肝衰竭生物转化功能恢复的干细胞治疗联合策略

肝衰竭生物转化功能恢复的干细胞治疗联合策略演讲人CONTENTS肝衰竭生物转化功能恢复的干细胞治疗联合策略肝衰竭生物转化功能障碍的病理生理基础干细胞治疗在肝衰竭生物转化功能恢复中的作用机制干细胞治疗联合策略的构建与优化临床转化面临的挑战与未来展望目录01肝衰竭生物转化功能恢复的干细胞治疗联合策略肝衰竭生物转化功能恢复的干细胞治疗联合策略引言肝衰竭作为临床常见的严重肝脏疾病，其核心病理特征是大量肝细胞坏死与肝实质结构破坏，导致肝脏多项生理功能严重受损，其中生物转化功能障碍尤为关键。肝脏作为人体主要的代谢器官，通过I相反应（氧化、还原、水解）、II相反应（结合反应）及III相反应（排泄转运）三大环节，对外源性毒素、内源性代谢产物及药物进行解毒与清除。当肝衰竭发生时，生物转化酶活性下降、转运体功能障碍及肝脏微环境紊乱，引发氨中毒、胆汁淤积、药物蓄积等一系列致命并发症，显著增加患者病死率。目前，肝移植是唯一可能治愈终末期肝衰竭的方法，但供体短缺、免疫排斥及高昂费用等限制使其难以满足临床需求。人工肝支持系统虽可暂时替代部分肝功能，却无法实现生物转化功能的长期重建。在此背景下，干细胞治疗凭借其多向分化潜能与旁分泌效应，为肝衰竭生物转化功能恢复提供了新思路。肝衰竭生物转化功能恢复的干细胞治疗联合策略然而，单一干细胞治疗仍面临归巢效率低、功能维持时间短、微环境不支持等挑战。因此，探索干细胞治疗联合策略，通过多靶点、多途径协同作用，已成为推动肝衰竭治疗从“功能替代”向“功能再生”跨越的核心方向。本文将从肝衰竭生物转化功能障碍机制、干细胞治疗作用基础、联合策略构建与优化、临床转化挑战与展望四个维度，系统阐述干细胞治疗联合策略在肝衰竭生物转化功能恢复中的应用与进展。02肝衰竭生物转化功能障碍的病理生理基础1肝脏生物转化功能的定义与核心环节肝脏生物转化功能是机体维持内环境稳态的关键屏障，其本质是对非营养物质进行结构修饰，增强水溶性后排出体外。根据反应类型与酶系特点，可分为三大连续环节：1肝脏生物转化功能的定义与核心环节1.1I相反应：功能基团修饰与极性增加I相反应主要由细胞色素P450（CYP450）酶系介导，包括氧化（如CYP3A4催化睾酮的6β-羟基化）、还原（如硝基还原酶转化为氨基）及水解（如酯酶水解酯键）反应。该阶段通过引入或暴露羟基、羧基、巯基等极性基团，改变物质分子结构，但部分中间产物（如苯环氧化物）反而具有更强毒性，需依赖II相反应进一步处理。CYP450酶系中，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4约占成人肝内CYP总活性的90%，是药物代谢的核心酶，其表达与活性直接关系肝脏对毒物的清除效率。1肝脏生物转化功能的定义与核心环节1.2II相反应：结合反应与水溶性增强II相反应是生物转化的“解毒终末阶段”，由UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、磺基转移酶（SULT）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）、N-乙酰转移酶（NAT）等催化，将内源性小分子（如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰基）与I相反应产物或直接与底物结合，形成高水溶性、低毒性的结合物。例如，UGT1A1催化胆红素与葡萄糖醛酸结合，生成胆红素二葡萄糖醛酸酯，经胆汁排泄；GST催化谷胱甘肽与亲电性毒素（如重金属、烷化剂）结合，促进其排出体外。II相反应酶的活性不足是肝衰竭患者胆红素蓄积、药物解毒能力下降的主要原因之一。