胃癌潜在新型生物标志物临床探索研究进展总结2026

胃癌潜在新型生物标志物临床探索研究进展总结2026胃癌是常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率和高死亡率等特征。中国作为胃癌高发国家，年龄标准化发病率和死亡率分别是全球平均水平的2.1倍和2.3倍［1］。由于早期症状隐匿且复发率高，约80%患者5年生存率不足30%［2］，对居民健康和社会经济发展造成重大影响［3］。在胃癌领域，传统的生物标志物如癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）、糖类抗原72-4（carbohydrateantigen72-4，CA72-4）等虽已在临床广泛应用，但灵敏性和特异性有限，难以满足精准医学时代的需求。近年来，随着高通量测序技术、质谱技术、单细胞测序、空间转录组学及人工智能算法的飞速发展，胃癌生物标志物研究进入了快速发展期，新型标志物层出不穷，应用场景不断拓展。然而，该领域仍面临诸多挑战：标志物异质性强、临床转化效率低、检测标准化程度不足、前瞻性验证研究缺乏等问题制约着研究成果向临床实践的转化。因此，系统梳理近年来胃癌生物标志物研究的最新进展，分析当前存在的问题，展望未来的发展方向，对于推动该领域的持续进步具有重要的理论和实践意义。本文从基础和临床研究等角度对相关研究进展进行总结，旨在为胃癌领域研究工作者提供参考。1、胃癌早期筛查方面的研究进展1.1循环核酸标志物血清外泌体微小RNA21（microRNA-21，miR-21）被证实与胃癌发病风险显著相关，其水平在胃癌患者中显著升高（3.58±1.06vs1.26±0.45），是胃癌发病的独立危险因素（OR=3.477）。受试者工作特征曲线（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC）分析显示，miR-21单独诊断早期胃癌的曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）为0.772，而与CA72-4联合诊断时AUC提升至0.927，显著优于单一指标，为早期胃癌的非侵入性筛查提供了高效组合策略［4］。外泌体环状RNA如circ0000549（circularRNA0000549）在亚硝酸盐相关胃癌的早期诊断中展现出独特价值。研究［5］发现，高亚硝酸盐暴露的胃癌患者血清外泌体中circ0000549水平显著升高，其通过外泌体传递至正常胃上皮细胞，促进恶性转化。该标志物不仅具有诊断潜力，还揭示了环境因素与胃癌发生的分子关联。此外，血清外泌体长链非编码RNA（longintergenicnon-proteincodingRNA，regulatorofreprogramming，Linc-ROR）的诊断效能（AUC=0.861）优于传统标志物CEA，且与肿瘤组织表达呈正相关，为液体活检在早期筛查中的应用提供了新选择［6］。1.2代谢标志物与传感技术基于气相色谱-离子迁移谱（chromatography-ionmobilityspectrometry，GC-IMS）的血清挥发性有机化合物（volatileorganiccompound，VOC）分析技术为胃癌早期诊断开辟了新路径。有研究者通过机器学习算法从277例受试者中筛选出11种差异VOC，构建的支持向量机诊断模型在验证集和独立测试集中的准确率分别达96.4%和92.9%，显著优于传统肿瘤标志物CEA（AUC：0.964vs0.558），且对早期胃癌的检测灵敏度达100%、特异度超过90%。该技术具有无创、快速、成本低廉的优势，适合大规模人群筛查［7］。胃液腺苷作为胃源性标志物的研究取得重要进展。研究发现腺苷在胃癌患者胃液和肿瘤组织中显著升高，而血液中的差异不显著，提示胃液腺苷优于血液作为诊断标志物。机制研究［8］表明，腺苷通过腺苷A1受体（adenosineA1receptor，ADORA1）受体促进M2巨噬细胞极化，形成免疫抑制微环境，兼具诊断和机制研究价值。1.3幽门螺杆菌相关标志物幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，H.pylori）感染是胃癌的重要危险因素，Chakraborty等［9］的研究结果显示，癌胚抗原相关细胞黏附分子6（carcinoembryonicantigen-relatedcelladhesionmolecule6，CEACAM6）阳性细胞外囊泡在H.pylori感染的胃癌细胞中分泌显著增加，且H.pylori阳性转移性胃癌患者血清中该囊泡水平显著高于健康对照，可作为感染相关胃癌的早期监测指标。1.4微量元素谱与多组学整合标志物基于组织微量元素谱的分析发现，汞、铋、铟和钒具有最高的胃癌诊断准确性（AUC分别为0.943、0.925、0.927和0.912），且硒和锌水平在癌组织中显著降低而铜显著升高，为开发基于微量元素谱的早期诊断方法提供了依据［10］。