口服给药系统

口服给药系统

药物透过胃肠道上皮细胞后进入血液，随体循环系统分部到各组

织器官而发挥疗效。

口服给药属于许多疾病的长期给药途径，然而，全世界约有50%

的药物由于脂溶性高而限制了口服给药，而且每年新开发的药物中有

40%都属于难溶性药物，这些药物因为难溶于水而导致其口服生物利

用度低、个体间吸收差异大，给药剂量难以控制［1］。改善药物的口

服吸收是解决难溶性药物生物利用度低的关键，目前在药剂学领域中

常用的改善难溶性药物生物利用度的方法包括：(1)改变药物的理化

性质如成盐、成酯,减小药物的粒径、增加其特性溶出速率；(2)加

入增溶剂、助溶剂,增加其水溶性；(3)把难溶性药物制成固体分散

体、微球、纳米粗制剂和环糊精包合物等新型给药系统。这些方法各

有其优缺点，例如弱酸或弱碱性药物制成可溶性盐给药在胃肠道内由

于pH值变化会重新转变成弱酸或弱碱，由于其不溶于水性介质而沉淀

出来［2］。环糊精包合物虽能改善药物的稳定性和溶解性，但是疏水

性或^解离型药物所形成的包合物溶解度较小［3］。固体分散体的载

药量决定了其只适用于给药剂量小的药物。近年来，人们对利用脂溶

性基质(Lipid-basedformula-tions)做成口服制剂产生极大的兴趣，

由于脂溶性基质可以溶解许多难溶性药物，口服后药物以分子状态从

基质中很快溶出，因此可以极大地提高难溶性药物的生物利用度。脂

溶性基质口服给药系统包括乳剂、微乳、脂质体、自乳化制剂等，其

中自乳化药物传输系统(Self-EmulsifyingDrugDeliverySystems,

SEDDS)是在乳剂研究基础上发展起来的一种新型制剂，它不但具有

乳剂对脂溶性药物增溶的优点，而且由于SEDDS中的甘油酸三醍等油

脂类辅料在消化道的脂解和乳化作用，还可以促进脂溶性药物的吸收

［4］,因此SEDDS对提高脂溶性药物口报吸收的生物利用度有很好

的促进作用。与乳剂相比，SEDDS属于热力学稳定体系，克服了乳剂

久置必分层的缺点，便于贮存，此外，自乳化制剂给药方便，可以做

成胶囊、片剂、微丸等多种给药形式，工艺简单，因此逐渐成为药剂

学研究的重要领域[1]O

口服给药系统的影响

一、消化系统因素

消化道中不同的PH环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，因

此，消化道PH值对药物吸收有很大影响。

二、胃排空和胃排空速率

胃排空速度影响药物的吸收速度。

三、肠内运动

一般所给药物与吸收部位的接触时间越长，药物吸收越好。

四、食欲的影响

L延缓药物的吸收

2、促进药物的吸收

五、胃肠道代谢作用的影响

胃肠道上存在很多消化酶影响药物的活性。

二、剂型对药物吸收的影响

一、液体制剂

液体制剂

第一节概述

液体制剂是指药物分散在液体分散介质中所制成的内服或外用制

剂。对于由浸出法或经灭菌

法制备的液体制剂将分别在浸出制剂和注射剂或其它章节中论述。

液体制剂的分散相，可以是固体、液体或气体药物，在一定条件

下分别以颗粒、液滴、胶粒、分子、离子或其混合形式存在于分散介

质中。药物在这样的分散系统中，分散介质的种类、性质和药物分散

粒子的大小对药物的作用、疗效和毒性等有很大影响。

（-）.特点

液体制剂与固体制剂（散剂、片剂等）相比有以下特点：

Q）药物的分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发挥疗效。

(2)给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤、粘膜和腔道给药。

(3)便于分取剂量，服用方便。

(4)减少某些药物的刺激性。一些易溶性固体药物如谟化物、碘化

物、水合氯醛等口服后，因局部浓度过高，对胃肠道有刺激性，若制

成液体制剂则易控制浓度而减少刺激。

但液体制剂尚存在许多需要注意和有待解决的问题，如化学稳定

