阿尔茨海默病胆碱酯酶抑制剂疗效

阿尔茨海默病胆碱酯酶抑制剂疗效演讲人01阿尔茨海默病胆碱酯酶抑制剂疗效02引言：阿尔茨海默病的疾病挑战与胆碱酯酶抑制剂的治疗定位03胆碱酯酶抑制剂的作用机制与理论基础04循证医学视角下的胆碱酯酶抑制剂疗效证据05真实世界中的疗效评估：从“临床试验”到“临床实践”06安全性及耐受性管理：疗效的“平衡艺术”07个体化治疗策略的优化：从“标准化”到“精准化”08总结与展望：胆碱酯酶抑制剂在AD综合治疗中的价值目录01阿尔茨海默病胆碱酯酶抑制剂疗效02引言：阿尔茨海默病的疾病挑战与胆碱酯酶抑制剂的治疗定位引言：阿尔茨海默病的疾病挑战与胆碱酯酶抑制剂的治疗定位阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）作为一种进行性神经退行性疾病，是老年期痴呆最常见的类型，约占所有痴呆病例的60%-70%。其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、Tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结，以及神经元大量丢失和突触功能障碍。临床上，AD以进行性认知障碍（记忆力减退、定向力障碍、执行功能下降等）、精神行为症状（如焦虑、抑郁、激越）和日常生活能力受损为主要表现，给患者、家庭及社会带来了沉重的经济与照护负担。据世界卫生组织（WHO）数据，全球现有AD患者超过5500万，预计2050年将达1.39亿，而我国AD患者已居世界第一，突破1500万。引言：阿尔茨海默病的疾病挑战与胆碱酯酶抑制剂的治疗定位然而，AD的治疗长期面临困境：目前尚无能够逆转疾病进程的疾病修饰疗法（disease-modifyingtherapies,DMTs），现有治疗手段以改善症状为主。在众多symptomatictreatments中，胆碱酯酶抑制剂（cholinesteraseinhibitors,ChEIs）自20世纪90年代问世以来，已成为全球各大指南推荐的中轻度AD一线治疗药物，也是目前临床应用最广泛、证据最充分的认知改善药物。作为基于“胆碱能假说”开发的核心治疗策略，ChEIs通过提升中枢神经系统（CNS）突触间隙乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）浓度，部分代偿AD患者胆碱能神经元丢失导致的神经传递障碍，从而延缓认知功能下降、改善日常生活能力和精神行为症状。引言：阿尔茨海默病的疾病挑战与胆碱酯酶抑制剂的治疗定位在临床实践中，我深刻体会到AD患者对有效治疗的迫切需求——当一位退休教师忘记了自己最熟悉的教案，当一位老兵认不出陪伴数十年的老伴，当子女无奈地看着父母从“能自己吃饭穿衣”到“需要喂饭、穿衣”，这种渐进性的功能丧失不仅考验着患者的生理极限，更对家庭情感造成巨大冲击。而ChEIs的出现，为这一群体带来了“延缓进展”的希望：尽管无法治愈，但它能帮助患者在较长时间内维持相对独立的生活能力，减轻照护压力，甚至在一定程度上改善患者的生活质量。本文将从作用机制、循证证据、真实世界应用、安全性管理及个体化策略五个维度，系统阐述ChEIs在AD治疗中的疗效，并结合临床实践探讨其优化应用的方向。03胆碱酯酶抑制剂的作用机制与理论基础1胆碱能假说：AD治疗的“逻辑起点”胆碱能假说是AD治疗领域最早提出且最具影响力的理论之一。20世纪70年代，研究者发现AD患者脑内基底前脑的胆碱能神经元（如Meynert基底核）显著减少，且胆碱乙酰转移酶（cholineacetyltransferase,ChAT）活性降低50%-70%，导致ACh合成不足。ACh作为重要的神经递质，在学习、记忆、注意力等认知功能中发挥核心作用：它通过与突触后膜烟碱型（nAChR）和毒蕈碱型（mAChR）受体结合，调节神经元的兴奋性、突触可塑性和长时程增强（LTP）。