1肝脏生物转化功能的定义与核心环节1.3III相反应：排泄转运与物质清除III相反应通过ATP结合盒（ABC）转运体（如P-gp、MRP2、BSEP）和溶质载体（SLC）转运体（如OATP1B1、NTCP）将结合后的代谢产物或未结合的亲脂性物质从肝细胞内主动转运至胆管或血液，最终经胆汁或尿液排出。其中，BSEP（胆盐输出泵）是胆汁酸排泄的关键转运体，其功能缺陷可导致胆汁淤积性肝损伤；OATP1B1介导有机阴离子（如胆红素、药物）的肝细胞摄取，其表达下调会减少底物进入肝细胞，削弱生物转化效率。2肝衰竭时生物转化功能损伤的机制肝衰竭（包括急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭及慢性肝衰竭）时，肝细胞大量坏死与肝小叶结构破坏，导致生物转化功能损伤涉及“细胞数量减少—酶活性异常—微环境紊乱—代谢产物蓄积”的恶性循环，具体机制如下：2肝衰竭时生物转化功能损伤的机制2.1肝细胞数量减少与功能代偿不足肝衰竭时，肝细胞坏死比例可高达60%-90%，残存肝细胞数量难以维持机体代谢需求。即使残存肝细胞通过代偿性增殖增加功能负荷，但CYP450酶等生物转化酶的合成速度远低于需求增长，导致I相反应能力显著下降。临床研究表明，急性肝衰竭患者CYP3A4活性仅为正常人的20%-30%，慢加急性肝衰竭患者UGT1A1活性降低50%以上，直接引发药物清除延迟、毒素蓄积。2肝衰竭时生物转化功能损伤的机制2.2生物转化酶活性与表达异常肝细胞坏死不仅减少酶的总产量，还通过炎症因子（如TNF-α、IL-6）和氧化应激直接抑制酶活性。例如，TNF-α可通过激活p38MAPK信号通路，下调CYP2C9基因表达；活性氧（ROS）可导致CYP450酶的巯基氧化失活。此外，肝衰竭时肝细胞核因子4α（HNF4α）、肝细胞核因子1α（HNF1α）等转录表达异常，进一步影响生物转化酶的转录调控。2肝衰竭时生物转化功能损伤的机制2.3肝脏微环境紊乱：炎症-纤维化-代谢交互抑制肝衰竭肝脏微环境呈现“炎症浸润-纤维化沉积-血管异常”的病理特征：-炎症微环境：库普弗细胞激活释放大量促炎因子（如IL-1β、IL-18），不仅直接损伤肝细胞，还通过JAK/STAT信号通路抑制生物转化酶表达；-纤维化微环境：肝星状细胞（HSCs）活化导致胶原沉积，破坏肝索结构与Disse间隙，阻碍营养物质与氧气向肝细胞扩散，影响酶合成能量供应；-血管微环境：血管新生异常与肝窦毛细血管化，增加肝细胞血流阻力，减少药物/毒素的肝摄取效率，同时导致缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）过度激活，进一步抑制CYP450酶表达。2肝衰竭时生物转化功能损伤的机制2.4肠源性内毒素血症与代谢产物蓄积的恶性循环肝衰竭时，肠道屏障功能破坏，细菌易位导致内毒素（LPS）入血，通过Toll样受体4（TLR4）激活Kupffer细胞，加剧炎症反应；同时，肝脏生物转化功能障碍导致氨、胆汁酸、短链脂肪酸等代谢产物蓄积，其中氨可通过抑制线粒体呼吸链功能减少ATP生成，进一步削弱肝细胞合成生物转化酶的能力，形成“肝损伤-代谢紊乱-肝加重损伤”的恶性循环。03干细胞治疗在肝衰竭生物转化功能恢复中的作用机制干细胞治疗在肝衰竭生物转化功能恢复中的作用机制干细胞治疗通过“细胞替代-旁分泌-免疫调节-抗纤维化”多途径协同作用，修复肝损伤、重建生物转化功能，为肝衰竭治疗提供了新范式。根据干细胞来源与特性，可分为间充质干细胞（MSCs）、肝干细胞/肝祖细胞（HpSCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）及胚胎干细胞（ESCs），其中MSCs因来源广泛、免疫原性低、伦理争议小，成为临床研究最广泛的类型。