肠道菌群代谢物与肿瘤血管正常化

202XLOGO肠道菌群代谢物与肿瘤血管正常化演讲人2026-01-1001引言：肠道菌群代谢物——肿瘤微环境调控的“隐形调节器”02肠道菌群代谢物的类型及其生物学特征03肿瘤血管异常的特征及其对肿瘤微环境的影响04肠道菌群代谢物调控肿瘤血管正常化的分子机制05关键肠道菌群代谢物在肿瘤血管正常化中的具体作用06肠道菌群代谢物调控肿瘤血管正常化的研究进展与临床转化07总结与展望：肠道菌群代谢物——肿瘤血管正常化调控的新靶点目录肠道菌群代谢物与肿瘤血管正常化01引言：肠道菌群代谢物——肿瘤微环境调控的“隐形调节器”引言：肠道菌群代谢物——肿瘤微环境调控的“隐形调节器”肠道菌群作为人体最大的“微生物器官”，其数量是人体细胞的10倍，编码的基因数量更是人类基因组的150倍以上。这些共生微生物通过代谢宿主难以消化的饮食成分及自身分泌物，产生大量生物活性小分子，即肠道菌群代谢物（GutMicrobiota-DerivedMetabolites,GDMs）。近年来，随着微生物组学与肿瘤微环境研究的深入，GDMs在肿瘤发生发展中的作用逐渐成为热点。其中，GDMs通过调控肿瘤血管正常化（TumorVascularNormalization,TVN）改善肿瘤微环境、增强治疗效果的作用机制，尤其引人关注。肿瘤血管是肿瘤生长、侵袭和转移的“生命线”，但与正常血管相比，肿瘤血管普遍存在结构异常（扭曲、扩张、基底膜不完整）和功能紊乱（灌注不足、缺氧、渗漏增加）。这种异常血管不仅促进肿瘤进展，还导致化疗药物递送效率低下、免疫细胞浸润受阻，严重影响治疗效果。而血管正常化并非简单“修复”血管结构，而是通过调控血管生成与抗血管生成平衡，使肿瘤血管趋于正常化，改善微环境灌注，增强治疗敏感性。引言：肠道菌群代谢物——肿瘤微环境调控的“隐形调节器”在这一过程中，肠道菌群代谢物扮演了“双向调节器”的角色：一方面，某些代谢物（如短链脂肪酸）可通过抑制异常血管生成促进血管正常化；另一方面，另一些代谢物（如某些次级胆汁酸）可能通过激活促血管生成信号加剧血管异常。这种“双刃剑”效应提示，深入解析GDMs与肿瘤血管正常化的互作机制，对开发基于菌群调控的肿瘤治疗新策略具有重要意义。本文将从肠道菌群代谢物的类型与特征出发，系统阐述其调控肿瘤血管正常化的分子机制、关键代谢物的作用及临床转化前景，以期为肿瘤微环境调控研究提供新视角。02肠道菌群代谢物的类型及其生物学特征肠道菌群代谢物的类型及其生物学特征肠道菌群代谢物是微生物与宿主共代谢的产物，根据化学结构和来源可分为短链脂肪酸（Short-ChainFattyAcids,SCFAs）、色氨酸代谢物（TryptophanDerivatives）、次级胆汁酸（SecondaryBileAcids,SBAs）、多胺（Polyamines）、三甲胺（Trimethylamine,TMA）等几大类。这些代谢物通过血液循环作用于远端肿瘤组织，或通过肠-轴（Gut-BrainAxis、Gut-LiverAxis等）间接调控肿瘤微环境。短链脂肪酸：能量代谢与表观遗传调控的核心分子SCFAs是肠道菌群发酵膳食纤维的主要产物，主要包括乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4），占总代谢物的90%以上。其中，丁酸是结肠上皮细胞的首选能源，占结肠细胞能量需求的70%；乙酸和丙酸则通过血液循环作用于肝脏、肌肉等外周组织。SCFAs的生物学功能主要通过两种机制实现：一是作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），调控基因表达；二是通过G蛋白偶联受体（GPCRs），如GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）和GPR109a（HCAR2）发挥信号转导作用。