2025版ISSVA脉管异常疾病新分类解读

2025版ISSVA脉管异常疾病新分类解读【摘要】本文结合2025版ISSVA新分类，逐一针对脉管异常疾病的新分类进行解读，并围绕新分类相关临床病理问题进行阐述，旨在从病理学角度加以分析，为脉管异常疾病的精准分型诊断提供参考依据，进一步提升病理医师的深入认识。【关键词】脉管异常疾病；ISSVA；脉管肿瘤；脉管畸形；诊断脉管异常疾病分类复杂，命名不断更新，全世界范围内以国际脉管异常研究学会（InternationalSocietyfortheStudyofVascularAnomalies，ISSVA）分类为准，逐渐形成一套行之有效、可操作且规范化的分类体系，被国际上从事脉管异常疾病相关专业人士广泛认可、接受和应用。从1996年制定并获国际认可的脉管异常疾病分类基础上，ISSVA国际大会分别于2014和2018年进行过重大修订［12］；随后，在2019年组建工作组，结合临床表现、病理组织学亚型、血流速度及遗传学特征，经2022—2024年多次ISSVA大会多学科线上线下讨论、开放意见征集后，形成2025年更新版分类［3］。2025版ISSVA分类相较于2018版，在疾病结构性分类方面进行了重大调整，实用性、可操作性、科学性等方面得到显著提升［4］。本文在以往脉管异常疾病相关系列报道的基础上，结合新近研究进展和病理诊断相关问题，对新分类进行详细解读，期望进一步提升病理医师对该组疾病的认知，使病理诊断更加高效指导临床诊疗。一、分类修订背景1996年首次制定的ISSVA分类，核心特征是将脉管异常疾病分为“血管肿瘤”和“血管畸形”两大类；2014年ISSVA大会在墨尔本完成脉管异常疾病分类的全面修订，确立肿瘤与畸形的生物学二分框架，细化单纯性脉管畸形亚型，新增“有名称的大中型血管或有解剖学名称的血管畸形”及争议性病变类别；2018年阿姆斯特丹大会进一步优化分类结构、强化分子与病理依据、完善综合征关联分型并提升临床可操作性与命名统一性。然而，近年来研究发现多数脉管畸形存在致病性体细胞基因突变，如PIK3CA、GNAQ基因，部分疾病兼具畸形特征和内皮细胞增殖现象，原有分类难以适配［3］。众所周知，靶向治疗在各种实体肿瘤中的广泛应用取得了重大突破，其在脉管异常疾病领域中亦得到越来越多的应用，临床研究层出不穷，而错误或不恰当的疾病分类可能导致治疗方案的不当，从而增加患者预后风险，有必要对脉管异常疾病进行精细分类以指导临床诊疗。以上为启动ISSVA分类修订的核心原因和初衷。二、分类修订实施过程2019年由ISSVA理事会组建修订团队，成立工作组，涵盖不同学科专家，分别对脉管肿瘤、毛细血管畸形、静脉畸形、淋巴管畸形、动静脉畸形等进行分组商讨［3］。修订过程中的关键时间节点包括：2022年温哥华ISSVA国际大会、2023年波士顿国际大会相继形成修订稿，2024年马德里国际大会提交最终修订稿，并开放ISSVA成员意见征集窗口，继而正式提交审议通过，2025年正式发布最终修订分类表（ISSVAclassificationforvascularanomalies），同步编制“分类词汇补充表（ISSVAclassificationforvascularanomaliesglossary）”，其作为新分类的补充说明表，详细罗列各类疾病的特征、专业术语定义及相关研究进展［34］。新分类表和分类词汇补充表均为动态文档（ISSVA官网均可免费浏览和下载，），将由ISSVA专属委员会持续更新以反映脉管异常疾病领域的认知进展。新分类制定过程中讨论内容主要包括临床表现、组织学亚型、血流速度、遗传学特征，充分体现了病理学特征在分类修订中的重要性。