继发甲状旁腺功能亢进症指南

继发甲状旁腺功能亢进症指南继发性甲状旁腺功能亢进症（SecondaryHyperparathyroidism，SHPT）是因长期钙磷代谢紊乱、维生素D缺乏或代谢异常等因素刺激甲状旁腺代偿性增生，导致甲状旁腺激素（ParathyroidHormone，PTH）分泌过多的一种临床综合征。其核心病理特征为甲状旁腺细胞增殖与功能亢进，最终可引发骨骼、心血管、神经肌肉等多系统损害。SHPT在慢性肾脏病（ChronicKidneyDisease，CKD）患者中尤为常见，尤其是CKD3-5期及维持性血液透析人群，发病率随肾功能恶化显著升高。以下从病因与病理生理、临床表现、诊断标准、治疗策略及监测随访等方面展开详细阐述。一、病因与病理生理SHPT的根本病因是钙磷代谢失衡与维生素D调控异常，其中CKD是最主要的原发疾病。正常生理状态下，肾脏通过1α-羟化酶将25-羟基维生素D3（25-OH-D3）转化为活性维生素D（1,25-二羟维生素D3，1,25(OH)₂D3），后者通过促进肠道钙吸收、抑制PTH分泌及甲状旁腺细胞增殖发挥作用。当肾功能受损时，1α-羟化酶活性下降，1,25(OH)₂D3生成减少，肠道钙吸收降低，血钙水平下降；同时，肾脏排磷能力减退，血磷升高，进一步降低血钙（高磷与钙结合形成磷酸钙沉积）。低钙血症与活性维生素D缺乏共同刺激甲状旁腺主细胞增生，PTH分泌增加，试图通过促进骨钙释放、增加肾小管对钙的重吸收及磷的排泄（但肾功能受损时磷排泄效果有限）来纠正钙磷失衡。然而，长期PTH过度分泌会导致甲状旁腺从可逆性增生（结节前病变）发展为不可逆的结节性增生（腺瘤样改变），此时PTH分泌不再受血钙和维生素D的负反馈调节，形成“自主性”亢进状态。除CKD外，其他病因包括：①维生素D缺乏或抵抗：如长期日照不足、营养不良、肠道吸收障碍（克罗恩病、短肠综合征）、维生素D受体突变等；②长期低钙饮食或钙吸收不良；③假性甲状旁腺功能减退症（靶器官对PTH抵抗，导致代偿性PTH升高）；④某些药物影响：如抗癫痫药（苯妥英钠、卡马西平）加速维生素D代谢，噻嗪类利尿剂减少尿钙排泄但可能加重高钙血症（需具体分析）。二、临床表现SHPT的临床表现复杂，与PTH升高程度、病程长短及并发症相关，可涉及多个系统：1.骨骼系统PTH持续升高通过促进破骨细胞活性、抑制成骨细胞功能，导致骨吸收大于骨形成，引发纤维性骨炎、骨质疏松、骨软化等。患者常表现为骨痛（以腰背部、髋部、下肢为主，活动或负重时加重）、肌无力（近端肌更为明显，如上下楼梯困难）、身高缩短（椎体压缩性骨折）及病理性骨折（常见于肋骨、椎体、腕部）。儿童患者可出现生长迟缓、骨畸形（如佝偻病样改变）。2.心血管系统高磷血症、高PTH及钙磷乘积（Ca×P）升高是血管钙化的关键驱动因素。血管平滑肌细胞在高磷环境下向成骨样细胞转化，促进钙盐沉积于血管壁，导致动脉僵硬、管腔狭窄。临床表现为高血压（因血管弹性下降）、左心室肥厚（后负荷增加）、心力衰竭，严重者可出现冠状动脉钙化（心绞痛、心肌梗死）、钙化防御（皮肤小动脉钙化导致缺血性溃疡、坏死）。3.神经肌肉系统PTH升高可直接抑制神经肌肉兴奋性，表现为肌无力、易疲劳、感觉异常（肢端麻木、刺痛）。部分患者出现注意力不集中、抑郁或认知功能减退，可能与钙磷代谢紊乱影响脑内神经递质传递有关。4.其他表现高PTH可抑制红细胞生成素反应性，加重CKD相关性贫血；皮肤钙盐沉积及PTH对皮肤神经末梢的刺激可导致顽固性皮肤瘙痒；长期高代谢状态可能引起体重下降、食欲减退。