儿童扩张型心肌病的遗传学2025

儿童扩张型心肌病的遗传学2025

扩张型心肌病(dilatedcardiomyopathy,DCM)约占小儿心肌

病的50%[1],平均诊断年龄1.5岁[2],是儿童心力衰羯(heart

failure,HF)和心脏移植的主要原因[3]。儿童DCM分为原发性

和继发性DCM[4],呈家族聚集性发病或散发，DCM患儿5年心

源性猝死(suddencardiacdeath,SCD)发生率为3%[5],约

33%原发性DCM患儿在确诊后第1〜2年死亡，严重威胁儿童健康[6]。

1DCM遗传学特征

1.1致病基因DCM病因复杂多样，疾病相关遗传变异的DCM患病率

占家族性DCM(familydilatedcardiomyopathy,FDCM)病因的

40%o到目前为止，发现超过100个基因与DCM相关[7],主要包括

编码心肌骨架结构、调节心肌收缩、影响钙稳态和电生理相关离子通道蛋

白的基因，特别是编码心肌细胞结构蛋白的TTN、MYH7、TNNT2和编

码核膜蛋白的LMNA等[8-9]o根据基因组半定量基因-疾病有效性分

类框架，结合OMIM、UniProt等数据库分析[10-11],将DCM相关

基因分为强证据、中等证据以及弱证据(见表1)o其中，强证据的基因

有BAG3、DES、DSP、FLNC、LMNA、MYH7、RBM20、SCN5A、

TMEM43、TNNC1、TNNT2、TTN。编码心肌骨架结构类的TTN是DCM

最常见的致病基因，占FDCM的30%〜35%[12]。人类TTN基因位

于2号染色体2q31,长度约为28L44kb,包含363个外显子，编码肌

联董白Titin,是细胞骨架中最大的蛋白质。Titin截短突变是导致DCM

的主要突变类型，截短突变导致合成全长的Titin蛋白障碍，单倍体功能

不全、肌球蛋白重链功能丧失、肌节和肌原纤维活性降低，心肌的被动张

力增加，最终引起DCM［13］,同时基因突变引起显性负效应也是DCM

的发病机制之一［14］oLMNA突变大约占DCM致病基因的10%［10］。

人类LMNA基因位于1号染色体lq22,基因序列全长56.7kb,含有12

个外显子，10号外显子选择性剪切产生两种mRNA,分别编码的核纤层

蛋白A和C(laminA/C)蛋白。LaminA/C是位于细胞核膜内层的核膜

中间丝蛋白，在提供染色体锚着位点，决定细胞核的形态、大小，DNA

复制、RNA转录等功能中发挥重要作用［15］o临床已发现携带LMNA

突变人群中,约80%患者出现心脏受累，多为常染色显性遗传且外显率高,

突变导致心肌细胞核形态畸形样改变、心肌细胞收缩和舒张速度降低，表

现为心脏扩大、心律失常。此外，与其他类型DCM相比，LMNA突变相

关的DCM病程进展较快，且患者发病致中年时期后恶性心律失常事件发

生率以及心脏移植率高［16-173°MYH7突变在DCM病例中的发生率

约为5%。人类MYH7基因位于14号染色体14qll.2,基因序列全长

22.92kb,含有40个外显子。MYH7编码0肌球蛋白重链0-MHC,是心

肌细胞肌节的关键组成部分［18］o与DCM相关的MYH7突变类型以

错义突变为主，突变蛋白导致心肌细胞膜对钙离子敏感性降低、破坏肌球

蛋白和肌动蛋白交联的形成，从而降低心肌收缩力，导致DCMo由MYH7

基因突变引起的DCM具有较高的外显率，通常在儿童时期出现症状，左

心室扩大、室内传导阻滞等［19］。SCN5A基因编码心脏钠离子通道

Navi.5,是心肌细胞动作电位去极化电流的主要构成成分。人类SCN5A

基因位于3号染色体3P21,基因序列全长约为88.79kb,包含28个外

显子。SCN5A突变可导致多种遗传性心律失常，如长QT综合征、Brugada

