临床试验免知情同意书

临床试验免知情同意书一、研究背景与伦理依据本试验针对急性缺血性脑卒中发病后0—90min内无法取得传统书面知情同意的情境设计。国际医学科学组织理事会《赫尔辛基宣言》2013版第29条、我国《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》2020修订版第28条均指出，当患者处于危及生命的紧急状态、无法表达意愿且无法及时联系合法代理人时，在满足“研究具有社会价值、风险最小化、已设置严格保护程序”三大前提下，伦理委员会可批准免除知情同意。本试验已通过××医院伦理委员会紧急审查（批件号：EC-2024-URG-07），并在国家医学研究登记备案系统完成注册（注册号：ChiCTR22007658）。二、试验目的与科学假设主要目的：验证在超早期时间窗内使用“移动CT＋车载溶栓单元”对急性缺血性脑卒中患者实施静脉溶栓的安全性与有效性是否优于常规入院后溶栓。科学假设：与常规流程相比，车载单元可将发病—给药时间缩短≥45min，且不增加症状性颅内出血率（绝对差＜3%）。三、研究设计多中心、前瞻性、开放标签、实用性随机对照试验。样本量：基于前期队列数据（n=312），假设常规组90d良好预后率38%，车载组提升至50%，α=0.05，power=0.90，考虑10%失访，需纳入每组330例，共660例。随机化：中央网络随机系统按1:1动态分配，分层因素为年龄（≤70岁/>70岁）、NIHSS评分（≤12/>12）、发病—随机时间（≤60min/>60min）。盲法：由于干预性质无法实施治疗盲法，但影像终点由两名独立且不知晓分组的影像医师判读；临床终点由第三方终点委员会盲法评估。四、研究人群4.1入选标准(1)年龄18—80岁；(2)临床诊断急性缺血性脑卒中，最后正常时间—随机时间≤90min；(3)NIHSS≥4分；(4)CT排除颅内出血且ASPECTS≥6分；(5)无法取得患者本人或代理人书面知情同意，符合紧急研究条件。4.2排除标准(1)已知对rt-PA过敏；(2)既往颅内出血史、动脉瘤或动静脉畸形；(3)近3个月内有颅内/脊髓手术或严重头部外伤；(4)收缩压>185mmHg或舒张压>110mmHg，经静脉降压药仍无法控制；(5)血糖<2.8或>22mmol/L；(6)妊娠或哺乳期；(7)合并严重终末期疾病且预期生存<6个月；(8)正在参加其他干预性临床试验。4.3紧急状态下的额外排除若现场医师判断患者存在“立即危及生命且需非研究性外科/介入抢救”情形（如大量脑疝、气道阻塞），则直接跳过随机，按临床路径处理，不纳入本研究。五、干预措施5.1车载溶栓组移动CT救护车配备16排CT、POC实验室、无线PACS、冷链药柜。随车团队含神经科医师1名、影像技师1名、护士2名、司机1名。确认入选后，现场立即抽取血常规、凝血、电解质、血糖，结果15min内回报；若符合溶栓标准，按0.9mg/kg（最大90mg）静脉推注10%剂量，余量60min微泵维持。给药后即刻复查CT排除出血，直接转运至最近卒中中心进行后续治疗。5.2常规组按现行120流程送至最近卒中中心，院内完成CT—实验室—溶栓流程。两组后续管理均遵循《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》：24h内复查影像、24—48h启动抗血小板、必要时桥接机械取栓、收入卒中单元监护。六、终点指标6.1主要有效性终点发病后90d改良Rankin量表（mRS）0—1分比例。6.2主要安全性终点症状性颅内出血（sICH，按NINDS定义：24h内NIHSS增加≥4分且影像证实出血）。6.3次要终点(1)发病—给药时间；(2)90dmRS0—2分比例；(3)90d全因死亡；(4)48h恶性脑水肿需去骨瓣减压；(5)住院天数；(6)生活质量EQ-5D-5L评分；(7)医疗资源占用费用。6.4探索性终点血清GFAP、NfL、IL-6水平与影像梗死体积变化；移动CT辐射剂量；公众对“无需签字即可研究”接受度电话调查。七、数据收集与质量控制7.1电子病例报告表（eCRF）采用REDCap平台，字段逻辑校验＋双录入。关键变量（随机号、溶栓时间、NIHSS、mRS）设强制拍照上传。