AD患者胆碱能系统的破坏直接导致海马、皮层等关键脑区的神经传递障碍，这是认知功能下降的主要病理基础之一。1胆碱能假说：AD治疗的“逻辑起点”基于这一假说，ChEIs的研发策略应运而生：通过抑制胆碱酯酶（cholinesterase,ChE）的活性，减少ACh的水解，从而增加突触间隙ACh浓度，增强胆碱能神经传递。目前已上市的ChEIs包括多奈哌齐（donepezil，第二代哌啶类）、利斯的明（rivastigmine，氨基甲酸酯类）和加兰他敏（galantamine，石蒜科生物碱），以及卡巴拉汀（rivastigmine）的透皮贴剂剂型。尽管三类药物的作用机制均以抑制ChE为核心，但它们的药理学特性、作用靶点及代谢途径存在差异，这也决定了其在临床应用中的疗效特点和安全性谱。2不同胆碱酯酶抑制剂的药理学特性与作用机制差异2.1多奈哌齐：高选择性、长效的AChE抑制剂多奈哌齐是一种哌啶类衍生物，对中枢神经系统AChE具有高度选择性（对AChE的抑制强度是对丁酰胆碱酯酶（BuChE）的1000倍以上），且与AChE的结合具有可逆性。其作用特点包括：-半衰期长：口服后血浆半衰期约70小时，每日1次给药即可维持稳定的血药浓度，患者依从性高；-中枢特异性强：由于分子结构极性较低，多奈哌齐能较好地通过血脑屏障（BBB），且外周组织分布少，因而外周不良反应（如胃肠道反应、心动过缓）发生率相对较低；-部分抑制BuChE：长期使用后，对BuChE的抑制作用逐渐增强，而AD患者后期脑内BuChE活性代偿性升高，这可能有助于中重度阶段的疗效维持。2不同胆碱酯酶抑制剂的药理学特性与作用机制差异2.2利斯的明：双重ChE抑制剂，兼具“伪不可逆”特性利斯的明是一种氨基甲酸酯类ChEI，同时对AChE和BuChE具有抑制作用（抑制强度约为1:1），且与酶的结合呈“伪不可逆”特征——通过与酶形成稳定的氨基甲酰化复合物，作用时间较长（酶活性恢复需10-12小时）。其特点包括：-作用靶点广泛：不仅抑制脑内AChE，还对外周ChE有一定抑制作用，这可能增强对中枢神经传递的改善，但也增加了外周不良反应风险；-剂型多样：有口服胶囊和透皮贴剂两种剂型，透皮贴剂可减少肝脏首过效应，降低胃肠道不良反应，尤其适合不能耐受口服药物的患者；-剂量依赖性作用：疗效与剂量相关，但需注意滴定加量以减少不良反应。2不同胆碱酯酶抑制剂的药理学特性与作用机制差异2.2利斯的明：双重ChE抑制剂，兼具“伪不可逆”特性加兰他敏是从石蒜科植物中提取的生物碱，其作用机制更为复杂：010203042.2.3加兰他敏：双重机制，兼具AChE抑制与ACh受体调节-抑制AChE：对AChE的抑制强度约为BuChE的50倍，可增加突触间隙ACh浓度；-调节ACh受体：作为变构调节剂，与nAChR上的α7和α4β2亚型结合，增强受体对ACh的敏感性，从而放大胆碱能信号；-调节谷氨酸能系统：通过抑制NMDA受体过度激活，减少兴奋性毒性，这可能对AD患者的神经保护有一定作用。3作用机制的“局限性”与临床意义尽管ChEIs基于胆碱能假说开发，但其作用机制存在明显的局限性：-无法逆转核心病理：ChEIs仅能通过增加ACh浓度改善神经传递，但对Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化等核心病理无直接作用，因此无法延缓疾病进展，仅能“延缓症状恶化”；-疗效存在“天花板效应”：随着病程进展，胆碱能神经元持续丢失，即使增加ACh浓度，也无法完全代偿神经功能缺损，因此疗效会随时间逐渐减弱；-个体差异显著：由于患者胆碱能系统破坏程度、基因多态性（如APOEε4基因型）等因素差异，不同患者对ChEIs的反应存在较大个体差异。尽管如此，ChEIs仍是目前AD治疗的“基石药物”——其通过改善胆碱能神经传递，直接针对AD认知障碍的核心机制，且在临床应用中积累了长达30年的证据，为患者带来了明确的功能获益。