事实上从最初细胞学病理之父RudolfVirchow在1863年提出的Virchow分类（依据管腔结构的特点，分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、蔓状血管瘤，并统称为“血管瘤”），以取代最初的描述性分类（如鲑鱼斑、葡萄酒色斑、草莓状血管瘤等），到1877年Wegner增加淋巴管异常的组织学分类（单纯淋巴管瘤、海绵状淋巴管瘤、淋巴管瘤样囊肿）［5］，再到1966首次制定的ISSVA分类，以及2025版分类，每一次关键的分类发展时间节点上，病理学无一例外起到重要推动作用。分类核心更新内容（表1，2）总体结构调整更新内容2025版ISSVA分类在保留原脉管肿瘤和脉管畸形两大分类不变的前提下，正式设立第三大分类，即具有潜在特殊性的脉管异常（potentiallyuniquevascularanomalies，PUVA），替代2018版中的“暂未归类的脉管性疾病”。原因在于，原类别仅用于无法归入脉管肿瘤或脉管畸形的病变，属于临时类别，待病变明确属性后即被移除；PUVA为新分类体系中专为具有独特病变特点的疾病所设立的类别，如兼具先天性血管瘤和血管畸形特征的脉管异常疾病，该类别并非2018版中“暂未归类”病变的简单命名，而是一个正式的动态分类单元，用于归类那些兼具肿瘤与畸形特征、或性质未明的独特病变，以适应脉管异常疾病领域的认知进展，避免因认知局限而强行分类导致的临床诊疗的偏差，为未来基于分子与病理特征重新定义疾病预留了空间。据文献报道，脾脏发生的伴有乳头状内皮增生的淋巴管畸形非常罕见，通常女性好发，形态学表现为畸形淋巴管微囊腔内可见乳头状内皮细胞增生，内皮细胞表达CD31、D240、PROX1（提示淋巴管内皮免疫表型），Ki67阳性指数低（<2%），临床上可伴有Dravet综合征和PIK3CA相关过度生长综合征，遗传学上部分病例存在PIK3CA突变，其总体生物学行为呈良性经过；该病变是一种罕见的淋巴管畸形组织学变异型还是一种独特的病变实体，作者对此尚无确切定论［6］，而类似于这种病变依据2025版分类，可考虑归入PUVA；这一报道在后续被杂志进行了疾病归属的修订，包括作者本人，即认为其与乳头状淋巴管内血管内皮瘤是同属一种疾病的两个不同的诊断名称［78］，应归入脉管肿瘤；该例的认知和系列报道对理解PUVA分类的动态性有一定帮助。由此，2025版ISSVA分类将脉管异常疾病分为三类：脉管肿瘤、脉管畸形、PUVA。特别强调的是，鉴于脉管系统包括血管和淋巴管，有必要将肿瘤性病变统称为“脉管肿瘤”，而尽量避免应用“血管（肿）瘤”这一不恰当的诊断术语。（二）脉管肿瘤分类更新内容脉管肿瘤分类总体与2018版区别不大，尤其是恶性肿瘤亚类保持一致，主要变化体现在术语精炼与病种调整。具体更新为：（1）术语优化：将中间型肿瘤的称谓统一简化为“交界性（borderline）”，替代2018版中“局部侵袭性或交界性（locallyaggressiveorborderline）”的复合表述；（2）病种迁移与整合：将“伴血小板减少的多灶性淋巴管内皮瘤病（MLT）”从2018版“暂未归类的脉管性疾病”正式纳入交界性肿瘤。MLT是一种以血小板减少、淋巴管内皮细胞多灶性增殖为主要特征的罕见病，于2004年首次报道，临床表现为出生后皮肤、胃肠道出现多发红棕色或蓝色的斑点或丘疹，伴血小板减少和消化道出血等症状，可累及全身多个器官和系统，诊断主要依赖病理学检查。镜下通常表现为管腔内皮细胞呈乳头状增生，内皮细胞表达淋巴管内皮免疫表型，且GLUT1阴性，遗传学上可存在ANKRD26基因变异。鉴别诊断包括良性脉管肿瘤、蓝色橡皮疱痣样综合征、遗传性出血性毛细血管扩张症等［910］。将“反应性增生性血管病变”完全整合至良性脉管肿瘤，基于“临床+组织学+遗传学”的诊断原则，分类更加清晰。（3）信息分层呈现：2025版分类表中不再直接列出脉管疾病相关的基因名称及突变信息，而将相关内容调整至“分类词汇补充表”中，确保主表简洁的同时，并在补充表中全面更新基因突变、疾病特征等信息（图1）。