.3211.897--P0.3480.067--0.3020.069--0.3500.069--0.2640.113--辛伐他汀组与其他组别的不良反应发生率比较五组不良反应发生率分别为10.00%、7.50%、5.00%、7.50%、10.00%，无统计学差异(P＞0.05)，见表3-3。表3-3五组不良反应发生率比较[n(%)]组别n肝转氨酶升高横纹肌溶解症皮疹发生率(%)辛伐他汀组402(5.00)1(2.50)1(2.50)10.00阿托伐他汀组401(2.50)1(2.50)1(2.50)7.50瑞舒伐他汀组401(2.50)0(0.00)1(2.50)5.00普伐他汀组401(2.50)1(2.50)1(2.50)7.50氟伐他汀组401(2.50)2(5.00)1(2.50)10.00χ20.3123.2820.0001.153P0.5770.0701.0000.283讨论他汀类药物概述他汀类药物是目前临床中应用范围最广的一类调脂药物，进入患者体内后能够降低20%~60%的低密度脂蛋白胆固醇、减少24%~37%患心脏疾病风险，包括心绞痛、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心源性死亡等，同时此类药物亦可以减少24%~31%的中风风险，甚至可以降低骨质疏松以及老年痴呆带来的危害性，故一经问世就受到了患者及临床的广为青睐。在当前医疗卫生机构中辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5种尤为常用。其作用机理均是通过抑制患者体内胆固醇合成过程中羟甲戊二酰辅酶还原酶生物活性、提高低密度脂蛋白的代谢效率以及高密度脂蛋白浓度实现调脂的目的。辛伐他汀已经成为临床广为熟知的调脂药物，血药达峰时间为4h、血浆蛋白结合率高达95%、经由肝细胞色素P450(cytochromeP450，CYP450)中的CYP3A4代谢、半衰期2h，最终肾脏排泄量约为13%。阿托伐他汀可在进入体内的1h~2h即会达到血药峰值、血浆蛋白结合率在98%以上、由CYP2C9代谢、半衰期0.5h，肾脏排泄量＜6%。瑞舒伐他汀血药达峰时间为5h、血浆蛋白结合率90%、90%以原型排泄，约有10%经由CYP2C9代谢、半衰期19h、肾脏排泄量5%。普伐他汀血药达峰时间为1h~2h、血浆蛋白结合率53.1%、不需要CYP3A4代谢、半衰期1.5h~2h、肾脏排泄量2%~13%。氟伐他汀血药达峰时间1h、血浆蛋白结合率＞98%、经由CYP2C9代谢、半衰期仅为0.5h、肾脏排泄量＜6%。由血药达峰时间、血浆蛋白结合率、肝细胞代谢、半衰期、肾脏排泄量可知，以上5种临床常用的降脂药物各自具有不同的优势，故在临床中得到了广泛的使用。降血脂药物临床应用效果辛伐他汀临床应用范围最广且经济性最好，属于第一代他汀类药物，主要用于原发性高胆固醇血症的治疗，适用范围涵盖了杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症，进入患者体内后能够抑制血液中胆固醇的释放并预防心血管疾病的发生，降低异常升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯，提升高密度脂蛋白胆固醇含量，维持血脂的平稳。阿托伐他汀则是第二代他汀类药物，属于中强度降脂药物，在实际治疗中以降低胆固醇为主要方向，适用于原发性高胆固醇血症，但同样可以对甘油三酯、载脂蛋白等发挥出调控作用，所以在高脂血症治疗中同样能够取得预期治疗效果，在当前应用亦十分广泛。瑞舒伐他汀可以纠正靶器官血脂代谢，提高肝脏低密度脂蛋白胆固醇细胞表面的受体数量，提高低密度脂蛋白胆固醇的吸收以及分解代谢效率。普伐他汀是专门用于高脂血症、家族性高胆固醇血症的治疗药物，从微生物中提取加工制备而成，为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可以选择性的作用于合成胆固醇的靶器官，包括肝脏以及小肠等，起效迅速且可以增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体的合成，强力清除血清之中的低密度脂蛋白胆固醇，从而改善血清脂质，是目前所有他汀类药物中唯一不主要依赖细胞色素P450酶系代谢的药物。氟伐他汀是可以促使极低密度脂蛋白以及低密度脂蛋白来源减少，清除率提高，实现下调血液中胆固醇含量、提高血浆中高密度脂蛋白胆固醇含量、扩大高密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇比值的作用，促进胆固醇转化以及清除，目前主要用于Ⅱa型和Ⅱb型高胆固醇血症、杂合子家族性及纯合子家族性高胆固醇血症、原发性和非胰岛素依赖性糖尿病并发高胆固醇血症的治疗且属于首选药物。通过上述研究发现：五组总有效率分别为87.50%、90.00%、92.50%、87.50%、87.50%，瑞舒伐他汀明显高于其他4各组别，但彼此之间的差异亦无统计学意义(P＞0.05)。由此结果表明，辛伐他汀等降脂药物在临床应用时均能够取得较为理想的调脂效果。辛伐他汀等降血脂药物的安全性药品不良反应为规定剂量下用药期间产生的与治疗效果无关的、有害且非所期望的、具有明确因果联系的反应，是衡量临床用药安全性的重要参照指标。由于临床常用的5种他汀类药物均为人工合成，故在理论上均存在着诱发不良反应的风险。本次研究中为期3个月的临床治疗结束后统计五组不良反应发生率发现其数值分别为10.00%、5.00%、7.50%、7.50%、10.00%，虽略有差异但并无统计学意义(P＞0.05)，据此结果表明辛伐他汀等降脂药物具有较高的安全性。分析其原因则可能在于以下几方面：首先，各组患者均从推荐剂量开始服用，在2周后根据临床疗效调整用药剂量，从而预留出了较长的机体适应时间，由此使得因机体不耐受所致的不良反应发生率得到了有效控制。其次，此次研究选取的患者集中于70岁以下人群，各器官功能尚处于良好的运行状态，代谢功能较强，无形之中提高了患者机体的耐受性，故其应用期间安全性更高。创新性及不足时至今日已经有大量的研究报道证实各自药物取得的疗效，但是却尚未有以上5种药物临床疗效的横向对比，使得研究领域存在着较大的不足之处。本次研究内容通过对辛伐他汀等降脂药物的临床应用效果展开分析，一方面丰富了现有研究体系内容，另一方面能够为今后临床治疗提供良好的指导作用，成为全文的创新之所在。然而，受制于本人学识所限，在分析药理机制方面文字稍显欠缺，成为不足之所在，也是今后需要改进之处。结论综上所述，包括辛伐他汀在内的5种临床常用的降脂药物在高脂血症治疗中均能够取得较为理想的疗效，且各药物疗效虽然有差但并不具有统计学差异性，但结合总有效率、血脂指标以及不良反应发生率，瑞舒伐他汀无疑能够作为临床的首选用药，在今后临床治疗工作中可根据患者实际情况合理选用。参考文献[1]中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南(2017年修订版)[J].中华全科医师杂志，2018，16(1):15-35.[2]何思颖，杜鹏辉，张磊，等.血脂异常患者ApoE基因型对他汀类药物降脂疗效的影响[J].国际检验医学杂志，2019，40(11):1337-1341.[3]李艳芳.他汀类药物的研发及其脂溶性与水溶性[J].中华老年心脑血管病杂志，2018，20(9):1008.[4]周丽程，刘先发，李强，等.小檗碱联合辛伐他汀对动脉粥样硬化模型大鼠的抗动