促性腺激素释放激素神经元在多囊卵巢综合征病理生理机制作用的研究进展2026

促性腺激素释放激素神经元在多囊卵巢综合征病理生理机制作用的研究进展2026多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是女性群体中较常见的生殖内分泌疾病，全球发病率大概为8%~13%［1］。流行病学调查研究结果显示，我国女性PCOS的发病率为7.8%~10.01%［2-3］。由于PCOS临床表现具有多样性，国际上没有统一的PCOS诊断标准。目前，国际广泛运用的PCOS诊断标准体系主要包括美国国立卫生研究院标准、雄激素过多学会标准、鹿特丹标准以及多囊卵巢综合征协会标准［4-7］。不同的诊断标准在临床应用中采用的指标不同，使得PCOS发病率的统计有差异。依据鹿特丹标准，我国于2012年发布《多囊卵巢综合征诊断中华人民共和国卫生行业标准》，把月经稀发、闭经或子宫不规则出血当作诊断PCOS的必需条件，我国PCOS诊断的必要条件之一为月经紊乱，其与下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamus-pituitary-ovary，HPO）轴及促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）神经元的神经内分泌调控密切相关［8］。GnRH神经元出现的异常活动，在PCOS的病理机制里有着关键的作用。在神经内分泌调控机制当中，GnRH神经元作为中枢神经内分泌系统的核心枢纽，和Kisspeptin神经元、γ-氨基丁酸（gammaaminobutyricacid，GABA）能神经元以及雄激素等多种调控因子之间，有着紧密的相互作用。本文聚焦于GnRH神经元在PCOS发生以及发展过程中的作用机制，旨在为PCOS的精准诊断与治疗提供理论依据及新的思路。一.GnRH神经元的神经内分泌调控机制在下丘脑的所有神经元中，与生殖内分泌最为密切相关的是GnRH神经元。这类神经元起源于胚胎时期的嗅基板，在发育进程中沿着特定的路径迁移到下丘脑的功能区域，呈现出弥散性分布的状态，主要集中于弓状核漏斗部以及视前叶的中部位置［9］。在人类的下丘脑内部大概存在2000个GnRH神经元［10］。GnRH神经元的发育会受到多种因素的作用，其中包括遗传因素以及环境因素。研究显示，FGFR1等基因出现突变有可能阻滞GnRH神经元在胚胎期向下丘脑的迁移过程，造成下丘脑GnRH神经元的缺失，致使HPO轴无法正常启动，最终表现出生殖内分泌方面的功能障碍［11］。这一研究证实了下丘脑GnRH神经元在生殖内分泌调控机制里的关键作用，通过靶向调控GnRH神经元的通路，为理解和治疗生殖内分泌相关疾病提供了新的视角。GnRH作为调控HPO轴的关键神经肽类激素，其合成与释放机制在神经内分泌系统中有着关键作用。下丘脑的GnRH神经元会按照每30~120min释放一次的频率以脉冲式分泌GnRH，这种脉冲式的分泌可刺激垂体促性腺细胞分泌促性腺激素，其中包括黄体生成素（luteinizinghormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）的分泌，对性腺的功能起到调控作用（图1）。近年来，随着新技术的不断进步，关于GnRH神经元的神经内分泌调控机制的研究有较大的进展。Chen和Moenter［12］在小鼠下丘脑脑片中同时监测了GnRH神经元的放电与GnRH的释放，证实了GnRH的释放会随着GnRH神经元放电频率的升高而增加。然而，当放电频率达到特定阈值后，频率增加并不会使释放量持续上升。Vastagh等［13］运用药理遗传学和光遗传学技术精准调控GnRH神经元的活性，呈现了其在神经内分泌调控中的作用机制。这些新研究不仅加深了对GnRH神经元神经内分泌调控机制的理解，也为相关疾病的治疗提供了新的思路。二.GnRH神经元在PCOS中的作用GnRH呈脉冲式分泌，这是维持正常生殖功能的关键机制。在人类中，GnRH的分泌呈现出间歇性以及规律性的特点，其分泌频率处于60~120次/min之间，分泌幅度在60~100pg之间，每次分泌持续时间为30~60s［14］。研究表明，GnRH脉冲的频率及幅度共同作用，对垂体促性腺激素LH和FSH进行调控，影响性腺的生理功能［14-15］。GnRH的分泌受性别、年龄以及月经周期的影响。研究表明，GnRH通过不同频率的脉冲调控LH和FSH的分泌，其中快速脉冲主要促使LH分泌，而慢速脉冲则主要促进FSH的生成［16］。在PCOS患者中，GnRH的脉冲频率和幅度会出现异常增高的情况［17］。Esparza等［18］针对一种青春期完成前，使用慢性来曲唑诱导的小鼠PCOS模型展开研究，发现这些小鼠的LH脉冲频率和幅度均有所增加，由此间接推断出GnRH脉冲同样增加。