（三）脉管畸形分类更新内容这部分是2025版分类更新的重点。分类逻辑从2018版“脉管类型的简单/复杂”彻底转变为2025版“血流速度+命名脉管异常”的全新分类体系。遵循“快流速（fastflow）/慢流速（slowflow）/发育性（developmental）、孤立性（isolated）/多发性（multifocal）/复杂性（complex）/综合征性（syndromic）”的基本分类原则，将脉管畸形共分为三大类［34］：（1）快流速脉管畸形（fastflowvascularmalformations）：细分为孤立性、多发性、综合征性脉管畸形。（2）慢流速脉管畸形（slowflowvascularmalformations）：按脉管类型分4类，即毛细血管畸形、淋巴管畸形、静脉畸形、混合性畸形，每类再细分孤立性、多发性、复杂性、综合征性脉管畸形。新分类移除了2018版分类中“脉管畸形相关其他病变（vascularmalformationsassociatedwithotheranomalies）”类别（以综合征性脉管畸形为主），将其全部整合入各畸形亚型，不再单独列表说明，并精简了混合性脉管畸形的复杂排列组合，需同时满足2个条件，即混合的异常脉管类型不包含畸形动脉，且至少包含2种类型的异常脉管成分。（3）有名称的血管发育异常（developmentalanomaliesofnamedvessels）：新版分类进行了简化，直接按血管名称进行命名（如主动脉、腔静脉、大脑大静脉异常及其他），保留该类别的原因是其符合血管异常分类的完整性逻辑（图2）。新分类脉管畸形框架调整的主要依据在于［3］：（1）遗传学认知的突破，目前的研究发现多数脉管畸形由体细胞突变引起，如快流速脉管畸形多与RAS/MEK/ERK通路基因变异相关，慢流速脉管畸形多与PI3K/AKT/mTOR通路基因变异相关，按血流速度分类可更好的体现与致病基因的关联性；（2）临床实用性需求，血流速度是脉管异常疾病影像学检查（如超声、CTA）的核心指标，按此分类可直接衔接诊断流程，降低临床应用门槛。以上进一步提示脉管异常疾病分子遗传学特征在疾病分类中的重要作用，同时将临床影像学表现与病理学和遗传学很好的进行了统一和关联，更能体现每种疾病的整体性概念。此外，新分类对脉管畸形病理诊断思路非常重要的提示在于，应首先明确其血流动力学特点，即一定程度上取决于病灶内是否含畸形动脉成分。此外，2018版“暂未归类的脉管性疾病”中的PTEN软组织错构瘤/PTEN错构瘤综合征（PHOST/PHTS）归入快流速脉管畸形及静脉畸形，将纤维脂肪性血管性病变/纤维脂肪脉管异常（FAVA，又称法瓦病）归入孤立性静脉畸形。新增疾病方面，增加了肌内快流速血管异常（intramuscularfastflowvascularanomaly）、血管角质瘤（angiokeratoma）、多灶性散发性静脉畸形（multifocalsporadicvenousmalformation，MSVM）、全身性淋巴管发育不良（generalizedlymphaticdysplasia，GLD）、脑面动静脉节段综合征（CAMS）、脊髓动静脉节段综合征（SAMS）等术语［34］。如何理解各畸形亚型分类原则中的多发性、复杂性、综合征性脉管畸形，举例说明如下：（1）蓝色橡皮泡痣样综合征［11］，新分类归入静脉畸形，属多发性类别，该病为罕见的先天性血管疾病，与TIE2基因体细胞突变相关，表现为皮肤（主要累及手掌和足底）和消化系统（主要累及肠道）的多发性静脉畸形，临床以消化道出血、贫血多见。组织学为皮肤组织/胃肠道管壁内海绵状或不规则扩张的畸形静脉，可与皮肤附属器混杂存在，胃肠道管壁以黏膜下层多见。