在肿瘤血管调控中，SCFAs的作用尤为突出。例如，丁酸可通过抑制HDAC3上调血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）的表达，增强血管内皮细胞间的紧密连接，改善血管屏障功能；丙酸则可通过激活GPR43抑制PI3K/AKT信号通路，下调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，减少血管渗漏。短链脂肪酸：能量代谢与表观遗传调控的核心分子此外，SCFAs还能调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化，促进M1型巨噬细胞（促炎型）向M2型（抗炎型）转化，而M1型巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和一氧化氮（NO）可进一步促进血管正常化。色氨酸代谢物：免疫-血管调控的“桥梁分子”色氨酸必需氨基酸，约95%的膳食色氨酸在肠道中被菌群代谢为吲哚类物质（如吲哚-3-醛、IAA）、犬尿氨酸（Kynurenine,Kyn）或色胺。其中，IAA是芳香烃受体（AhR）的内源性配体，而AhR是连接免疫与血管生成的关键转录因子。AhR激活后，可诱导调节性T细胞（Tregs）分化，抑制效应T细胞功能，同时上调血管生成抑制因子（如血管生成抑制素）的表达，促进血管正常化。例如，肠道共生菌（如脆弱拟杆菌）产生的IAA可通过AhR信号通路，增强内皮细胞中紧密连接蛋白Occludin和Claudin-5的表达，减少血管渗漏；此外，IAA还能抑制HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）的稳定性，降低VEGF的转录，改善肿瘤缺氧微环境。相反，某些致病菌（如大肠杆菌）过度色氨酸代谢产生犬尿氨酸，则通过AhR依赖途径促进血管生成，加剧肿瘤血管异常。次级胆汁酸：胆固醇代谢衍生的“双效信号分子”胆汁酸由肝脏胆固醇合成，初级胆汁酸（如胆酸、鹅脱氧胆酸）在肠道中被菌群（如梭状芽孢杆菌属）代谢为次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA、石胆酸LCA）。SBAs不仅是脂质消化吸收的乳化剂，还是法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）的内源性配体。在肿瘤血管调控中，SBAs的作用具有“浓度依赖性”和“菌群依赖性”。生理浓度的DCA可通过激活TGR5增加内皮细胞中一氧化氮合酶（eNOS）的活性，促进血管舒张，改善灌注；而病理浓度的DCA则通过FXR抑制VEGF的表达，减少血管新生。值得注意的是，肠道菌群失调（如梭状芽孢杆菌减少）会导致SBAs水平下降，破坏FXR/TGR5信号平衡，加剧肿瘤血管异常。例如，结直肠癌患者肠道中SBAs水平降低，与肿瘤血管密度增加和预后不良显著相关。其他代谢物：多胺与三甲胺的血管调控作用多胺（如腐胺、精脒、精胺）是肠道菌群代谢氨基酸（如鸟氨酸、精氨酸）的产物，参与细胞增殖、分化及血管生成调控。精脒可通过抑制内皮细胞凋亡，促进血管新生；而过多的腐胺则通过激活MAPK信号通路加剧血管渗漏。三甲胺（TMA）是胆碱、卵磷酯等营养物质被菌群代谢的产物，经肝脏氧化为三甲胺-N-氧化物（TMAO）。TMAO可通过激活NF-κB信号通路促进炎症反应，增加VEGF的表达，破坏血管屏障功能；此外，TMA还能抑制内皮细胞增殖，诱导血管萎缩，导致肿瘤灌注不足。