7.2影像质控所有CT影像上传至中央云服务器，自动计算ASPECTS，人工二次核对；MRI-DWI在24—36h完成，梗死体积由自动分割软件＋人工修正。7.3数据安全监察委员会（DMC）由3名院外独立专家组成，每纳入110例进行一期安全性分析，若sICH率差异>5%或死亡差异>8%，有权建议暂停或修正方案。7.4紧急破盲仅当临床医师需知晓分组以指导抢救时可申请破盲，由DMC主席24h内在线批准，并记录原因。八、伦理保护与隐私措施8.1免除知情同意的具体条件(1)患者处于急性脑卒中致失语、意识模糊或昏迷，无法表达意愿；(2)现场无配偶、成年子女、父母或其他法定代理人；(3)联系代理人所需时间预计>20min，将延误溶栓>45min；(4)研究干预潜在个体风险不高于常规治疗，且社会价值明确；(5)已提前在社区、120急救中心、医院官网、微信公众号发布研究信息，并设置24h热线，允许公众随时拒绝或退出。8.2社区公示与随时退出研究启动前30d，在拟覆盖的18个街道、120调度大厅、救护车车身张贴A3海报，写明“超早期卒中救治研究正在开展，您或家人若不愿参与，请拨打400-×××-××××，我们将记录您的意愿并佩戴‘拒绝研究’手环，急救人员会绕过随机步骤直接送院”。热线由专人值守，拒绝信息即时同步至120调度云平台。8.3数据去标识采集时仅使用研究编号，姓名、身份证号、电话存放于独立加密服务器，与临床数据物理隔离；影像文件DICOM头剔除所有可识别字段；统计分析采用匿名数据集。8.4结果返还对存活患者出院时发放“研究摘要卡”，告知其曾参与本研究、分组情况、主要结果与后续随访安排；若患者事后明确反对使用其数据，可无条件要求删除，已发表结果则采用“数据退出”标记，不再更新。九、统计分析计划9.1主要有效性分析采用修正意向性分析（mITT），纳入所有随机且接受部分干预的病例。90dmRS0—1比例用Cochran-Mantel-Haenszel检验，按分层因素调整，给出相对风险（RR）及95%CI。9.2主要安全性分析sICH率采用Fisher精确检验，给出风险差及95%CI。9.3次要与探索性终点连续变量用t检验或Mann-WhitneyU；分类变量用χ²或Fisher；有序mRS用比例优势模型；成本效果分析绘制bootstrap抽样成本效果可接受曲线。9.4亚组分析预设年龄、性别、NIHSS、发病—随机时间、基线ASPECTS、是否合并房颤6个亚组，交互检验α=0.01。9.5缺失数据主要终点缺失率预计<5%，采用多重插补（链式方程，20次插补）；敏感性分析采用最差值插补。9.6中期分析DMC使用O’Brien-Fleming边界，α消耗=0.001，最终检验α=0.049。十、组织管理与职责分工10.1申办方××医科大学卒中研究院，负责方案设计、数据管理、统计分析、结果发布。10.2协作网覆盖本市6家三级甲等医院、120急救中心、3家移动CT企业，设立1个协调中心、6个分中心、18个急救站点。10.3职责矩阵协调中心：项目整体、伦理注册、随机系统、数据仓库、统计分析；分中心：患者筛选、干预实施、随访、SAE上报；120调度：接听拒绝热线、维护拒绝名单、实时分诊；移动CT企业：设备维护、辐射安全、车载药柜温控记录；DMC：独立安全监察；终点委员会：盲法判读影像与临床终点。10.4培训与认证所有随车医师需完成NIHSS、ASPECTS、溶栓SOP、伦理保护四项线上考核≥90分，并参与5次模拟演练方可上岗；每季度再认证一次。10.5监查与稽查申办方委派CRA每季度现场监查100%原始记录；国家药监局可随机稽查；所有稽查报告上传至中央文档服务器。十一、风险获益评估11.1个体风险(1)溶栓相关sICH绝对风险预计3%—5%，与院内溶栓历史数据一致；(2)移动CT额外辐射剂量约2.3mSv，低于头颅CTA常规剂量；(3)救护车行驶过程中病情恶化风险通过配备车载呼吸机、监护除颤、远程会诊降低。11.2个体获益提前45min给药可使每100例患者中额外8例获得90d独立生活能力；按本市人口推算，每年可减少残疾调整生命年（DALY）约4200年。11.3社会获益验证“上车即治疗”模式，为国家脑卒中防治工程提供循证依据，降低长期照护费用，预计每例节约直接医疗成本2.3万元。