（2）GLD［12］，新分类归入淋巴管畸形，属复杂性类别，是一种少见的原发性淋巴水肿，特征性的表现为累及全身的均匀性、广泛性淋巴水肿和淋巴管发育异常，如四肢、颜面、肠道和/或肺淋巴管扩张、胸腔积液、乳糜胸和/或心包积液等，与CCBE1、FAT4、ADAMTS3、PIEZO1、MDFIC等基因胚系变异相关。确诊通常依据临床表现、影像学检查（淋巴管超声、淋巴管显像、CT/MRI淋巴管造影）及分子遗传学检查。（3）卡波西型淋巴管瘤病［1315］，新分类归入淋巴管畸形，属复杂性类别，是一种危及生命的罕见侵袭性疾病，2014年首次报道，部分病例与泛发性淋巴管异常有重叠。通常在儿童期发病，表现为呼吸道症状、出血及皮下肿块，并发症包括血小板减少和出血。组织学表现为畸形淋巴管成分，同时可见散在分布簇状、管道化程度不一、边界不清的梭形淋巴管内皮细胞，可有含铁血黄素颗粒沉积。遗传学上存在NRAS基因体细胞突变。（4）CLOVES综合征［16］，属综合征性的类别，其命名由典型临床表现的英文首字母缩略词组成，即先天性脂肪瘤性过度生长、脉管畸形、表皮痣、脊柱侧弯/骨骼畸形或脊髓异常，脉管畸形通常呈慢流速，以静脉畸形或混合性畸形多见，目前认为其属于PIK3CA相关过度生长疾病谱系中的一种，遗传学存在PIK3CA基因体细胞突变。对上述分类原则相关术语的病种举例进一步分析发现，三种分类术语的共同点在于均可同时累及全身不同组织/器官，临床表现具有多样性，且病名中含“综合征”者不一定归属于“综合征性脉管畸形”类别；不同点在于，“多发性”为不同组织/器官呈一致的单一性组织学类型，“复杂性”为同一种脉管异常呈复杂多样的形态表现，“综合征性”除了脉管畸形外，尚存在非脉管性病变或异常。四、脉管异常疾病病理诊断应与ISSVA分类互为促进与协同发展ISSVA分类的不断修订和变革与病理学包括分子病理的深入认识密不可分，两者互相促进，相辅相成。尽管病理医师对ISSVA分类接触和认识较晚，但不影响ISSVA分类与病理学发展的密切关联。事实上，国内外病理医师已经接纳并应用ISSVA分类从事日常病理诊断工作，依据ISSVA分类关于内皮细胞特性的概念，针对所观察的脉管异常疾病进行脉管肿瘤和脉管畸形的初步甄别，部分以往被病理医师所诊断的脉管肿瘤，也逐渐认识到其畸形本质，进而更换使用“畸形”的诊断术语，而且不仅仅局限于皮肤和/或软组织的病变，深部组织/内脏/骨骼/颅内等部位亦是如此。如肺部常见的血管瘤是一类发病机制不明的罕见疾病，研究发现，孤立性肺毛细血管瘤和肺海绵状血管瘤中90%存在PIK3CA或GNAQ基因突变，尤其PIK3CA突变高发，其中1例共存PIK3CA和GNAQ突变，该例同时存在毛细血管畸形；而鉴于上述2种基因在脉管畸形中高发，且ISSVA分类中海绵状血管瘤本质上是一种静脉畸形，因此作者认为孤立性肺毛细血管瘤和肺海绵状血管瘤与脉管畸形关系密切，提示分子检测对认识脉管异常疾病本质的重要性［1617］。五、总结2025版ISSVA分类标志着脉管异常疾病分类体系的一次重大框架性革新。该分类体系的演进过程体现了人们对脉管异常疾病从传统病理形态学到整合分子机制、临床表现与影像学特征的认知深化，每一次关键的更新都对全球脉管异常疾病的诊疗标准化带来里程碑意义。相比2018版分类，新分类在架构调整的简洁性、疾病认知的整体性、临床诊疗的可操作性等方面均有显著提升，有利于在全世界范围内推动脉管异常疾病的临床诊治、科研探索及学术交流。参考文献[1]中华医学会整形外科分会血管瘤脉管畸形学组,林晓曦.血管瘤与脉管畸形诊疗指南(2024版)[J].组织工程与重建外科杂志,2024,20(1):1-50.DOI:10.3969/j.issn.1673-0364.2024.01.001.[2]刘秋雨,孔令非.从ISSVA分类浅谈脉管源性疾病的病理诊断问题[J].中华病理学杂志,2024,53(3):217-223.DOI:10.3760/112151-20231025-00300.