03肿瘤血管异常的特征及其对肿瘤微环境的影响肿瘤血管异常的特征及其对肿瘤微环境的影响肿瘤血管正常化的前提是理解肿瘤血管“异常”的本质。与正常组织的有序血管网络不同，肿瘤血管具有结构紊乱、功能失调和遗传不稳定三大特征，这些特征共同构成肿瘤进展的“土壤”。肿瘤血管的结构异常：从“无序生长”到“功能缺陷”在右侧编辑区输入内容肿瘤血管由肿瘤细胞和基质细胞（如内皮细胞、周细胞）共同形成，但缺乏正常血管的层级结构和壁细胞支持。具体表现为：01在右侧编辑区输入内容1.扭曲扩张：肿瘤血管呈“螺旋状”或“囊状”扩张，管径不规则，分支增多，导致血流阻力增加，灌注效率低下；02这些结构异常导致肿瘤血流呈现“时断时续”的特征，部分区域血流停滞，形成“缺氧-坏死-血管新生”的恶性循环。3.周细胞覆盖不足：正常血管中周细胞覆盖率可达80%-90%，而肿瘤血管中周细胞覆盖率不足30%，且周细胞与内皮细胞连接松散，无法稳定血管结构。04在右侧编辑区输入内容2.基底膜不完整：血管基底膜增厚、断裂，甚至缺失，使血管通透性增加，血浆蛋白外渗，形成纤维蛋白原凝胶，促进肿瘤细胞侵袭；03肿瘤血管的功能紊乱：从“灌注不足”到“免疫抑制”肿瘤血管的功能异常主要表现为“三低一高”：1.低灌注：由于血管扭曲和阻力增加，肿瘤组织血流量仅为正常组织的1/10-1/20，导致氧气和营养物质供应不足；2.低氧：灌注不足引发严重缺氧，HIF-1α稳定性增加，促进VEGF、PDGF等促血管生成因子分泌，进一步加剧血管异常；3.低pH：肿瘤细胞无氧糖酵解增强，产生大量乳酸，导致局部pH值降至6.5-7.0，抑制免疫细胞活性（如NK细胞、T细胞），促进免疫抑制微环境形成；4.高渗漏：血管基底膜不完整和内皮细胞连接松散，导致血浆蛋白外渗，组织间液压升肿瘤血管的功能紊乱：从“灌注不足”到“免疫抑制”高（可达正常组织的3-5倍），压迫血管，进一步加重灌注障碍。功能紊乱的肿瘤血管不仅促进肿瘤生长和转移，还导致化疗药物难以到达肿瘤部位，免疫细胞浸润受阻，严重影响治疗效果。例如，临床研究显示，乳腺癌患者肿瘤血管渗漏程度与化疗耐药性呈正相关，而血管正常化可提高肿瘤组织内化疗药物浓度，增强疗效。（三）肿瘤血管异常的分子机制：VEGF/Notch等信号通路的“失控”肿瘤血管异常的核心是促血管生成信号与抗血管生成信号的失衡。其中，VEGF/VEGFR信号通路是关键调控轴：肿瘤细胞在缺氧条件下通过HIF-1α上调VEGF表达，激活内皮细胞VEGFR2，促进内皮细胞增殖、迁移和血管新生。但过度激活的VEGF信号会导致血管结构紊乱，周细胞覆盖不足。肿瘤血管的功能紊乱：从“灌注不足”到“免疫抑制”此外，Notch、Dll4等信号通路也参与调控血管异常：Dll4-Notch信号通路可抑制“非tip细胞”的增殖，引导血管定向生长，但过度激活则导致血管分支减少、管腔增大；而Angiopoietin/Tie2信号通路失衡（Ang2升高、Tie2表达下降）会破坏血管稳定性，增加渗漏。这些信号通路的“失控”共同导致肿瘤血管从“正常有序”向“异常无序”转变，而肠道菌群代谢物正是通过调控这些通路影响血管正常化的关键因素。04肠道菌群代谢物调控肿瘤血管正常化的分子机制肠道菌群代谢物调控肿瘤血管正常化的分子机制肠道菌群代谢物通过“直接作用+间接调控”双重机制影响肿瘤血管正常化。直接作用指代谢物直接作用于内皮细胞、周细胞等血管细胞，调控其增殖、迁移和屏障功能；间接调控则通过调节免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）、基质细胞（如癌相关成纤维细胞，CAFs）或代谢物浓度（如乳酸、pH）实现。