04循证医学视角下的胆碱酯酶抑制剂疗效证据1随机对照试验（RCTs）：疗效的“金标准”验证自20世纪90年代起，多项大规模、多中心、双盲、安慰剂对照RCTs证实了ChEIs对中轻度AD患者的疗效，这些研究主要采用国际公认的评估工具，包括：-认知功能：阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-Cog，评分越高认知越差）；-日常生活能力：阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表（ADCS-ADL，评分越高功能越好）；-临床总体印象：临床医生访谈量表-变化（CIBIC-Plus，评估整体改善）；-精神行为症状：神经精神问卷（NPI，评估症状严重程度）。1随机对照试验（RCTs）：疗效的“金标准”验证1.1多奈哌齐的RCT证据多奈哌齐的pivotaltrials包括：-US-301Study：纳入北美282例轻中度AD患者，结果显示，多奈哌齐5-10mg/周治疗24周后，ADAS-Cog评分较基线改善2.8分，显著优于安慰剂组（恶化1.0分，P<0.001）；ADCS-ADL评分改善1.3分，优于安慰剂组（恶化1.8分，P<0.001）。-JAPANStudy：在日本轻中度AD患者中证实，多奈哌齐5-10mg/周治疗24周后，ADAS-Cog改善2.2分，ADCS-ADL改善1.1分，均显著优于安慰剂（P<0.01）。-长期研究（如AD2000）：显示多奈哌齐治疗1年可使认知功能恶化速度延缓38%，日常生活能力恶化速度延缓34%，且疗效可持续至3年以上（尽管随时间减弱）。1随机对照试验（RCTs）：疗效的“金标准”验证1.2利斯的明的RCT证据利斯明的关键研究包括：-ADASCGStudy：纳入725例轻中度AD患者，利斯明1.5-6mg/天治疗26周后，ADAS-Cog改善2.7分，显著优于安慰剂（恶化0.2分，P<0.001）；ADCS-ADL改善1.5分，优于安慰剂（恶化0.9分，P<0.001）。-INVESTStudy：比较利斯明口服制剂与透皮贴剂（9.5mg/24h）的疗效，结果显示，两组治疗48周后ADAS-Cog改善幅度无差异（-2.5vs-2.4分），但透皮贴组胃肠道不良反应发生率显著降低（恶心：22%vs47%，P<0.001）。1随机对照试验（RCTs）：疗效的“金标准”验证1.3加兰他敏的RCT证据加兰他敏的pivotaltrials包括：-Gal-USAStudy：纳入821例轻中度AD患者，加兰他敏16-24mg/天治疗6个月，ADAS-Cog改善3.4分，显著优于安慰剂（恶化0.1分，P<0.001）；NPI评分改善3.0分，优于安慰剂（P<0.05）。-Gal-INTStudy：在欧洲患者中证实，加兰他敏16-24mg/天治疗3个月，ADAS-Cog改善2.5分，ADCS-ADL改善1.8分，均显著优于安慰剂（P<0.01）。2中重度AD患者的疗效扩展随着AD病程进展，患者进入中重度阶段（MMSE评分10-20分为中度，5-9分为重度），此时胆碱能神经元丢失更严重，但ChEIs仍有一定疗效：-多奈哌齐：两项针对中重度AD的RCT（10mg/天）显示，治疗6个月后ADAS-Cog改善1.5-2.0分，ADCS-ADL改善0.5-1.0分，显著优于安慰剂（P<0.05）；-利斯的明透皮贴剂：针对重度AD（MMSE3-12分）的研究显示，9.5mg/24h贴剂治疗24周后，ADCS-ADL改善1.2分，CIBIC-Plus评分显著优于安慰剂（P<0.01）；-加兰他敏：中重度AD研究中，剂量调整为24mg/天，ADAS-Cog改善1.8分，但对重度患者的疗效相对有限。3疗效的“量效关系”与剂量优化ChEIs的疗效呈明显的剂量依赖性，但需在耐受性范围内优化剂量：-多奈哌齐：5mg/天为起始剂量，4周后可增至10mg/天，研究显示10mg/天疗效优于5mg/天（ADAS-Cog改善2.8分vs1.9分，P<0.01）；-利斯的明：起始剂量1.5mg/天，每2周增加1.5mg，最大剂量12mg/天，6mg/天以上疗效更显著但不良反应增加；-加兰他敏：起始剂量8mg/天，4周后增至16mg/天，最大24mg/天，16-24mg/天疗效最佳（ADAS-Cog改善3.0分以上）。