CSCO胆囊癌诊疗指南2025版

CSCO胆囊癌诊疗指南(2025版）本指南采用中国临床肿瘤学会（CSCO）统一推荐分级标准：1A类：基于高水平循证医学证据（大型随机对照临床研究、严谨的Meta分析），专家组一致同意推荐；1B类：基于高水平循证医学证据，专家组基本同意推荐；2A类：基于低水平循证医学证据，专家组一致同意推荐；2B类：基于低水平循证医学证据，专家组基本同意推荐；3类：专家组共识不推荐。一、流行病学与危险因素1.1流行病学胆囊癌是胆道系统发病率最高的恶性肿瘤，起病隐匿、恶性程度高、预后差。根据2022年中国国家癌症中心发布的最新癌症登记数据，我国年新发胆囊癌约5.3万例，年死亡约4.4万例，发病率居消化道恶性肿瘤第6位，整体5年生存率不足10%；早期胆囊癌根治术后5年生存率可达80%~90%，晚期转移性胆囊癌中位生存期不足6个月。1.2危险因素明确的危险因素包括：（1）胆囊结石：约70%~90%胆囊癌合并胆囊结石，胆囊结石患者胆囊癌发生风险是无结石人群的10~15倍，结石直径>3cm者风险是直径<1cm者的10倍（1A类）；（2）胆囊腺瘤性息肉：息肉直径>1cm、宽基底、年增长速度>2mm者癌变率可达10%~30%，合并结石时风险进一步升高（1A类）（3）胆囊腺肌症：节段型胆囊腺肌症癌变率可达6%~10%，显著高于普通人群（1A类）；（4）解剖异常：胰胆管合流异常、先天性胆管扩张症患者胆囊癌发生风险是普通人群的20~30倍（1A类）；（5）陶瓷胆囊（胆囊壁弥漫钙化）、原发性硬化性胆管炎也为明确危险因素。潜在危险因素包括：肥胖、2型糖尿病、慢性乙型/丙型病毒性肝炎、肝硬化、胆囊癌家族史、吸烟、酗酒等（2A类）。二、筛查推荐2.1高危筛查人群符合以下任意一项即为胆囊癌高危人群，需规律筛查：（1）年龄>40岁合并胆囊结石；（2）胆囊息肉直径>6mm，或息肉进行性增大；（3）节段型胆囊腺肌症；（4）胰胆管合流异常、先天性胆管扩张症；（5）有胆囊癌家族史；（6）胆囊壁不均匀增厚、陶瓷胆囊。2.2筛查方案（1）高危人群每6~12个月进行一次腹部超声检查+血清CA19-9、CEA检测（1A类）；（2）超声发现可疑病变者，进一步行腹部增强CT+三维重建、MRI+MRCP检查明确性质（1A类）；（3）胆囊息肉直径>1cm、合并高危因素者，建议手术切除明确诊断，不建议长期观察（1A类）。三、病理诊断与分子检测3.1病理分类与报告规范本指南采用WHO2019版消化系统肿瘤病理分类：（1）上皮源性恶性肿瘤：腺癌占80%~95%，包括肠型、胃型、胰胆管型等亚型，其余为鳞癌、腺鳞癌、神经内分泌癌、未分化癌、黏液表皮样癌等少见类型；（2）非上皮源性恶性肿瘤：包括平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、原发性淋巴瘤等，占比不足5%。病理报告必须包含以下核心内容：肿瘤原发部位、最大径、组织学类型、分化程度、浸润深度（T分期）、手术切缘状态（距切缘距离）、脉管侵犯、神经侵犯、送检淋巴结总数、阳性淋巴结数目（N分期）（1A类）。3.2分子分型与检测推荐胆囊癌常见可干预分子改变包括：TP53突变（40%~60%）、CDKN2A缺失/突变（20%~30%）、KRAS突变（15%~25%）、ERBB2（HER2）扩增/突变（10%~15%）、FGFR2融合/重排（5%~10%）、PIK3CA突变（5%~8%）、NTRK1/2/3融合（1%~3%）、MSI-H/dMMR（3%~8%）、TMB-H（约10%）。检测推荐：（1）所有不可切除、复发转移性胆囊癌，均推荐进行组织NGS检测，覆盖上述可干预驱动基因，同时检测MSI/MMR、TMB（1A类）；（2）无法获取肿瘤组织的患者，可选择循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检进行分子检测（2A类）；（3）可切除术后复发高风险患者，可考虑术后分子检测入组相关辅助治疗研究（2B类）。