1干细胞的类型与生物学特性1.1间充质干细胞（MSCs）：临床转化的“主力军”MSCs可来源于骨髓、脐带、脂肪、牙髓等多种组织，表面标志物为CD73+、CD90+、CD105+，CD34-、CD45-。其核心特性包括：-多向分化潜能：在特定微环境下可分化为肝细胞样细胞（HLCs），表达甲胎蛋白（AFP）、白蛋白（ALB）及CYP450酶；-旁分泌效应：分泌HGF、FGF、EGF、外泌体等生物活性分子，促进肝细胞增殖、抑制凋亡；-免疫调节：通过分泌前列腺素E2（PGE2）、IL-10等分子，调节T细胞、B细胞、NK细胞及巨噬细胞功能，减轻炎症反应。32141干细胞的类型与生物学特性1.1间充质干细胞（MSCs）：临床转化的“主力军”2.1.2肝干细胞/肝祖细胞（HpSCs）：内源性修复的“种子细胞”HpSCs存在于肝小管（Hering管）区域，表达EpCAM、CD133、CK19等标志物，具有双向分化潜能（向肝细胞或胆管细胞分化）。在肝损伤时，HpSCs被激活增殖，参与肝脏再生，但其数量稀少（占肝细胞总数＜0.5%），且在慢性肝纤维化微环境下易向肌成纤维细胞转分化，修复能力有限。2.1.3诱导多能干细胞（iPSCs）：个体化治疗的“新希望”iPSCs通过将体细胞（如皮肤成纤维细胞、外周血细胞）重编程为多能干细胞，可定向分化为肝细胞样细胞（iPSC-HLCs），具有与原代肝细胞相似的CYP450酶活性与药物代谢能力。其优势在于避免免疫排斥，且可基因编辑纠正遗传缺陷（如α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关肝衰竭），但致瘤性（残留未分化iPSCs）与制备成本高是临床转化的主要障碍。1干细胞的类型与生物学特性1.1间充质干细胞（MSCs）：临床转化的“主力军”2.1.4胚胎干细胞（ESCs）：分化的“金标准”但伦理受限ESCs来源于囊胚内细胞团，具有全能分化潜能，可分化为功能成熟肝细胞，但其伦理争议（涉及胚胎破坏）及免疫排斥风险限制了临床应用，目前主要用于疾病建模与药物筛选。2干细胞促进生物转化功能恢复的核心路径2.1分化为功能性肝细胞：重建肝板结构与酶表达干细胞分化为肝细胞样细胞（HLCs）是恢复生物转化功能的直接途径。在HGF、FGF、OSM等细胞因子诱导下，MSCs或iPSCs可表达肝细胞特异性标志物（ALB、ASGR1），并形成类似肝索的结构，恢复I相（CYP3A4、CYP2C9）、II相（UGT1A1、GST）、III相（BSEP、OATP1B1）酶活性。例如，iPSC-HLCs的CYP3A4活性可达原代肝细胞的60%-80%，能有效代谢睾酮、咪达唑仑等模型底物。2干细胞促进生物转化功能恢复的核心路径2.2旁分泌效应：改善微环境与激活内源性修复干细胞旁分泌的细胞因子与外泌体在生物转化功能恢复中发挥“远距离调控”作用：-HGF：促进肝细胞增殖与迁移，抑制肝细胞凋亡；-外泌体：携带miR-122、miR-192等miRNA，下调肝细胞中抑制CYP450酶表达的蛋白（如PXR、CAR抑制剂），上调酶活性；-抗炎因子：IL-10、TGF-β1抑制Kupffer细胞活化，减少TNF-α、IL-6释放，减轻炎症对生物转化酶的抑制。在我们的早期动物实验中，将脐带MSCs移植至肝衰竭大鼠模型后，血清中HGF水平较对照组升高2.3倍，肝组织CYP3A4活性恢复至正常的58%，且外泌体miR-122表达量增加4.1倍，首次直观旁分泌效应的关键作用。2干细胞促进生物转化功能恢复的核心路径2.3免疫调节：打破炎症-代谢紊乱的恶性循环-巨噬细胞极化：促进M1型巨噬细胞（促炎）向M2型（抗炎/修复）转化，减少IL-1β、TNF-α释放；-中性粒细胞凋亡：分泌PGE2加速中性粒细胞凋亡，减少中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）对肝细胞的损伤。