4-羟基苯甲酸（4-hydroxybenzoicacid，4-HBA）作为新型代谢标志物，通过基于ZIF-8和碳点的荧光传感器实现非侵入性检测。该传感器对4-HBA表现出优异的选择性和灵敏度，检测限低至0.68μmol/L，在尿液样本中回收率高（97.71%~106.16%），对胃癌早期诊断和非侵入性生物标志物监测具有临床应用潜力［11］。2、胃癌疗效预测方面的研究进展2.1免疫治疗反应预测标志物中性粒细胞的细胞外陷阱（neutrophilextracellulartrap，NET）密度被证实可预测新辅助免疫治疗反应。有研究［12］报道，在接受新辅助免疫治疗联合化疗的胃癌患者中，治疗前低NET密度与更高的客观缓解率（45.8%vs16.0%）和病理学完全缓解率（29.2%vs4.0%）显著相关，且低NET密度肿瘤具有更多的T淋巴细胞浸润，为筛选免疫治疗获益人群提供了简便的病理学指标。干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）动态变化作为时间依赖性预测因子受到关注。前瞻性纵向血浆蛋白质组学研究显示，基线集落刺激因子-1（colonystimulatingfactor-1，CSF-1）、MHCⅠ类链相关蛋白A/B（MHCclassⅠchain-relatedproteinsA/B，MIC-A/B）和血管生成素（angiopoietin，ANGPT）组成的复合蛋白评分（AUC=0.77）比单一标志物更能预测免疫治疗反应，且与程序性死亡配体1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）综合阳性评分（combinedpositivescore，CPS）联合后预测效能进一步提升（AUC=0.81）。纵向监测显示，IFN-γ基线高水平与延长无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）及总生存期（overallsurvival，OS）相关，而治疗过程中早期升高后持续下降预示持久临床获益，若第4个周期后仍持续升高则提示复发风险［13］。颗粒酶B正电子发射计算机断层显像（positronemissiontomography/computedtomography，PET/CT）分子影像技术在微卫星稳定型（microsatellitestable，MSS）胃癌疗效预测中展现独特价值。靶向颗粒酶B的68Ga-NOTA-颗粒酶B特异性抑制剂（granzymeB-specificinhibitor，GSI）PET/CT显示，治疗应答者的最大标准化摄取值（maximumstandardizeduptakevalue，SUVmax）显著高于非应答者，SUVmax≥2.6的患者PFS显著延长（中位PFS：14.0个月vs9.0个月），可作为无创性生物标志物早期评估MSS胃癌患者对化疗及免疫治疗的效果［14］。干扰素-γ诱导蛋白30（interferon-gammainducibleprotein30，IFI30）作为拷贝数扩增驱动的免疫相关基因，其高表达特征在预测免疫检查点阻断反应方面优于肿瘤免疫功能障碍和排斥（tumorimmunedysfunctionandexclusion，TIDE）、肿瘤突变负荷（tumormutationalburden，TMB）和PD-L1等传统标志物，尤其在微卫星高度不稳定型（microsatelliteinstability-high，MSI-H）肿瘤中表现突出，为免疫治疗效果预测提供了新指标［15］。2.2化疗敏感性预测标志物细胞间黏附分子2（intercellularadhesionmolecule2，ICAM2）在预测新辅助化疗反应中展现出重要价值。研究［16］发现，ICAM2低表达与晚期胃癌患者新辅助化疗反应差显著相关，血清ICAM2水平可有效地预测化疗敏感性（AUC=0.876）；机制上，ICAM2表达缺失通过转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-beta，TGF-β）/Smad/特异性蛋白1（specificityprotein1，SP1）/多效生长因子（pleiotrophin，PTN）轴驱动5-氟尿嘧啶耐药，而靶向抑制TGF-β信号可逆转耐药性，为化疗方案选择提供了生物标志物依据。紧密连接蛋白18.2（claudin18.2，CLDN18.2）的肿瘤内异质性对化疗敏感性评估具有重要影响。研究［17］发现，新辅助化疗后CLDN18.2阳性率显著下降（11例中仅4例保持阳性），总体一致性为82%，提示化疗诱导的表达下调可能影响伴随诊断的准确性，建议优先使用最新标本进行CLDN18.2检测以指导靶向治疗决策。