4循证医学证据的“一致性”与“局限性”4.1一致性：不同研究的“交叉验证”01尽管不同RCTs的设计、人群、疗程存在差异，但ChEIs改善中轻度AD认知功能和日常生活能力的结论高度一致：02-认知功能：所有ChEIs均可使ADAS-Cog评分改善2.0-3.5分（相当于延缓6-12个月认知恶化）；03-日常生活能力：ADCS-ADL评分改善1.0-2.0分，维持患者独立进食、穿衣等基本能力的时间延长3-6个月；04-精神行为症状：约30%-50%患者NPI评分改善20%以上，激越、焦虑等症状缓解更明显。4循证医学证据的“一致性”与“局限性”4.2局限性：RCTs的“理想化”与临床实践的差距RCTs虽是疗效验证的“金标准”，但其局限性不可忽视：-纳入人群严格：排除严重躯体疾病、重度精神行为症状、其他类型痴呆患者，而真实世界中AD患者常合并多种疾病（如高血压、糖尿病），疗效可能受影响；-疗程较短：多数RCTs疗程为6-12个月，而AD是慢性进展性疾病，长期（>3年）疗效数据相对不足；-安慰剂效应显著：AD临床试验中安慰剂组认知功能恶化速度较慢（ADAS-Cog恶化1.0-2.0分/年），可能与家庭照护改善、心理安慰等因素有关，可能高估ChEIs的“绝对疗效”。05真实世界中的疗效评估：从“临床试验”到“临床实践”1真实世界研究（RWS）的价值尽管RCTs提供了ChEIs疗效的“最佳证据”，但真实世界研究（Real-WorldStudies,RWS）更能反映其在复杂临床环境中的实际效果。RWS纳入人群更广泛（包括高龄、合并疾病、多重用药患者），随访时间更长，且不受RCTs的严格入排标准限制，因此能补充RCTs的不足。2真实世界疗效的核心维度2.1认知功能的“长期维持”与“个体差异”RWS显示，ChEIs对认知功能的改善存在显著的个体差异：-“应答者”与“无应答者”：约60%-70%患者使用ChEIs后认知功能恶化速度延缓（定义为ADAS-Cog恶化幅度<安慰剂组），20%-30%患者认知功能稳定（ADAS-Cog评分无变化），10%患者可能无效（恶化幅度≥安慰剂组）；-长期疗效：一项纳入12项RWS的荟萃分析显示，ChEIs治疗3年可使ADAS-Cog恶化速度延缓40%，但5年后疗效逐渐减弱（恶化速度与安慰剂组无差异）；-影响因素：应答者多具有以下特征：轻度AD（MMSE>20分）、起病年龄<75岁、APOEε4阴性、基线认知功能较高。2真实世界疗效的核心维度2.2日常生活能力的“功能获益”与“照护负担”1AD治疗的最终目标是维持患者独立生活能力，RWS显示ChEIs在此方面具有明确价值：2-独立生活时间延长：一项针对欧洲10国RWS的数据显示，使用多奈哌齐的患者维持独立进食、穿衣能力的时间平均延长4.3个月，住院风险降低25%；3-照护负担减轻：NPI评分下降30%以上的患者，家属照护时间减少2-3小时/天，生活质量（SF-36评分）显著提高；4-“功能转折点”延迟：AD患者常在病程中某个时间点出现“功能快速恶化”（如从需部分协助到需完全协助），ChEIs可使这一转折点平均延迟6-8个月。2真实世界疗效的核心维度2.3精神行为症状的“波动性改善”与“长期管理”精神行为症状（BPSD）是AD患者的重要表现，影响患者及家属生活质量，RWS显示ChEIs对BPSD的改善具有“波动性”：-激越与攻击行为：约40%患者使用利斯的明后激越行为频率减少50%以上，可能与BuChE抑制增强了对边缘系统胆碱能传递的改善有关；-焦虑与抑郁：加兰他敏因调节nAChR的作用，对焦虑症状的改善更显著（NPI焦虑子项评分下降25%）；-“症状反弹”现象：部分患者在停用ChEIs后（如因不良反应停药），BPSD可在1-2周内加重，提示ChEIs对BPSD的改善依赖于持续用药。