十二、不良事件与严重不良事件处理12.1定义不良事件（AE）：任何与研究干预相关的不适或实验室异常；严重不良事件（SAE）：死亡、危及生命、致残、致畸、需住院或延长住院、其他重要医学事件。12.2报告时限SAE需在24h内通过电话＋邮件报告协调中心与伦理委员会；死亡或sICH需6h内初报，48h内递交完整报告。12.3救治流程若出现sICH，立即停用溶栓药物，给予冷沉淀、纤维蛋白原、血小板输注，必要时神经外科会诊行血肿清除；所有救治措施费用由申办方承担。12.4保险与赔偿申办方购买“临床试验责任险”，单笔赔偿上限100万元；若证实损害由研究干预直接导致，按《药物临床试验质量管理规范》第48条启动快速赔偿程序，30d内完成。十三、随访计划13.1住院期24h、48h、7d或出院时完成NIHSS、mRS、影像、实验室、AE记录。13.2院外期30d电话随访生存与mRS；90d门诊或家庭访视，完成mRS、Barthel指数、EQ-5D-5L、认知量表MoCA；180d电话生存确认。13.3失访追踪采用“114—社区—派出所—殡仪馆”四级交叉验证，确保死亡信息<1%遗漏。13.4数据锁库最后一例完成90d随访后30d锁库，锁库后6个月内公布主要结果。十四、数据共享与发表政策14.1数据共享去标识化数据集在主要结果发表后12个月内向公众开放，申请方提交研究计划书，经独立学术委员会审批后提供，禁止商业用途。14.2发表遵循CONSORT声明，所有署名作者须符合ICMJE四项标准；阴性结果同样发表；不接受商业代写。14.3作者序第一作者与通讯作者按贡献积分排序，积分算法=病例入组×0.3＋质控评分×0.3＋统计分析×0.2＋文章撰写×0.2，确保公平透明。十五、时间线与里程碑2024-Q2：方案定稿、伦理批件、社区公示完成；2024-Q3：完成车载单元改装、人员培训、系统调试；2024-Q4：启动预试验，纳入60例验证流程；2025-Q1：正式试验开始，计划24个月完成660例入组；2025-Q4：完成50%入组，召开中期发布会；2026-Q1：完成全部入组；2026-Q4：完成最后一例90d随访；2027-Q2：公布主要结果，同步提交NEJM或Lancet；2027-Q4：向国家卫健委提交政策转化报告，推动纳入医保支付。十六、预算与资金来源总预算2800万元，其中设备改装1200万元、人员绩效600万元、保险与赔偿400万元、数据管理与统计300万元、社区公示与热线100万元、不可预见200万元。资金来源：市科技重大专项60%、国家自然科学基金重点项目25%、企业无偿捐赠15%。资金由第三方会计师事务所托管，按里程碑拨付，接受公众审计。十七、公众沟通与透明度17.1研究进展每季度在官网与公众号更新，用通俗语言解读；17.2每半年举办一次“卒中急救体验日”，邀请市民参观移动CT车；17.3建立患者顾问委员会，由卒中康复者、家属、律师、媒体代表组成，对方案修订、结果解读提供公众视角；17.4设立“研究透明度奖章”，若数据共享、阴性结果、试验注册、方案发表四项全部达标，授予金级奖章并在官网永久展示。十八、培训手册与SOP清单（节选）18.1现场筛选SOP：①120到达现场→②评估生命体征→③快速NIHSS→④检查“拒绝研究”手环→⑤呼叫随车医师→⑥启动移动CT→⑦采血→⑧判读影像→⑨录入eCRF→⑩随机分组→⑪干预或送院。18.2溶栓给药SOP：①核对体重→②计算剂量→③两人签字→④冷链取药→⑤10%推注计时→⑥剩余微泵→⑦即刻CT复查→⑧记录AE。18.3随访话术模板：“您好，我是××医院随访员××，想了解一下您出院后的恢复情况，大约需要10分钟，您现在方便吗？……”18.4数据质疑表模板：质疑编号、字段、原始值、质疑理由、要求回复日期、中心回复、关闭状态。18.5辐射安全记录表：扫描部位、CTDIvol、DLP、折算有效剂量、操作技师签名、质控日期。十九、伦理委员会持续审查19.1快速审查：每季度递交安全性总结、SAE列表、招募进展；19.2会议审查：每年一次大会，审查方案依从性、社区公示效果、公众投诉；19.3特殊情况审查：若新增干预、修改入选标准、样本量调整，需提交修正案并再次公示；19.4伦理委员会拥有随时暂停或终止试验的权力，无需申办方同意。二十、研究结束后的医疗安