综合征、进行性房室传导阻滞等[20]o以往认为离子通道基因突变，通

过心律失常引起的心脏血流动力学改变，最终导致心脏扩大。近年研究发

现SCN5A错义突变、截短突变等导致心肌肥厚和骨架蛋白表达异常、心

肌收缩活动减弱，直接引起心肌损伤导致DCMoSCN5A相关的DCM患

者临床心电图提示不同程度心律失常，如房室传导阻滞、房颤等；以及心

脏扩大、室间隔增厚、二尖瓣和三尖瓣反流等，患者在尚未发生心力衰竭

前应尽早干预并植入起搏器，能够有效预防疾病进展[8]o

1.2遗传方式常染色体显性遗传(autosomaldominantinheritance,

AD)约占儿童DCM遗传方式的23%,其特点是外显率约50%[21]o

父母一方患有DCM,其子女有50%的遗传风险。父或母携带DCM相关

基因杂合突变，则子女有可能继承到2个功能正常的等位基因、也可能继

承到1个正常和1个突变的等位基因、或2个携带突变的等位基因(见图

1)o后代只要继承1条携带突变的等位基因，就会出现DCM相关症状，

且家族中多代成员间的DCM传递也体现了AD遗传方式的高度一致性

[22]o

常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritance,AR)约占2%。

DCM先证者的双亲均携带1个正常的等位基因和1个致病的等位基因，

是致病基因的隐性携带者(杂合子)，临床无明显的相关症状，子女有25%

码等多种突变方式，发生于功能蛋白的c端、跨膜区域、N端等功能不同

的肽段处，对蛋白功能的影响不同，从而导致临床表型异质性。如DSP

的截短突变导致产生功能不全的desmoplakin肽段,心肌细胞功能障碍,

从而导致DCM,而其他类型突变并未有此表型[18]o

MYH7变突变占DCM比例约为5%;在非扩张型心肌病中该比例为6%〜

14%;而在肥厚型心肌病患者中，则为12%〜16%[19],MYH7突变

导致DCM、肥厚型心肌病、心肌致密化不全等不同心肌病表型。儿童DCM

表型存在基因突变累积效应。DCM患儿存在携带多个致病基因、多个突

变位点，以及孟德尔疾病模型不能解释的DCM病例，如肌节蛋白、桥粒

蛋白和线粒体相关蛋白的多基因联合突变、涉及多个生物学途径相互作用

也可导致DCM[14]o有文献报道1例DCM先证者基因检测发现，其

携带TNNT2移码突变的同时，又检测出DSC2移码突变，而DSC2移

码突变产生的截短蛋白加重了心律失常性心肌病的临床表型。患者在59

岁时出现呼吸困难和疲劳症状，伴有严重的二尖潮关闭不全和心房颤动

[31]o

DCM发病年龄常见于。〜4。岁，除遗传因素外，先天性代谢缺陷、

炎症、血液肿瘤疾病、慢性肾病、药物毒性、感染、营养障碍等引起的多

系统损伤，心脏受累后可能发生心室扩大，心室壁变薄，导致DCM[32]o

建立儿童DCM基因型-表型的关系谱,根据变异基因鉴别患儿DCM分型,

对治疗和评估预后有重要作用。

2DCM基因诊断和遗传咨询

2.1基因诊断方法基因诊断技术主要包括三代。一代Sanger测序主

要用于验证候选突变基因以及位点。二代测序(next-generation

sequencing,NGS)包括目标序列捕获高通量测序

(targeted-sequencing,也称panelsequencing),是对选定的基因

进行测序，通常有几十个至100。个基因不等；全外显子组测序

(whole-exomesequencing,WES)是特殊靶向基因组上的所有外显

子，关注基因组中具有功能和疾病相关潜力的区域；全基因组测序

(whole-genomesequencing,WGS)是对整个基因组进行测序［33］;