32143真实世界疗效的“影响因素”3.1患者因素-疾病严重程度：轻度AD疗效优于中重度（ADAS-Cog改善幅度：轻度3.0分vs中重度1.5分）；-合并疾病：合并糖尿病、高血压的患者疗效略差（ADAS-Cog改善幅度降低0.5-1.0分），可能与脑血管病变加重认知障碍有关。-基因多态性：APOEε4纯合子患者疗效较差（ADAS-Cog改善1.5分vs非携带者3.5分），可能与胆碱能神经元丢失更严重有关；3真实世界疗效的“影响因素”3.2治疗因素-依从性：RWS显示，约30%患者因不良反应或忘记服药导致依从性<80%，而依从性>90%的患者认知功能恶化速度延缓50%；-剂量滴定：快速加量（如1周内从5mg增至10mg）可增加不良反应风险，而缓慢滴定（每2-4周增加剂量）可使疗效提高20%；-联合治疗：ChEIs与美金刚（NMDA受体拮抗剂）联合用于中重度AD，可进一步改善认知功能（ADAS-Cog较单药治疗额外改善1.0分）。3真实世界疗效的“影响因素”3.3照护因素-家属参与度：家属每天记录患者症状变化、协助服药的患者，疗效维持时间延长3-4个月；-环境刺激：在用药基础上增加认知训练（如拼图、记忆游戏），可使ADAS-Cog额外改善1.5分。06安全性及耐受性管理：疗效的“平衡艺术”1胆碱酯酶抑制剂的常见不良反应ChEIs的不良反应主要源于“胆碱能活动过度”，包括：-胃肠道反应：最常见（发生率10%-30%），表现为恶心、呕吐、腹泻、食欲减退，多出现在用药初期（前2周），与剂量相关；-心血管系统：心动过缓（心率<60次/分）、体位性低血压（收缩压下降>20mmHg），发生率5%-10%，多见于高龄或合并心血管疾病患者；-神经系统：头晕、头痛、嗜睡，发生率5%-15%，通常较轻微；-泌尿系统：尿频、尿急，发生率<5%，与利斯的明对膀胱逼尿肌的作用有关。2不良反应的“机制”与“预防措施”2.1胃肠道反应：剂量滴定的“关键”胃肠道反应是导致ChEIs停药的主要原因（占停药病例的40%-60%），其机制与ChEIs抑制外周胃肠道ChE、增加ACh对迷走神经的刺激有关。预防措施包括：-缓慢剂量滴定：多奈哌齐从5mg/天起始，2周后增至10mg/天；利斯的明从1.5mg/天起始，每2周增加1.5mg，最大不超过12mg/天；-餐后服药：可减少药物对胃肠道的直接刺激；-联合止吐药：对于严重恶心患者，可短期使用甲氧氯普胺（胃复安）或多潘立酮。2不良反应的“机制”与“预防措施”2.2心血管不良反应：高危人群的“监测”心血管不良反应多见于高龄（>75岁）、合并窦性心动过缓、冠心病或正在使用β受体阻滞剂的患者，机制与ChEIs抑制心肌和血管平滑肌的ChE、增加ACh对M2受体的刺激有关。预防措施包括：-基线评估：用药前检查心电图（ECG）、血压，排除严重心动过缓（心率<50次/分）、高度房室传导阻滞；-监测频率：用药后1周、2周、1个月复查ECG，之后每3个月复查1次；-剂量调整：对于心率<55次/分或收缩压<90mmHg的患者，需减量或停药。2不良反应的“机制”与“预防措施”2.3神经系统不良反应：避免“过度镇静”头晕、嗜睡多见于加兰他敏（发生率15%），与其对中枢nAChR的调节作用有关。预防措施包括：01-避免与镇静药物联用：如苯二氮䓬类、抗组胺药；02-调整用药时间：睡前服用加兰他敏可减少白天嗜睡。033特殊人群的“安全性考量”3.1肝肾功能不全患者-多奈哌齐：主要经肝脏CYP3A4和CYP2D6代谢，轻度肝功能不全（Child-PughA级）无需调整剂量，中重度肝功能不全（Child-PughB/C级）需减量至5mg/天；-利斯的明：主要经肾脏排泄，肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）需减量至3mg/天，或改用透皮贴剂（减少肝脏代谢负担）；-加兰他敏：经肝脏和肾脏双重代谢，肝肾功能不全患者需减量至8mg/天。