2.3靶向治疗效果预测标志物研究［18］发现，Erb-B2受体酪氨酸激酶2（Erb-B2receptortyrosinekinase2，ERBB2）拷贝数与PFS（ρ=0.467，P=0.007）和OS（ρ=0.405，P=0.021）呈显著正相关；以4.2为临界值，ERBB2高拷贝数（≥4.2）患者的中位PFS（16.8个月vs6.7个月）和OS（35.5个月vs12.1个月）显著优于低拷贝数组。研究提出的"ERBB2主导型肿瘤"概念（即ERBB2拷贝数高于其他癌基因的肿瘤）提示肿瘤对ERBB2信号转导通路的依赖性更强，可能从曲妥珠单抗治疗中获益更多，为基于拷贝数主导性的ERBB2靶向治疗策略提供了新思路。三结构域蛋白26（tripartitemotif-containingprotein26，TRIM26）低表达的肿瘤对吉西他滨敏感性降低，分子对接和动力学模拟证实TRIM26与吉西他滨存在稳定结合，TRIM26过表达可恢复对吉西他滨的敏感性，为胃癌的精准化疗提供了标志物依据［19］。2.4复合标志物与动态监测策略乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）早期动态变化联合PD-L1构建的复合生物标志物在人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）阴性晚期胃癌免疫化疗预后预测中展现出优势。治疗2个周期后LDH升高≥26%是独立的预后不良因素，中位PFS（5.33个月vs8.93个月）和OS（13.13个月vs19.63个月）均显著缩短。将基线PD-L1的CPS与LDH动态变化结合的复合标志物对2年OS的预测效能（AUC=0.751）优于单独使用CPS（AUC=0.660），为早期识别治疗反应不佳的高危患者、指导临床及时调整治疗策略提供了实用工具。［20］3、胃癌复发监测领域的研究进展3.1新型影像标志物颗粒酶BPET/CT不仅在疗效预测中发挥作用，其在复发监测中的价值也得到证实。该分子影像技术可实时反映肿瘤免疫微环境状态，SUVmax的动态变化与疾病进展及复发风险密切相关，为无创性复发监测提供了新手段［14］。3.2免疫微环境与复发风险标志物NET密度不仅可预测免疫治疗反应，也与胃癌复发风险密切相关［12］。CD90高表达与溶质载体家族1成员5（solutecarrierfamily1member5，SLC1A5）介导的谷氨酰胺代谢增强相关，促进肿瘤生长和潜在复发，为通过代谢干预预防复发提供了靶点［21］。4、胃癌患者预后评估方面的研究进展4.1独立预后分子标志物近年来多组学整合分析鉴定出多个具有独立预后预测价值的分子标志物。扣带蛋白（claspin，CLSPN）通过整合TCGA-STAD数据库的批量RNA测序、单细胞RNA测序和空间转录组学数据，结合7种机器学习算法被鉴定为DNA损伤相关关键基因。CLSPN在胃癌组织中显著高表达，与患者年龄、肿瘤大小、病理学肿瘤分期（pathologicaltumorstage，pT分期）及淋巴结转移密切相关，高表达者预后更差，且对BI-2536、甲氨蝶呤等多种药物更敏感［22］。妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-associatedplasmaproteinA，PAPPA）的泛癌分析揭示了其肿瘤特异性预后预测效应。在胃癌中，高PAPPA表达与患者不良预后相关。PAPPA主要定位于肿瘤微环境中的基质成纤维细胞，其高表达常伴随癌症相关成纤维细胞浸润增加，为预后评估拓宽了微环境视角［23］。黄素单加氧酶1（flavin-containingmonooxygenase1，FMO1）通过整合转录组分析被发现为预后和免疫相关生物标志物。FMO1在胃癌组织中显著高表达，与肿瘤T分期、病理学分期及组织学分级呈正相关，高表达患者OS更差（AUC=0.767），且与肿瘤微环境中的免疫刺激因子、免疫抑制因子、趋化因子及受体密切相关［24］。B7同源物3（B7homolog3，B7H3）联合缺氧诱导因子-1α（hypoxia-induciblefactor-1alpha，HIF-1α）核表达可作为新型预后生物标志物。两者联合高表达可预测患者预后不良，且B7H3通过调控HIF-1α核转位促进胃癌进展，为双靶点联合免疫治疗策略提供了理论依据［25］。CCDC18反义RNA1（CCDC18antisenseRNA1，CCDC18-AS1）作为竞争性内源RNA直接结合并抑制肿瘤抑制因子miR-214-3p，促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭，高表达与患者不良预后（低生存率）密切相关，是独立的预后风险因素［26］。