三、诊断标准SHPT的诊断需结合病史、实验室检查及影像学评估，核心目标是明确PTH升高的原因并评估靶器官损害程度。1.实验室检查-PTH测定：采用全段PTH（iPTH）检测（正常参考值15-65pg/mL），CKD患者iPTH目标值需根据肾功能分期调整（如KDIGO指南推荐CKD3-5期未透析患者iPTH为2-9倍正常上限，维持性透析患者为2-7倍正常上限）。-血钙与血磷：早期SHPT血钙可正常或偏低，血磷升高（CKD3期后逐渐出现）；后期因骨钙大量释放，可能出现高钙血症。-维生素D状态：检测25-OH-D3（反映体内维生素D储存），目标值建议≥30ng/mL（75nmol/L）；1,25(OH)₂D3（活性形式）在CKD患者中常降低。-碱性磷酸酶（ALP）：反映骨转换活跃程度，SHPT患者ALP常升高（尤其骨型ALP）。-其他：肾功能指标（血肌酐、估算肾小球滤过率eGFR）、尿钙磷排泄（评估肾脏排磷能力）。2.影像学检查-骨骼评估：X线可显示骨膜下吸收（指骨桡侧、锁骨远端）、骨囊性变（棕色瘤）、椎体压缩性骨折；双能X线吸收法（DXA）检测骨密度（BMD），股骨颈或腰椎BMDT值≤-2.5可诊断骨质疏松。-甲状旁腺超声：可发现甲状旁腺增大（正常大小约5mm×3mm×2mm）、血流丰富，结节性增生时可见低回声结节。-核素扫描：99mTc-MIBI（甲氧基异丁基异腈）显像可定位增大的甲状旁腺，鉴别增生与腺瘤（腺瘤表现为延迟相持续显影）。-血管钙化评估：冠状动脉CT钙化评分（CACS）、主动脉钙化指数（通过侧位腹平片或CT测量）。3.病理检查仅在需要鉴别甲状旁腺腺瘤与增生时进行，SHPT甲状旁腺增生多为多腺体受累（4枚腺体均增大），而腺瘤通常为单腺体病变。四、治疗策略SHPT的治疗目标是纠正钙磷代谢紊乱、抑制PTH过度分泌、延缓或逆转靶器官损害（如骨病、血管钙化），治疗需根据患者CKD分期、iPTH水平及并发症制定个体化方案。（一）非手术治疗适用于iPTH轻中度升高（如透析患者iPTH＜800pg/mL）、无严重骨病或血管钙化的患者。1.饮食管理-低磷饮食：控制每日磷摄入800-1000mg（正常饮食约1200-1500mg），避免高磷食物（如动物内脏、坚果、加工食品、碳酸饮料），选择磷/蛋白质比值低的食物（如鸡蛋蛋白、鸡肉）。-适当钙摄入：每日钙摄入1000-1200mg（包括饮食与钙剂），避免过量（＞2000mg/d可能增加血管钙化风险）。-维生素D补充：25-OH-D3＜30ng/mL时，补充普通维生素D（如骨化二醇），目标维持25-OH-D3≥30ng/mL；需监测血钙磷，避免高钙高磷。2.磷结合剂通过与肠道磷结合减少吸收，是控制高磷血症的核心药物。-含钙磷结合剂（碳酸钙、醋酸钙）：适用于低钙或正常钙患者，需警惕高钙血症（血钙＞10.2mg/dL时慎用）及血管钙化风险。-非含钙磷结合剂：①司维拉姆（碳酸司维拉姆、盐酸司维拉姆）：不含钙和铝，可降低LDL胆固醇，适用于高钙或血管钙化患者；②碳酸镧：结合磷能力强，长期使用需注意肠道蓄积（罕见）；③新型磷结合剂（如铁基磷结合剂）：适用于对传统药物不耐受者。-用药时机：随餐或餐后立即服用，剂量根据血磷调整（目标血磷：CKD3-4期3.5-5.5mg/dL，CKD5期/透析患者3.5-5.0mg/dL）。3.活性维生素D及其类似物通过激活维生素D受体（VDR）抑制甲状旁腺细胞增殖、减少PTH合成与分泌，同时促进肠道钙吸收。