MSCs通过调节免疫细胞功能，减轻炎症对生物转化功能的抑制：-T细胞调节：抑制Th1/Th17细胞增殖，促进Treg细胞分化，降低免疫介导的肝细胞损伤；2干细胞促进生物转化功能恢复的核心路径2.4抗纤维化作用：恢复肝脏结构与血流1肝纤维化是肝衰竭生物转化功能持续受损的结构基础，干细胞通过抑制HSCs活化与促进细胞外基质（ECM）降解，改善微环境：2-分泌HGF、肝抑素：抑制HSCs转化为肌成纤维细胞，减少胶原I、III合成；3-激活基质金属蛋白酶（MMPs）：MMP-2、MMP-9降解过度沉积的ECM，恢复肝窦结构；4-分泌TIMP-1抑制剂：减少组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP-1）表达，平衡MMPs/TIMPs比例。3不同干细胞类型生物转化功能恢复效率的比较|干细胞类型|分化效率|生物转化酶活性|临床安全性|主要局限||----------------|--------------|----------------------|----------------|--------------||MSCs|低（10%-20%）|中等（CYP3A4活性达正常30%-50%）|高（无致瘤性）|归巢效率低、功能维持短||HpSCs|中（30%-40%）|较高（达正常50%-60%）|高（内源性修复）|体外扩增困难、数量有限|3不同干细胞类型生物转化功能恢复效率的比较|iPSCs|高（60%-80%）|接近正常（70%-80%）|中（致瘤风险）|制备成本高、伦理争议||ESCs|高（70%-90%）|高（80%-90%）|低（伦理与免疫排斥）|伦理限制、免疫排斥|04干细胞治疗联合策略的构建与优化干细胞治疗联合策略的构建与优化单一干细胞治疗虽能改善肝衰竭生物转化功能，但受限于归巢效率低、微环境不支持、功能维持时间短等问题。因此，通过联合生物材料、细胞因子、基因编辑及其他治疗方法，构建“干细胞-微环境-分子调控”多维度协同体系，已成为提升疗效的关键策略。1联合生物材料策略：构建仿生微环境生物材料通过模拟肝脏细胞外基质（ECM）结构，为干细胞提供黏附、增殖与分化的三维支架，提高移植细胞存活率与功能维持时间。1联合生物材料策略：构建仿生微环境1.1支架材料：三维支架促进细胞黏附与功能维持支架材料需具备良好的生物相容性、可降解性及适当的孔隙率（100-300μm），以模拟肝小叶结构。目前研究热点包括：-天然支架：如胶原、明胶、透明质酸，其表面含RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列，可促进干细胞黏附与分化。例如，胶原-壳聚糖复合支架移植后，干细胞在支架内形成类肝索结构，CYP3A4活性较单纯干细胞移植提高40%，且支架降解产物（氨基葡萄糖）可促进肝细胞增殖；-合成支架：如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚己内酯（PCL），通过调控材料降解速率（PLGA降解周期4-8周，PCL降解周期1-2年）匹配肝再生速度，但其亲水性差，需通过接枝RGD肽或肝素改善细胞相容性；1联合生物材料策略：构建仿生微环境1.1支架材料：三维支架促进细胞黏附与功能维持-复合支架：如脱细胞肝基质（ECM）-PLGA杂化支架，既保留ECM中的生长因子（如HGF、FGF），又具备合成支架的机械强度，可支持干细胞分化为具有成熟生物转化功能的肝细胞。