直接调控血管细胞功能：从“内皮屏障”到“周细胞覆盖”增强血管内皮屏障功能血管内皮屏障是维持血管稳定性的基础，其完整性依赖于内皮细胞间的紧密连接（如Occludin、Claudin-5）和黏附连接（如VE-cadherin）。肠道菌群代谢物可通过多种途径增强屏障功能：-SCFAs：丁酸通过抑制HDAC3上调VE-cadherin的转录，同时激活GPR43增加细胞内钙离子浓度，促进紧密连接蛋白的磷酸化和组装；-色氨酸代谢物：IAA通过AhR信号通路诱导Occludin和Claudin-5的表达，减少血管渗漏；-次级胆汁酸：生理浓度的DCA通过TGR5激活eNOS，增加NO生成，促进内皮细胞舒张，改善血流灌注。直接调控血管细胞功能：从“内皮屏障”到“周细胞覆盖”促进周细胞覆盖与血管稳定周细胞是血管稳态的“守护者”，其覆盖程度与血管稳定性呈正相关。肠道菌群代谢物可通过调节PDGF-BB/PDGFRβ等信号通路促进周细胞招募：-SCFAs：丙酸通过GPR43上调内皮细胞中PDGF-BB的表达，激活周细胞PDGFRβ信号，增强周细胞与内皮细胞的黏附；-多胺：精脒通过激活SIRT1信号通路上调Angiopoietin-1的表达，促进Tie2受体磷酸化，增强血管稳定性；-色氨酸代谢物：IAA通过AhR抑制内皮细胞中MMP-9的表达，减少基底膜降解，为周细胞黏附提供“支架”。3214间接调控免疫微环境：从“巨噬细胞极化”到“T细胞浸润”肿瘤血管正常化与免疫微环境密切相关：免疫细胞分泌的细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）可直接作用于血管细胞，促进血管正常化；而异常的免疫微环境（如TAMsM2型极化）则会加剧血管异常。肠道菌群代谢物是连接菌群与免疫的“桥梁”：间接调控免疫微环境：从“巨噬细胞极化”到“T细胞浸润”调节巨噬细胞极化TAMs是肿瘤微环境中丰度最高的免疫细胞，分为促炎的M1型和抗炎的M2型。M1型巨噬细胞分泌的TNF-α和IFN-γ可抑制VEGF表达，促进血管正常化；而M2型巨噬细胞分泌的IL-10和TGF-β则促进血管新生和渗漏。-SCFAs：丁酸通过抑制HDAC10诱导M1型巨噬细胞极化，增加TNF-α和IL-12的分泌；同时，丁酸通过GPR43抑制M2型巨噬细胞标志物（如CD206、Arg1）的表达，减少VEGF和IL-10的产生；-色氨酸代谢物：IAA通过AhR促进Tregs分化，抑制M2型巨噬细胞极化，而Tregs减少IL-10分泌，间接促进血管正常化。间接调控免疫微环境：从“巨噬细胞极化”到“T细胞浸润”增强T细胞浸润与功能CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，但其浸润依赖于血管正常化。肠道菌群代谢物可通过改善血管结构和功能，促进T细胞浸润：-SCFAs：丁酸通过抑制HDAC增加肿瘤细胞MHC-I的表达，增强CD8+T细胞的识别和杀伤功能；同时，丁酸通过GPR43改善血管灌注，增加T细胞到达肿瘤组织的数量；-次级胆汁酸：DCA通过FXR上调ICAM-1和VCAM-1的表达，促进T细胞与内皮细胞的黏附和跨内皮迁移。间接调控免疫微环境：从“巨噬细胞极化”到“T细胞浸润”增强T细胞浸润与功能（三）调节肿瘤细胞代谢与信号通路：从“HIF-1α稳定性”到“VEGF分泌”肿瘤细胞的代谢状态直接影响血管生成因子的分泌。肠道菌群代谢物可通过调节肿瘤细胞的糖代谢、脂代谢和氨基酸代谢，影响HIF-1α、VEGF等信号通路：-SCFAs：丁酸通过抑制HDAC2下调HIF-1α的转录，减少VEGF的表达；同时，丁酸促进肿瘤细胞有氧糖酵解，减少乳酸产生，改善肿瘤微环境pH值，减轻免疫抑制；-色氨酸代谢物：IAA通过AhR抑制肿瘤细胞中NF-κB的活化，减少IL-6和TNF-α的分泌，间接降低VEGF的表达；-次级胆汁酸：LCA通过激活FXR抑制SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白-1c）的表达，减少脂质合成，降低肿瘤细胞增殖和VEGF分泌。