四、诊断与分期4.1临床表现早期胆囊癌无特异性临床表现，多表现为右上腹不适、隐痛、消化不良等，易与胆囊结石、胆囊炎混淆；进展期胆囊癌可出现持续性右上腹疼痛、黄疸、体重下降、腹部包块，晚期可出现腹水、消化道梗阻等表现。4.2辅助检查（1）实验室检查：常规检测肝功能、血清CA19-9、CEA，CA19-9对胆囊癌的灵敏度为70%~80%，特异度为80%~90%，CEA灵敏度约30%~50%，联合检测可提高诊断准确率（1A类）；梗阻性黄疸患者需常规检测凝血功能、肾功能。（2）影像学检查：①腹部超声：为胆囊癌初筛首选，无创、廉价，对胆囊占位性病变的诊断灵敏度达85%以上（1A类）；②腹部增强CT+三维重建：为术前分期、可切除性评估的首选，对T分期的准确率约75%~80%，可清晰显示肿瘤与周围血管、器官的关系（1A类）；③MRI+MRCP：对胆道侵犯、肝脏浸润、腹膜转移的诊断准确率优于CT，尤其适用于合并黄疸、可疑胆道侵犯的患者（1A类）；④全身PET-CT：推荐用于怀疑远处转移、术前分期排查，不推荐常规用于早期可切除病变的评估（2A类）；⑤诊断性腹腔镜探查：推荐用于T3~T4期、怀疑腹膜转移的患者，可避免不必要的开腹手术（2A类）。4.3TNM分期（AJCC第8版）T分期：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；Tis：原位癌；T1：肿瘤侵及黏膜固有层（T1a）或肌层（T1b）；T2：肿瘤侵及肌周结缔组织，未穿透浆膜层，肿瘤位于胆囊腹膜侧（游离侧）为T2a，位于肝脏侧为T2b；T3：肿瘤穿透浆膜层，直接侵犯肝脏和/或侵犯1个邻近器官/结构（胃、十二指肠、结肠、胰腺、网膜、肝外胆管）；T4：肿瘤侵犯门静脉主干、肝动脉，或侵犯2个及以上邻近器官/结构。N分期：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：1~3枚区域淋巴结转移；N2：≥4枚区域淋巴结转移；区域淋巴结包括：肝十二指肠韧带、肝总动脉、胰头后方、腹腔干旁淋巴结。M分期：M0：无远处转移；M1：远处转移（包括腹膜转移、远隔器官转移、非区域淋巴结转移）。分期分组：I期：T1N0M0；IIA期：T2aN0M0；IIB期：T2bN0M0；IIIA期：T3N0M0；IIIB期：T1~T3N1M0；IVA期：T4N0~1M0；IVB期：任何TN2M0/任何T任何NM1。五、不同分期胆囊癌的治疗推荐5.1可切除胆囊癌的治疗根治性R0切除是胆囊癌唯一可能治愈的手段，治疗方案根据分期、是否为意外胆囊癌制定。5.1.1意外胆囊癌的处理意外胆囊癌指因良性胆囊疾病行腹腔镜或开腹胆囊切除术后，偶然病理发现的胆囊癌，占所有胆囊癌的20%~30%：（1）T1a期，切缘阴性：无需补充根治性手术，定期随访即可（1A类）；（2）T1b期，切缘阴性：淋巴结转移率<5%，无高危因素（分化差、脉管侵犯）者可随访，存在高危因素者推荐补充根治性切除（2A类）；（3）T2及以上期，无论切缘状态，推荐限期（发现后4~6周内）补充根治性切除，可提高5年生存率20%以上（1A类）；（4）原手术为腹腔镜胆囊切除，穿刺孔道种植转移风险<2%，无需常规切除穿刺孔道（2A类）。5.1.2术前确诊可切除胆囊癌的手术治疗（1）T1a期：行单纯胆囊切除术即可，无需淋巴结清扫（1A类）；（2）T1b期：行胆囊切除+区域淋巴结清扫，可选择联合肝楔形切除（2A类）；（3）T2~T3期可切除：推荐行根治性切除，范围为：整块切除胆囊+肝S4b+S5段切除（肿瘤直径>5cm可考虑行半肝切除）+区域淋巴结清扫，要求清扫淋巴结数目≥6枚以保证分期准确性，T2b期肿瘤必须保证足够的肝脏切除范围（1A类）；（4）T4期可切除（仅侵犯一个邻近器官、无血管侵犯）：可以行联合脏器切除（联合肝外胆管切除、结肠部分切除、胰腺部分切除等）以争取R0切除，推荐在经验丰富的肝胆肿瘤中心开展（2A类）；（5）区域淋巴结清扫范围：必须清扫肝十二指肠韧带（12组）、肝总动脉旁（8组）、胰头后方（13组）淋巴结，不推荐常规扩大清扫腹主动脉旁淋巴结（1A类）。