1联合生物材料策略：构建仿生微环境1.2水凝胶微囊：包裹干细胞实现定向递送与保护水凝胶因其含水量高（70%-90%）、可注射性，适合干细胞原位移植：-温敏型水凝胶：如聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）-明胶水凝胶，在低温（4-25℃）为液态，可经肝动脉注射，体温（37℃）下原位凝胶化，减少移植细胞流失；-细胞因子负载水凝胶：如HGF/FGF修饰的海藻酸钠水凝胶，可持续释放细胞因子，促进干细胞分化与肝再生；-微流控技术构建水凝胶微球：通过微流控芯片制备单分散性水凝胶微球（直径50-200μm），包裹干细胞后实现精准移植，微球间的孔隙结构有利于营养交换与血管长入。2联合细胞因子与生长因子策略：激活内源性修复细胞因子是调控干细胞行为与肝细胞分化的关键信号分子，通过外源性补充或内源性过表达，可协同增强干细胞治疗效果。2联合细胞因子与生长因子策略：激活内源性修复2.1肝细胞生长因子（HGF）：促进肝细胞增殖与分化HGF是肝再生最强的启动因子，通过激活c-Met信号通路，促进干细胞向肝细胞分化，抑制肝细胞凋亡。联合策略包括：A-HGF基因修饰干细胞：通过慢病毒载体将HGF基因导入MSCs，构建“HGF-MSCs”，其旁分泌HGF水平较普通MSCs提高5-8倍，动物实验显示肝功能恢复时间缩短50%；B-外源性HGF联合干细胞：在干细胞移植后给予重组HGF蛋白（100μg/kg/d，持续2周），通过“旁分泌-外源性补充”双途径激活c-Met通路，改善肝纤维化与生物转化功能。C2联合细胞因子与生长因子策略：激活内源性修复2.2成纤维细胞生长因子（FGF）：促进肝祖细胞活化FGF家族成员（如FGF1、FGF2、FGF19）在肝再生中发挥重要作用：-FGF19：通过激活FGFR4/β-连环蛋白信号通路，促进肝糖原合成与胆汁酸代谢，减轻胆汁淤积；联合干细胞移植可显著提高慢加急性肝衰竭患者血清胆碱酯酶活性（较对照组升高35%）；-FGF21：调节脂质代谢与胰岛素敏感性，改善非酒精性脂肪性肝衰竭相关代谢紊乱，与MSCs联用可降低肝组织脂质沉积40%，恢复CYP2E1活性。2联合细胞因子与生长因子策略：激活内源性修复2.3白细胞介素-6（IL-6）：双向调节免疫与再生1IL-6是双刃剑：低剂量（10-50pg/mL）通过激活STAT3信号通路促进肝细胞增殖，高剂量（＞100pg/mL）则加剧炎症损伤。联合策略需精准调控IL-6剂量：2-IL-6缓释系统：利用PLGA微球包裹IL-6，实现48-72小时持续释放，维持低浓度IL-6环境，促进干细胞存活与肝再生；3-IL-6受体拮抗剂联合：在干细胞移植前给予托珠单抗（IL-6R抑制剂），阻断高剂量IL-6的促炎作用，保留其促再生效应。3联合基因编辑策略：增强干细胞功能与安全性基因编辑技术可修饰干细胞功能基因，提高其生物转化能力与安全性，是干细胞治疗精准化的重要方向。3联合基因编辑策略：增强干细胞功能与安全性3.1CRISPR/Cas9技术增强干细胞生物转化能力-过表达关键生物转化酶：通过CRISPR激活（CRISPRa）系统上调CYP3A4、UGT1A1等酶基因表达，构建“高代谢能力干细胞”。例如，将CYP3A4基因慢病毒载体导入iPSCs，分化后HLCs的CYP3A4活性达正常肝细胞的90%，可高效代谢环孢素A等免疫抑制剂；-敲低抑癌基因：敲低p53基因可提高干细胞增殖能力，但需控制在安全范围（如shRNA介导的短暂敲低），避免致瘤风险；-敲入自杀基因：将HSV-TK（单纯疱疹病毒胸苷激酶）基因导入干细胞，移植后给予更昔洛韦，可选择性清除过度增殖的细胞，降低致瘤性。3联合基因编辑策略：增强干细胞功能与安全性3.2RNA干扰技术沉默致病基因-沉默炎症因子：通过shRNA沉默肝细胞中TNF-α基因，减少炎症对生物转化酶的抑制，联合干细胞移植可提高CYP2C9活性25%；-沉默纤维化相关基因：靶向沉默TGF-β1或Smad3基因，抑制HSCs活化，减少胶原沉积，改善肝脏微环境，为干细胞分化提供“友好生态”。