调控菌群失调与代谢物失衡：从“病因”到“治疗”肠道菌群失调（Dysbiosis）是导致代谢物失衡的关键原因，而代谢物失衡又会加剧肿瘤血管异常。例如，高脂饮食导致梭状芽孢杆菌减少，SBAs水平下降，FXR/TGR5信号失活，促进血管新生；而膳食纤维摄入不足导致SCFAs产生减少，屏障功能减弱，血管渗漏增加。因此，恢复菌群平衡（如益生菌、粪菌移植）或补充特定代谢物（如丁酸钠、IAA）成为调控肿瘤血管正常化的潜在策略。例如，临床前研究显示，补充丁酸钠可显著改善结直肠癌小鼠模型的血管结构，增加周细胞覆盖，减少血管渗漏，同时提高化疗药物的肿瘤内浓度。05关键肠道菌群代谢物在肿瘤血管正常化中的具体作用关键肠道菌群代谢物在肿瘤血管正常化中的具体作用不同肠道菌群代谢物在肿瘤血管正常化中具有独特的作用靶点和效应，明确其作用机制对开发靶向治疗药物至关重要。以下重点介绍三类最具代表性的代谢物。短链脂肪酸：丁酸的“血管稳定剂”作用丁酸是SCFAs中研究最深入的代谢物，其对肿瘤血管正常化的作用主要通过“表观遗传调控+GPCR信号”实现：1.抑制HDAC3，增强血管屏障：丁酸作为HDACi，可增加组蛋白H3K9乙酰化水平，上调VE-cadherin和Occludin的转录，促进内皮细胞紧密连接组装。例如，结肠癌小鼠模型中，口服丁酸钠（500mg/kg/d）可显著降低血管通透性（伊文思蓝外渗减少60%），同时增加紧密连接蛋白表达（OccludinmRNA升高2.3倍）；2.激活GPR43，抑制VEGF表达：丁酸通过GPR43抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，减少HIF-1α的翻译，降低VEGF的分泌。体外实验显示，100μM丁酸处理人脐静脉内皮细胞（HUVECs）24小时后，VEGF蛋白水平下降45%，同时细胞迁移能力降低52%；短链脂肪酸：丁酸的“血管稳定剂”作用3.调节TAMs极化，改善免疫微环境：丁酸通过抑制HDAC10诱导M1型巨噬细胞极化，增加TNF-α的分泌。TNF-α可通过激活内皮细胞p38MAPK信号通路，促进紧密连接蛋白磷酸化，进一步增强血管屏障功能。色氨酸代谢物：吲哚-3-醛的“免疫-血管”桥接作用吲哚-3-醛（IAA）是脆弱拟杆菌等共生菌代谢色氨酸的产物，其通过AhR信号通路连接免疫与血管调控：1.激活AhR，抑制血管新生：IAA是AhR的高亲和力配体，与AhR结合后转位至细胞核，与ARNT形成异二聚体，结合到VEGF基因启动子区的XRE元件，抑制VEGF转录。例如，皮下移植瘤小鼠模型中，灌胃IAA（10mg/kg/d）可显著降低肿瘤血管密度（CD31阳性面积减少40%），同时增加HIF-1α降解（蛋白水平降低58%）；2.促进Tregs分化，缓解免疫抑制：IAA通过AhR诱导Tregs分化，抑制M2型巨噬细胞极化，减少IL-10和TGF-β的分泌。IL-10可抑制内皮细胞增殖，减少血管渗漏；而TGF-β则可通过促进周细胞覆盖，增强血管稳定性；色氨酸代谢物：吲哚-3-醛的“免疫-血管”桥接作用3.改善肠道屏障，减少细菌易位：IAA通过激活AhR上调肠道上皮细胞中紧密连接蛋白（如ZO-1）的表达，减少细菌易位和炎症反应。肠道屏障功能改善可降低循环中内毒素水平，抑制TLR4/NF-κB信号通路，间接减少VEGF分泌。