[3]GoldenbergDC,VikkulaM,PeningtonA,etal.Updatedclassificationofvascularanomalies.AlivingdocumentfromtheInternationalSocietyfortheStudyofVascularAnomaliesclassificationgroup[J].JVascAnom(Phila),2025,6(2):e113.DOI:10.1097/JOVA.0000000000000113.[4]杜仲,郑家伟,王延安.脉管性疾病ISSVA新分类(2025版)及解读[J].中国口腔颌面外科杂志,2025,23(4):313-317.DOI:10.19438/j.cjoms.2025.04.001.[5]高亚,王怀杰.中国血管瘤与脉管畸形诊疗的历史变迁与现状[J].皮肤科学通报,2018,35(5):495-500.[6]SlackJC,PutraJ,CallahanMJ,etal.Spleniclymphaticmalformationwithpapillaryendothelialproliferation:ararehistologicvariantorauniqueentity?[J].AmJSurgPathol,2023,47(8):915-925.DOI:10.1097/PAS.0000000000002070.[7]DebelenkoL,RemottiF.Papillaryintralymphaticangioendotheliomaversusspleniclymphaticmalformationwithpapillaryendothelialproliferation:differenttermsforthesameentity[J].AmJSurgPathol,2024,48(11):1472-1473.DOI:10.1097/PAS.0000000000002212.[8]SlackJC,Perez-AtaydeAR.Papillaryintralymphaticangioendotheliomaversusspleniclymphaticmalformationwithpapillaryendothelialproliferation:differenttermsforthesameentity[J].AmJSurgPathol,2024,48(11):1473-1475.DOI:10.1097/PAS.0000000000002309.[9]NorthPE,KahnT,CordiscoMR,etal.Multifocallymphangioendotheliomatosiswiththrombocytopenia:anewlyrecognizedclinicopathologicalentity[J].ArchDermatol,2004,140(5):599-606.DOI:10.1001/archderm.140.5.599.[10]程小航,张亚婷,段孟洮,等.新生儿多灶性淋巴管内皮瘤病伴血小板减少症1例[J].中华新生儿科杂志(中英文),2024,39(6):370-371.DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2024.06.012.[11]BecqA,BisdorffA,RiccioniME,etal.Bluerubberblebnevussyndrome:aEuropeanmulticentercohortstudy[J].DigLiverDis,2025,57(2):603-608.DOI:10.1016/j.dld.2024.10.001.[12]王叶青,苏畅,钱素云,等.PIEZO1基因变异导致的常染色体隐性遗传性全身性淋巴管发育不良2例[J].中国临床案例成果数据库,2022,