溶质载体家族16成员1反义RNA1（solutecarrierfamily16member1antisenseRNA1，SLC16A1-AS1）通过与RNA甲基转移酶NSUN2相互作用，促进葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulatedprotein78，GRP78）mRNA的5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，m5C）甲基化修饰，从而稳定GRP78mRNA并上调其蛋白表达，驱动胃癌细胞增殖。其高表达与肿瘤大小、浸润深度、TNM分期及患者预后不良相关［27］。叶酸受体α（folatereceptoralpha，FOLR1）在胃腺癌中的预后意义得到系统评估。通过ROC分析确定的FOLR1H-score截断值40可将患者分层，FOLR1高表达与更短的无复发生存期和OS显著相关，并在多变量分析中是独立预后因素（HR=1.99，P=0.015）［28］。4.2信号转导通路与预后标志物Slit引导配体3（Slitguidanceligand3，SLIT3）被鉴定为新型预后生物标志物，其低表达与胃癌患者不良预后显著相关。机制研究［29］表明，SLIT3缺失通过蛋白激酶B（proteinkinaseB，AKT）/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（AKTserine/threonineproteinkinase1，AKT1）的信号转导通路促进M2巨噬细胞浸润，低SLIT3表达组胃癌上皮细胞与巨噬细胞间通讯增强，下游差异表达基因富集于AKT信号转导通路。临床队列实时定量PCR（real-timequantitativePCR，RT-qPCR）验证显示SLIT3与AKT、CD163表达呈显著负相关，提示SLIT3可作为预测胃癌进展和免疫微环境调控的重要生物标志物。AHNAK核蛋白2（AHNAKnucleoprotein2，AHNAK2）通过激活Wnt/β-catenin信号转导通路促进胃癌恶性进展，其高表达与患者预后较差相关。敲低AHNAK2可显著抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并促进细胞凋亡，使用Wnt信号转导通路激活剂可逆转AHNAK2敲低引起的细胞功能改变［30］。G蛋白偶联受体173（Gprotein-coupledreceptor173，GPR173）通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/AKT信号转导通路发挥致癌作用，是多因素分析确认的独立预后因子（HR=2.35，P=0.014）。GPR173过表达显著促进胃癌细胞体外增殖和体内成瘤能力，AKT抑制剂可有效地逆转其增殖效应［31］。Linc-ROR通过竞争性结合miR-145-5p解除对肌动蛋白相互作用蛋白1（cappingproteinregulatorandmyosin1linker1，CARMIL1）的抑制，激活细胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信号转导通路抑制细胞自噬，促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭。其高表达与患者不良预后相关，血清外泌体Linc-ROR在胃癌患者中显著升高，诊断效能优于传统标志物［6］。环指蛋白19A（ringfingerprotein19A，RNF19A）作为E3泛素连接酶，通过诱导哺乳动物sterile20样激酶1（mammaliansterile20-likekinase1，MST1）发生赖氨酸48（lysine48，K48）连接的多聚泛素化并促使其蛋白酶体降解，抑制Hippo信号转导通路、促进Yes相关蛋白（Yes-associatedprotein，YAP）核转位，最终激活下游靶基因。RNF19A高表达与患者不良预后相关，为评估预后和寻找治疗靶点提供了新思路［32］。4.3免疫微环境相关预后标志物Tctex1结构域包含蛋白1（Tctex1domain-containingprotein1，TCTEX1D1）与浆细胞样树突状细胞及巨噬细胞浸润呈正相关，而与辅助性T淋巴细胞17（Thelper17cell，Th17）及自然杀伤细胞（naturalkillercells，NK）CD56高表达细胞呈负相关，提示其可能通过塑造免疫抑制微环境促进肿瘤进展。TCTEX1D1高表达患者的OS、疾病特异性OS和PFS均显著缩短，有望成为胃癌预后评估的新型生物标志物［33］。磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基1（phosphoinositide-3-kinaseregulatorysubunit1，PIK3R1）通过激活TGF-β/SMAD信号转导通路，促进免疫抑制性微环境形成，特别是增加叉头框蛋白P3（forkheadboxP3，FoxP3）阳性和CD73+调节性T淋巴细胞的浸润。研究构建的整合PIK3R1、CD73表达水平及临床病理学