既往普遍认为，PCOS患者的GnRH脉冲频率以及幅度都升高，且伴随着LH分泌的增多。然而，最近一项研究表明，在青春期雄激素诱导的小鼠PCOS模型中，GnRH脉冲频率显著降低，而LH水平维持正常［19］。产前雄激素诱导的小鼠PCOS模型显示GnRH脉冲频率升高，LH水平也升高，但LH的脉冲频率和幅度未发生明显变化［19］。这一结果提示了PCOS神经内分泌调控有复杂性，不同模型间存在较大差异。GnRH神经元在PCOS的病理生理作用机制里发挥着关键作用，而GnRH脉冲发生器的功能异常是致使PCOS患者神经内分泌紊乱及临床表现多样的主要原因。针对GnRH神经元的靶向调控已成为生殖内分泌疾病治疗研究中的新兴领域。目前，GnRH激动剂或拮抗剂在临床上已用于子宫内膜异位症等相关疾病的治疗［20］。在辅助生殖技术治疗PCOS患者时，采用GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的促排卵方案可降低卵巢过度刺激综合征发生风险，同时能增加卵子数量并改善胚胎质量［21］。研究表明，GnRH神经元的过度激活会在雌性小鼠中引发类似PCOS的特征，而阻断GnRH信号转导则能有效防止小鼠出现与PCOS相关的神经内分泌紊乱症状，这提示阻断GnRH信号转导可能是治疗PCOS的有效策略之一［22］。目前已有研究显示，GnRH脉冲治疗在PCOS患者的生殖助孕过程中呈现出良好的临床效果［23］。深入剖析GnRH神经元在PCOS中的病理生理作用机制，可为制定PCOS精准化治疗策略提供科学依据。三.PCOS相关GnRH神经元与相关调控因子的相互作用1.GABA能神经元：GABA能神经元是一种以GABA作为主要神经递质的神经元。研究表明，尽管GABA通常被视为抑制性神经递质，但在刺激GnRH神经元时，它依赖于GnRH神经元细胞内的高氯离子，通过GABAA受体在GnRH神经元中呈现出兴奋效应［24］。研究表明，在产前雄激素化的PCOS小鼠模型当中，GABA能神经元可增强相邻GnRH神经元的放电频率，促使GnRH的脉冲释放频率增多［25］。研究表明，PCOS患者脑脊液里GABA的浓度明显高于正常月经周期的对照组［26］。两项病例对照研究证实，PCOS患者的血浆GABA水平明显高于健康人群，这提示GABA能神经元可能通过GnRH神经元参与PCOS的神经内分泌调控作用［27-28］。GABA能神经元与GnRH神经元之间的相互作用在PCOS的病理生理过程中起着关键作用（图1）。Eepho等［29］研究表明，丁酸钠通过对GABA能神经元的调控来提升GABA的水平，从而显著改善PCOS大鼠模型的下丘脑炎症状态以及代谢异常情况。丙戊酸钠作为一种GABAA受体的激动剂，研究显示，长期服用丙戊酸钠的癫痫患者面临更高的PCOS风险［30］。GABA能神经元在PCOS的神经内分泌紊乱中发挥着关键作用，对其作用机制进行调控为PCOS的治疗提供了新的研究方向。2.Kisspeptin神经元：位于弓状核位置的Kisspeptin神经元属于调节GnRH神经元的关键调节因子。这些Kisspeptin神经元通过表达KISS1基因，分泌Kisspeptin神经肽，并且和GnRH神经元表面的G蛋白偶联受体54产生特异性结合，对GnRH神经元的脉冲式分泌造成影响［31-32］。研究表明，Kisspeptin神经元可在不提升GnRH神经元动作电位频率的情况下，直接促使GnRH释放［12］。临床研究显示，患有PCOS的女性，其Kisspeptin水平比健康对照组高［33］。在PCOS的神经内分泌病理生理机制中，Kisspeptin神经元的异常活动被认为是导致GnRH神经元功能紊乱的关键因素之一。下丘脑弓状核中的KNDy神经元是Kisspeptin神经元的一个关键亚群，在GnRH分泌中起到关键的调控作用。KNDy神经元分布于弓状核和前腹侧室周核，可共同表达Kisspeptin、强啡肽A和神经激肽B，通过调控GnRH的脉冲频率以及LH的释放，参与PCOS病理过程中HPO轴的负反馈调节机制（图1）［34-35］。Moore等［36］的研究显示，经过产前雄激素处理的小鼠KNDy细胞中雄激素受体基因的表达有所升高，而孕激素受体减少，强啡肽基因的表达也降低，进一步对GnRH神经元的活动产生影响，证实了KNDy神经元功能障碍在PCOS病理过程中的重要性。Kisspeptin神经元被当作是治疗PCOS的新靶点。相关研究探讨了Kisspeptin激动剂在女性生殖障碍中的应用，研究结果显示Kisspeptin激动剂（MVT-602）呈现出一定的疗效，可延长GnRH神经元的放电时间，促进LH的分泌，并且能提高PCOS患者体内的FSH水平，Kisspeptin激动剂在PCOS治疗中有发展潜力［37］。