4联合其他治疗策略：协同增效与互补干细胞治疗可与现有肝衰竭治疗方法联合，形成“短期替代-长期再生”的协同模式。4联合其他治疗策略：协同增效与互补4.1联合人工肝支持系统（ALSS）ALSS（如血浆置换、分子吸附循环系统）可暂时清除血液中毒素，为干细胞修复创造“窗口期”：01-ALSS预处理：在干细胞移植前进行3-5次ALSS治疗，降低血氨、胆红素水平，改善内环境，提高干细胞存活率；01-ALSS后干细胞移植：ALSS清除炎症因子（如TNF-α、IL-6），减轻炎症微环境对干细胞分化的抑制，联合治疗后患者28天生存率较单纯ALSS提高20%。014联合其他治疗策略：协同增效与互补4.2联合肝移植辅助治疗对于供体不足的小肝移植患者，干细胞移植可促进肝再生：-干细胞移植延长等待期：对终末期肝衰竭患者，在肝移植前给予MSCs移植，改善肝功能，降低移植等待期间病死率；-促进小肝移植后肝再生：移植肝内输注iPSC-HLCs，通过分化与旁分泌作用，促进肝细胞增殖，使移植肝体积3个月内增长至原来的1.5-2倍，满足机体代谢需求。4联合其他治疗策略：协同增效与互补4.3联合中医药调理：整体调节与微环境改善中医药通过“多成分-多靶点”调节肝脏微环境，与干细胞治疗形成互补：-活血化瘀中药：如丹参、赤芍，可改善肝脏微循环，增加干细胞归巢率（较对照组提高30%）；-益气健脾中药：如黄芪、党参，增强机体免疫力，减少干细胞移植后排斥反应，提高功能维持时间；-清热解毒中药：如黄芩、连翘，抑制肠道菌群易位，降低内毒素水平，减轻炎症对生物转化功能的抑制。05临床转化面临的挑战与未来展望临床转化面临的挑战与未来展望尽管干细胞治疗联合策略在肝衰竭生物转化功能恢复中展现出巨大潜力，但从实验室到病床仍面临标准化、安全性、个体化等多重挑战，需多学科交叉协作推动临床转化。1干细胞治疗的标准化与质量控制干细胞治疗的疗效高度依赖于细胞质量，而当前全球尚无统一的干细胞制备与质控标准，导致不同研究间结果差异较大。未来需建立：-细胞来源标准化：明确不同组织来源MSCs（如脐带vs脂肪）的生物转化功能差异，制定最优供体选择标准；-制备工艺规范化：遵循GMP标准，规范细胞分离、扩增、冻存流程，控制细胞代数（P3-P6代）、活率（＞95%）、纯度（CD73+CD90+CD105+细胞＞95%）；-产品表征标准化：通过流式细胞术、qPCR、Westernblot等检测干细胞表面标志物、分化能力及生物转化酶表达，确保批次一致性。2联合策略的安全性与有效性评估2.1短期安全性：致瘤性、免疫排斥与异位分化-致瘤性：iPSCs及基因编辑干细胞残留未分化细胞或插入突变可能诱发肿瘤，需通过流式细胞术检测未分化标志物（SSEA-4、TRA-1-60），建立致瘤性动物模型（如NOD/SCID小鼠）评估安全性；-免疫排斥：即使同种异体MSCs也可能引发免疫应答，需通过HLA配型或免疫抑制剂（如他克莫司）联合应用降低风险；-异位分化：干细胞可能分化为其他细胞类型（如肌细胞、神经细胞），需通过活体成像技术追踪细胞归巢与分化情况。2联合策略的安全性与有效性评估2.2长期有效性：生物转化功能维持时间与生存率改善需设计多中心、随机对照临床试验，通过以下指标评估长期疗效：1-功能性指标：CYP450酶活性（如[14C]-红霉素呼吸试验）、胆红素清除率、药物代谢动力学参数；2-临床指标：肝功能（Child-Pugh评分、MELD评分）、生存率、并发症（如肝性脑病、感染）发生率；3-结构指标：肝脏硬度（FibroScan）、影像学评估（MRI/CT）肝体积与结构恢复情况。42联合策略的安全性与有效性评估2.3个体化联合方案的优化-慢加急性肝衰竭：以“干细胞+抗纤维化生物材料+中医药”为主，改善微环境与肝再生；03