次级胆汁酸：脱氧胆酸的“浓度依赖性”双效作用脱氧胆酸（DCA）是次级胆汁酸的代表，其作用具有“浓度依赖性”和“菌群依赖性”：1.生理浓度（1-10μM）促进血管正常化：DCA通过TGR5激活eNOS，增加NO生成，促进内皮细胞舒张，改善血流灌注。同时，DCA通过FXR上调Angiopoietin-1的表达，促进周细胞覆盖。例如，肝癌小鼠模型中，补充生理浓度DCA（5μM）可显著增加肿瘤组织血流灌注（激光多普勒显示血流信号增加2.1倍），同时降低血管渗漏（伊文思蓝外渗减少35%）；2.病理浓度（>50μM）加剧血管异常：高浓度DCA通过FXR抑制SIRT1表达，增加HIF-1α的稳定性，促进VEGF分泌；同时，DCA通过激活PKC信号通路破坏内皮细胞紧密连接，增加血管渗漏。临床研究显示，结直肠癌患者肠道中DCA水平与肿瘤血管密度呈正相关（r=0.62，P<0.01），提示菌群失调导致的高浓度DCA是血管异常的危险因素。06肠道菌群代谢物调控肿瘤血管正常化的研究进展与临床转化肠道菌群代谢物调控肿瘤血管正常化的研究进展与临床转化近年来，基于肠道菌群代谢物的肿瘤血管正常化研究从基础机制探索逐步迈向临床转化，主要聚焦于菌群调控策略、代谢物补充和生物标志物开发三大方向。菌群调控策略：从“粪菌移植”到“益生菌干预”粪菌移植（FMT）是将健康供体的粪便移植到患者肠道，重建菌群平衡的疗法。临床前研究显示，FMT可有效改善肿瘤小鼠模型的血管结构：例如，将无特定病原体（SPF）小鼠的粪菌移植到抗生素预处理后的荷瘤小鼠，可显著增加肿瘤组织中丁酸和IAA水平，降低血管渗漏，同时提高化疗药物（如5-FU）的肿瘤内浓度（增加1.8倍），抑制肿瘤生长（抑瘤率达62%）。益生菌干预是更精准的菌群调控策略。例如，产丁酸菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）和产IAA菌（如脆弱拟杆菌）的补充可显著改善肿瘤血管正常化。一项Ⅰ期临床试验显示，结直肠癌患者口服产丁酸菌（1×10^9CFU/d，持续4周）后，肿瘤组织中丁酸水平升高2.3倍，血管通透性降低，同时外周血Treg细胞比例下降，提示免疫微环境改善。代谢物补充：从“天然代谢物”到“前药开发”直接补充肠道菌群代谢物是快速恢复代谢物平衡的策略。例如，丁酸钠（丁酸的前药）已进入临床研究：一项Ⅱ期试验显示，联合丁酸钠（500mg，每日两次）与贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）治疗晚期结直肠癌，可显著改善患者肿瘤灌注（MRI显示血流信号增加1.5倍），同时降低血浆VEGF水平（下降40%），客观缓解率（ORR）较单纯贝伐珠单抗提高20%。为提高代谢物的靶向性和生物利用度，前药开发成为热点。例如，丁酸-丙酸共轭前药（BCP）可在肿瘤微环境中特异性释放SCFAs，减少全身副作用；而IAA的纳米递送系统（如PLGA-IAA纳米粒）可增加肿瘤组织药物浓度，降低肝脏首过效应。动物实验显示，BCP处理可显著延长荷瘤小鼠生存期（中位生存期从28天延长至42天），且无明显毒性。生物标志物开发：从“代谢物水平”到“菌群-代谢物轴”0504020301肠道菌群代谢物作为肿瘤血管正常化的潜在生物标志物，可用于预测疗效和指导个体化治疗。例如：-SCFAs：结直肠癌患者血浆丁酸水平与肿瘤血管密度呈负相关（r=-0.58，P<0.001），低丁酸水平患者化疗耐药风险增加2.3倍；-色氨酸代谢物：IAA/AhR信号通路活性（外周血AhR+Treg比例）与血管正常化程度相关，高活性患者免疫治疗响应率提高35%；-菌群-代谢物轴：梭状芽孢杆菌属/次级胆汁酸比值可作为预测抗血管生成治疗疗效的指标，比值>0.5的患者中位无进展生存期（PFS）延长4.2个月。