研究表明，Kisspeptin可特异性调控GnRH神经元，这一特性可用来评估下丘脑GnRH神经元的反应情况，Kisspeptin有可能成为区分PCOS与其他下丘脑相关内分泌疾病的诊断工具［38］。研究Kisspeptin神经元与GnRH神经元之间的相互作用机制，会为PCOS的早期诊断和个体化治疗提供新的理论基础和临床策略。3.抗米勒管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）：AMH是一种由卵巢颗粒细胞产生的糖蛋白激素，在卵泡的发育过程中发挥重要的调控作用，并且对GnRH神经元的活动产生影响，参与PCOS的病理生理过程［39］。在产前AMH处理的小鼠PCOS模型中，AMH通过调控下丘脑室管膜胶质细胞的骨架可塑性，使GnRH神经元末端与下丘脑中线结节毛细血管的接触比例显著增加，刺激GnRH神经元，增加GnRH分泌［40］。研究显示，AMH及其Ⅱ型受体在人类和小鼠的GnRH神经元迁移过程中会持续表达至成年阶段。阻断AMHⅡ型受体的信号通路可显著延缓GnRH神经元的迁移进程，使HPO轴激素分泌紊乱，导致PCOS［41］。这一结果为针对该信号通路研发PCOS治疗药物提供了重要的理论基础和潜在的干预策略。GnRH神经元与AMH之间存在相互作用，这为PCOS的诊断提供了新的思路。研究显示，PCOS患者的血清及卵泡液中的AMH水平有所增加，为正常女性的2~3倍；进一步的研究显示，AMH水平的升高幅度与PCOS症状的严重程度呈现正相关，AMH有可能成为PCOS诊断及预后评估的一个指标［42］。研究表明，在小鼠妊娠阶段注射AMH，会致使其后代小鼠的GnRH神经元活动增强，雌性后代呈现出PCOS样的特征［40］。另外一项研究显示，联合使用GnRH拮抗剂，可有效阻止妊娠期以及成年期出现AMH诱导的PCOS样病理特征［43］。因此，GnRH神经元与AMH之间存在的相互调控作用是引发PCOS神经内分泌紊乱的机制之一。未来，深入研究两者之间的作用机制，有助于进一步阐明PCOS的发病机制，同时为PCOS患者的治疗提供新的靶点。4.雄激素：高水平的雄激素是PCOS的主要特征之一。雄激素可通过激活GnRH神经元并干扰类固醇激素的反馈调节，最终诱发PCOS表型。Dulka等［44］通过记录GnRH神经元的放电活动，发现产前使用雄激素会导致GnRH神经元的放电异常，这种异常状态依赖于卵巢中雄激素的持续存在。如卵巢中缺乏雄激素，GnRH神经元的放电频率显著下降，而当雄激素水平恢复后，放电频率又会迅速上升，提示雄激素在GnRH神经元调控作用方面具有重要作用。值得注意的是，雄激素对GnRH神经元的影响在不同的发育阶段表现出明显的差异。胚胎期的雄激素暴露会提高GnRH神经元的活动，增加LH脉冲频率，而青春期的雄激素暴露对GnRH神经元的活动及LH分泌则没有较大影响［45］。研究显示，在PCOS患者的颗粒细胞中，未折叠蛋白反应相关基因（如转录因子C/EBP同源蛋白和死亡受体5）的异常表达会影响内质网应激通路，导致颗粒细胞的凋亡。这可能间接损害或导致下丘脑GnRH神经元的凋亡，最终抑制GnRH的分泌［46］。因此，雄激素与GnRH神经元之间的相互作用可能导致PCOS患者出现月经紊乱和排卵障碍等临床症状，并加速疾病发展。有研究表明，患有PCOS且使用抗雄激素药物氟他胺的患者，可通过阻断雄激素受体，使下丘脑对类固醇激素的敏感性恢复，纠正GnRH脉冲发生器对类固醇激素反馈调节所出现的异常反应［36］。因此，深入剖析GnRH神经元与雄激素之间的相互作用，可揭示PCOS的发病机制，也为新治疗方案的研发提供了关键理论依据。5.胰岛素代谢：PCOS也是一种代谢性疾病，其中最常见的代谢异常是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗和下丘脑的GnRH神经元密切相关。研究表明，胰岛素抵抗通过对下丘脑的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B的胰岛素信号通路产生影响，直接激活GnRH神经元，导致GnRH分泌增加，最终导致生殖功能出现障碍［47］。研究表明，肥胖型PCOS患者伴有胰岛素抵抗，其GnRH脉冲频率显著高于非肥胖型患者，这提示下丘脑的胰岛素信号通路与GnRH神经元的调控机制之间存在相互作用关系［48］。应用胰岛素增敏剂二甲双胍可以改善胰岛素的敏感性，从而使GnRH神经元的脉冲分泌恢复正常，这有助于减轻PCOS患者的症状并提升其生育能力［49］。因此，深入研究代谢异常与GnRH神经元之间的相互作用机制，将为PCOS的靶向治疗策略提供新的