-骨化三醇（1,25(OH)₂D3）：起效快，适用于iPTH升高且25-OH-D3正常的患者，初始剂量0.25-0.5μg/d，根据iPTH、血钙磷调整。-帕立骨化醇（19-去甲-1,25(OH)₂D2）：对肠道钙磷吸收的影响较小，高钙高磷风险低于骨化三醇，更适用于CKD患者。-度骨化醇（1α-OH-D3）：需经肝脏转化为活性形式，适用于肝功能正常者。-注意事项：使用期间需每2-4周监测血钙磷，若血钙＞10.2mg/dL或血磷＞5.5mg/dL，需减量或暂停；iPTH＜150pg/mL时需停药，避免过度抑制。4.拟钙剂西那卡塞通过激活甲状旁腺细胞膜上的钙敏感受体（CaSR），增强钙对PTH分泌的抑制作用，降低iPTH的同时不升高血钙磷。-适用人群：iPTH显著升高（如透析患者iPTH＞300pg/mL）且合并高钙血症或高磷血症（无法使用活性维生素D）、药物难治性SHPT。-用法：起始剂量25mg/d，每2-4周递增（最大剂量180mg/d），需监测iPTH（目标降至150-300pg/mL）、血钙（避免低钙血症）。-副作用：常见恶心、呕吐（随用药时间缓解），罕见低钙性抽搐。（二）手术治疗当非手术治疗无法控制iPTH（如持续＞800-1000pg/mL）、出现严重并发症（如进行性骨痛、病理性骨折、钙化防御）或甲状旁腺结节性增生（超声或核素提示腺瘤样改变）时，需考虑手术干预。1.术式选择-甲状旁腺次全切除术：切除3.5枚腺体（保留0.5枚约30-50mg组织），适用于腺体均匀增生、无明显结节的患者。优点是保留部分甲状旁腺功能，减少术后永久性低钙风险；缺点是残留腺体可能复发（术后5年复发率约10-20%）。-甲状旁腺全切除+自体移植术：切除全部4枚腺体，将部分腺体（约50-100mg）移植于非优势侧前臂肌肉内。优点是降低复发率（＜5%），且移植腺体功能可通过体外检查（如压迫移植部位后iPTH下降）评估；缺点是术后需密切监测钙磷，部分患者可能出现移植腺体功能不足。2.围手术期管理-术前：控制血钙磷（避免高钙危象），评估骨密度及血管钙化程度，定位甲状旁腺（超声+核素扫描提高准确性）。-术后：-低钙血症预防：由于骨组织快速摄取钙（“骨饥饿综合征”），术后24-72小时易出现严重低钙（血钙＜7.5mg/dL），表现为手足搐搦、口周麻木。需静脉补充钙剂（如10%葡萄糖酸钙10-20mL缓慢静推，后以1-2mg/kg/h持续静滴），同时口服活性维生素D（骨化三醇0.5-2.0μg/d）。-钙磷监测：术后前3天每6-12小时测血钙，稳定后改为每日1次；血磷可能因骨吸收减少而降低，需避免低磷血症（＜2.5mg/dL时补充磷酸钠）。-长期随访：每3-6个月监测iPTH（目标60-150pg/mL）、血钙磷及骨代谢指标，移植患者需检查移植部位是否有复发（超声或核素扫描）。五、监测与随访SHPT是慢性进展性疾病，需根据CKD分期制定个体化监测方案：-CKD3-4期（eGFR15-59mL/min）：每3-6个月监测iPTH、血钙磷、25-OH-D3；每年评估骨密度（DXA）及血管钙化（如腹平片）。-CKD5期未透析（eGFR＜15mL/min）：每1-3个月监测iPTH（目标300-600pg/mL）、血钙磷；每6个月评估骨病及血管钙化。-维持性透析患者：每月监测血钙磷，每2-3个月监测iPTH（目标150-300pg/mL）；每6-12个月行骨骼X线或DXA检查，每