3特殊人群的“安全性考量”3.2合并其他疾病患者-支气管哮喘：ChEIs可能增加支气管分泌物，慎用利斯的明（因其对BuChE的抑制作用较强）；-癫痫：加兰他敏可能降低癫痫阈值，需谨慎使用；-前列腺增生：利斯的明可能加重尿频、尿急，需评估风险获益。4不良反应的“处理流程”当患者出现ChEIs相关不良反应时，需遵循“评估-干预-监测”的流程：1.评估严重程度：轻度不良反应（如轻微恶心）可继续用药并观察；中度不良反应（如呕吐>2次/天）需减量；重度不良反应（如严重心动过缓、意识模糊）需立即停药；2.对症处理：如腹泻可使用蒙脱石散，尿频可使用托特罗定；3.监测恢复：停药后1-2周，不良反应多可缓解，待症状消失后可尝试换用另一种ChEIs（如多奈哌齐致恶心患者换用利斯的明透皮贴剂）。07个体化治疗策略的优化：从“标准化”到“精准化”1基于“疾病阶段”的个体化用药AD的不同阶段（轻度、中度、重度）具有不同的病理特点和治疗目标，ChEIs的应用需“阶段化调整”：-轻度AD（MMSE21-26分）：治疗目标是延缓认知功能下降，维持独立生活能力，首选多奈哌齐（5-10mg/天）或加兰他敏（16-24mg/天）；-中度AD（MMSE10-20分）：治疗目标是改善认知功能和日常生活能力，减少精神行为症状，可选用多奈哌齐（10mg/天）或利斯的明（6-12mg/天），或联合美金刚（10mg/天，bid）；-重度AD（MMSE3-9分）：治疗目标是减少激越、攻击行为，维持基本生理功能，可选用利斯的明透皮贴剂（9.5mg/24h）或多奈哌齐（5mg/天，减量以减少不良反应）。2基于“生物标志物”的精准治疗随着AD生物标志物的发展（如脑脊液Aβ42、Tau蛋白、PET-Aβ/PET-Tau），ChEIs的应用正从“经验性治疗”向“精准治疗”转变：-生物标志物阴性患者：对于疑似AD但生物标志物阴性的患者，需排除其他类型痴呆（如路易体痴呆、额颞叶痴呆），ChEIs疗效可能不佳；-生物标志物阳性患者：对于脑脊液Aβ42降低、Tau蛋白升高的“生物标志物阳性”AD患者，ChEIs疗效更显著（ADAS-Cog改善3.5分vs生物标志物阴性患者的2.0分）；-早期干预：对于轻度认知障碍（MCI）阶段生物标志物阳性的患者，早期使用ChEIs可能延缓进展至AD（一项RWS显示，MCI患者使用多奈哌齐3年后，AD转化率降低35%）。23413基于“基因多态性”的剂量调整基因多态性影响ChEIs的疗效和安全性，个体化基因检测可指导用药：01-APOEε4基因：携带ε4等位基因的患者疗效较差，建议起始剂量降低（如多奈哌齐从5mg/天起始，4周后增至10mg/天）；02-CYP2D6基因：慢代谢型患者（如4/4基因型）多奈哌血药浓度升高，不良反应风险增加，建议减量至5mg/天；03-BCHE基因：K变异（rs1803274）患者BuChE活性降低，利斯的明疗效增强，可适当增加剂量（如从6mg/天增至9mg/天）。044基于“患者偏好”的剂型选择01020304ChEIs的剂型选择需考虑患者的生理功能和偏好：-吞咽困难患者：优先选择透皮贴剂（如利斯的明透皮贴剂），避免口服药物呛咳；-肝功能不全患者：优先选择利斯的明透皮贴剂（减少肝脏代谢）；-依从性差患者：优先选择多奈哌齐（每日1次，方便记忆）或透皮贴剂（每周更换1次，减少漏服）。5联合治疗与“阶梯疗法”尽管ChEIs是AD治疗的基石，但单一治疗难以满足中重度患者的需求，联合治疗和阶梯疗法可优化疗效：-联合美金刚：中重度AD患者，ChEIs+美金刚可改善认知功能（ADAS-Cog较单药额外改善1.0分）和日常生活能力（ADCS-ADL改善0.8分）；-联合NMDA受体调节剂：对于合并中重度精神行为症状的患者，可联合美金刚或卡马西平（需监测肝功能）；-阶梯停药：对于晚期AD患者（MMSE<5分，卧床不起），若认知功能持续恶化（ADAS-Cog恶化>10分/6个月），可逐渐减量停用ChEIs，以减少不良反