5.1.3术后辅助治疗（1）T1N0M0、R0切除：无需辅助治疗，定期随访（1A类）；（2）T2N0M0、R0切除：无高危因素（分化差、脉管神经侵犯、切缘<1cm）者观察，存在高危因素者推荐辅助化疗（2A类）；（3）T2N+、T3~T4任何N，R0/R1切除：推荐术后辅助化疗，方案首选卡培他滨单药（1A类，基于BILCAP研究，卡培他滨辅助较观察可将中位OS从36个月延长至51个月，校正HR=0.75，P=0.028），体能良好者可选择吉西他滨联合顺铂（GP方案）（1B类），体能差无法耐受联合化疗者选择吉西他滨或卡培他滨单药（1A类）；（4）R1切除、N2期淋巴结转移：辅助化疗后可考虑补充放化疗（2A类）；（5）目前无明确高级别证据支持辅助免疫治疗改善生存，不推荐常规辅助免疫治疗（3类）。5.2局部进展期不可切除胆囊癌的转化治疗局部进展期不可切除指T4期、N2期淋巴结转移，无远处转移，无法行根治性R0切除者：（1）体能状态ECOG评分0~1分者，推荐行转化治疗，转化成功获得R0切除者中位生存期可达20个月以上，显著优于姑息治疗（2A类）；（2）转化治疗方案：无驱动基因改变者，推荐GP方案联合PD-1/PD-L1抑制剂，每2~3周期评估一次可切除性（2A类）；存在可干预驱动基因改变者，推荐化疗联合对应靶向治疗（1B类）；（3）转化治疗后评估达到R0切除标准者，推荐行根治性手术切除，术后按可切除胆囊癌辅助治疗原则处理（2A类）；转化治疗4~6周期后仍无法切除者，进入姑息治疗。5.3转移性/晚期胆囊癌的姑息治疗5.3.1一线治疗根据体能状态ECOG评分分层推荐：（1）ECOG0~1分：①无明确可干预驱动基因改变：推荐GP方案联合PD-1抑制剂（帕博利珠单抗），基于KEYNOTE-966研究，该研究纳入1069例晚期胆道癌，其中35%为胆囊癌，联合治疗组中位OS达12.1个月，显著优于单纯化疗组的10.5个月（HR=0.83，P=0.003），无论PD-L1表达水平均可获益，列为1A类推荐；不能耐受顺铂毒性者，推荐吉西他滨联合卡培他滨或吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）联合PD-1抑制剂（2A类）；②MSI-H/dMMR：推荐帕博利珠单抗单药治疗（1A类）；③NTRK融合：推荐拉罗替尼或恩曲替尼单药治疗（1A类）；④ERBB2扩增/突变：推荐GP方案联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，体能差者推荐德曲妥珠单抗单药治疗（1B类）；⑤FGFR2融合/重排：推荐化疗联合佩米替尼或英菲格拉替尼，不能耐受化疗者推荐佩米替尼单药治疗（1B类）；（2）ECOG2分：推荐吉西他滨单药联合PD-1抑制剂，或卡培他滨单药治疗，同时联合最佳支持治疗（2A类）。5.3.2二线治疗一线治疗进展后：（1）推荐优先参加合适的临床研究（1A类）；（2）存在未接受过靶向治疗的可干预驱动基因：对应使用靶向药物，ERBB2异常推荐德曲妥珠单抗，FGFR2融合推荐佩米替尼，NTRK融合推荐拉罗替尼，MSI-H推荐PD-1抑制剂，均为1B类推荐；（3）无驱动基因改变、体能状态好：推荐FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）或GEMOX联合PD-1抑制剂，或瑞戈非尼、安罗替尼、阿帕替尼小分子靶向治疗，均为2A类推荐；（4）体能状态差者推荐最佳支持治疗（1A类）。5.3.3姑息对症与支持治疗（1）梗阻性黄疸：推荐经内镜支架置入或经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）引流胆汁，改善肝功能，为后续治疗创造条件（1A类）；（2）癌痛：按照WHO三阶梯止痛原则规范镇痛治疗（1A类）；（3）骨转移：疼痛明显或承重骨骨转移，推荐姑息放疗止痛，预防病理性骨折（1A类）；（4）恶性腹水：可予腹腔穿刺引流、腹腔灌注化疗联合免疫治疗，改善症状（2A类）；（5）营养支持：存在营养不良、摄入不足者，常规给予肠内或肠外营养