性差，药物之间容易发生作用而致减弱或失去原有的效能；以水为溶

剂者易发生水解或霉败；非水溶剂的生理作用大、成本高，且有携带、

运输、贮存不便等缺点。

二、固体制剂

常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂

等，在药物制剂中约占70%。固体制剂的共同特点是：①与液体制剂

相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；

②制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与

准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；③药物在体内首先溶解后

才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。

浅谈儿科口服液体制剂设计中辅料安全性

儿童按照牛理、心理特点分为新牛儿期、婴儿期、幼儿期、学龄

前期以及学龄期。在不同的时期，儿童各器官的发育、生理功能状态

是不同的。所以儿童药物的剂型设计除考虑到疗效外，安全性应该放

在首位予以考虑。

由于口服液体制剂(溶液剂，糖浆剂，混悬剂，干混悬剂)具有

服用方便，起效快，口感好的特点，所以该剂型在儿科药物的制剂设

计中经常使用。

近期，我中心有部分解热镇痛药物的口服溶液申请将原有的适用

人群(12岁以上〜成年人)扩大至婴幼儿(6个月〜2岁)，这看似

简单改变用法用量，可能存在着安全隐患。下面就以其中的一个处方

来说明可能存在的问题以及我们的担心，希望通过这个例子和对处方

中辅料的分析，能使药品研发人关注辅料安全性。

某药品除含有三种主要治疗成分和大量蔗糖外，处方中有抑菌剂

苯甲酸钠、助悬剂和稳定剂黄原胶以及若干种人工合成的矫味剂和着

色剂等辅料。

分析这个处方，三种主要成分均为OTC复方制剂的活性成分，国

内外均可有用于儿童。按照不同年龄和体重给药，安全性和疗效应该

有保证。所以本品安全隐患主要是处方中辅料的选择和用量。

处方中苯甲酸钠是常用的抑菌剂，欧盟收载作为食品添加剂使用，

美国FDA《非活性成分指南》中,苯甲酸钠可用于口服溶液、混悬剂、

糖浆剂、片剂以及外用和阴道用制剂中。苯甲酸钠在肝脏代谢为马尿

酸由尿中排出[1],对于慢性肝病病人服用含有大量苯甲酸钠的制剂

时要特别小心[2]。此外苯甲酸钠对胃肠有一定的刺激性[3]。曾

报道,苯甲酸及其钠盐可致变态反应[4]°WHO对苯甲酸和苯甲酸

钠的允许日最大摄取量折算成苯甲酸的

量为5mg/kg,人口服苯甲酸的最小致死剂量为500mg/kg[5,

6]o没有文献证明苯甲酸及其钠盐不能用于儿科制剂。从PDR以及

国外上市的类似产品的说明书中可知，该辅料也可用于儿童，但目前

尚无苯甲酸钠在儿童产品处中确切用量的依据。因此我们担心：对于6

个月~2岁的婴幼儿，尤其是小于1岁的婴儿，身体各器官特别是肝脏

及消化道尚在发育过程中，对于原本用于成人的处方不作仟何调整直

接用于婴幼儿，处方中的苯甲酸钠是否会损伤婴幼儿尚未发育完全的

肝脏，而简单的将适用人群扩大到6个月〜2岁的婴幼儿是否合理？这

些问题也希望药品研发人以及申请人同样应该予以高度的关注。

黄原胶为一种高分子的多糖，分子量大约为2x106。从化学结构

看，黄原胶的每个重复单元含有5个糖残基：2个葡萄糖、2个甘露糖

和1个葡萄糖醛酸。聚合物骨架由4个B-D-葡萄糖的重复单元通过

1,4糖苜键连接构成，因此其结构与纤维素基本相同。黄原胶在口服

和局部制剂、化妆品以及食品中广泛使用，WHO规定：黄原胶每日摄

入量最多为

10mg/kg[7]o所以考虑到婴幼儿的发育情况，在设计口服制

剂中应该结合我国婴幼儿的平均体重，在保证制剂物理稳定性的情况

下，酌情使用该辅料。

此外处方中加入的人工合成的香精、矫味剂以及着色剂，虽然这

些辅料在处方中的用