全基因组关联分析(genome-wideassociationstudy,GWAS),是

在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，从中筛选出与疾病相关的单

核甘酸多态性，可以找出所有的变异等位基因频率，从而避免了像候选基

因策略一样需要预先假设致病基因［34］;多重连接探针扩增技术

(multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPA)能够

检测与遗传性疾病相关的基因缺失或重要，可用于检测胎儿是否存在遗传

性疾病相关的基因缺失或重复［35］。三代测序主要有Nanopore测序和

Pacbi。测序，与前两代测序技术比较，其特点在于单分子测序，测序过

程无需进行PCR扩增，实现了对每条DNA分子的单独测序［36］o基

因检测结果生物信息学分析，在OMIM、ClinVar等数据库中检索与DCM

致病基因相关的文献报道，在千人基因组、gnomAD等数据库中查询变异

位点的人群分布频率，根据临床基因组半定量基因-疾病临床有效性分类框

架［11］,结合临床表型、心电图、心动超声等辅助检查，锁定突变基因

为DCM致病原因Q如在一个DCM家系中多达22例有临床症状，其中

10例发生SCD,然而sanger和NGS测序仅检测到LMNA(p.R644C)

错义突变。利用Nanopore测序检测出家族内多人还携带非编码LMNA

变异：rsl49,339,264、rsl99,686,967、rs201,379,016和

rs794,728,589[37]。通过对患者全基因组进行分析，能够识别区

包括非编码区在内的基因变异，这些发现能够不断更新DCM的遗传学理

论，还在一定程度上，能够推动DCM的临床干预政策的制定。2.2遗

传咨询遗传咨询为患者提供关于基因检测方法、结果解释、疾病遗传风

险的咨询服务，以协助患者和家庭全面了解DCM,并做出知情决策。咨

询对象包括先证者及其父母、具有潜在致病风险的亲属[6]o遗传咨询

的指征一般包括：患儿具有DCM的个人史或家族史；SCD家族史；新诊

断的具有DCM指征的遗传性心脏疾病；患儿母亲反复流产或近亲结婚、

DCM基因检测结果阳性患儿家族成员定期随访[38]o

对符合DCM遗传咨询指征的患儿家庭，采用以患儿为中心的非导向

性咨询模式。需要进行至少三代的家系调查，充分告知患者及家庭成员关

于基因检测的内容，并征得知情同意[11],根据诊断需要选择合适的基

因检测方法，向患者及家属解释基因检测报告的突变基因位点、突变方式

以及遗传方式，帮助患者及家庭了解具体的遗传模式，评估家庭成员的危

险分层[38]o根据遗传咨询建立详细的家族谱系图，将具有遗传风险的

个体纳入长期随访计划。最后，根据个人和家族史、基因检测结果、患儿

及监护人需求和价值观，以建议和心理支持为主进行遗传咨询，协助后续

的个性化治疗[39]o

3DCM的治疗策略

目前，针对DCM的治疗以药物治疗和器械疗法为主，心脏移植是惟

一能够解决心肌细胞坏死和纤维化的治疗方法，但由于供体短缺以及严格

的筛选标准，尚不能大范围开展［4］o针对DCM的细胞疗法能够解决

心肌细胞坏死和纤维化的问题，并减缓心肌功能障碍的进展。但仅以基于

症状的治疗方法无法解决DCM潜在的遗传基础问题。

精准靶向治疗是DCM的研究热点，如基于DCM突变参与信号通路的一

种特定的组合小分子激酶抑制剂(SMKI)治疗方法通过ATF4介导的丝

颔酸生物合成途径可以纠正DCM表型［40］;传统疗法联合粒细胞集落

刺激因子(G-CSF)等辅助细胞因子疗法联合应用，已初步展示出改善心

脏功能和临床症状的效果［41］o以反义寡核甘酸(AON)为媒介的外

显子跳跃技术的DMD基因治疗，重新构建肌萎缩侧索硬化症蛋白

(dystrophin)的转录物，从而合成功能正常的肌肉蛋白［42］;细胞

和细胞因子疗法与经皮循环支持装置相结合的新型组合治疗，可以降低左

心室负荷压力，有望改善DCM的血流动力学特征，同时为心肌细胞的重

塑和再生提供一个良好的细胞微环境［43］。使用DCM患者来源的诱导

多能干细胞并分化为心肌样细胞，利用CRISPER/Cas9基因编辑技术体

外纠正突变位点，为心脏类器官移植提供种子细胞［44］o随着精准医学

技术的进步，开发靶向性药物递送系统，探索个性化基因治疗工具将为儿

童DCM患者提供新的治疗策略。

4展望与挑战

随着测序技术的更新以及更大规模的