舌下神经刺激治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的临床应用

舌下神经刺激治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的临床应用【摘要】舌下神经刺激（HNS）是治疗中重度阻塞性睡眠呼吸暂停的新兴手段，适用于持续气道正压通气治疗失败或不耐受者，具备良好疗效和患者依从性。近年来HNS技术持续进步，出现了多种植入装置和控制模式，在老年人和肥胖患者等特殊人群中也展现出良好疗效。当前的挑战包括手术侵入性、装置成本高、疗效个体差异及参数调整复杂等。目前，国产同类HNS已进入临床试验阶段，有望通过降低设备与手术成本、提升成本效益，进一步改善该技术的可及性。本文将探讨HNS的作用机制、植入策略、疗效、安全性、适应证与禁忌证、技术发展、特定人群应用、当前挑战与局限性以及未来研究方向。舌下神经刺激（hypoglossalnervestimulation，HNS）作为一种新兴的神经调控疗法，在改善阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea，OSA）严重程度、主观嗜睡症状和生活质量方面具有持续疗效，且依从性优于持续气道正压通气（continuouspositiveairwaypressure，CPAP）［1］。本文将探讨HNS治疗OSA的作用机制、植入策略、疗效、安全性、适应证与禁忌证、技术进展、特定人群应用情况，以及当前的挑战与未来研究方向。一、作用机制与植入策略舌下神经作为舌肌的主要运动神经，支配颏舌肌等舌外肌群及全部舌内肌，在维持上气道开放中起关键作用［2］。HNS植入手术总体原则均为在颈部暴露舌下神经并放置刺激电极，通过对舌下神经施加电刺激，增强上气道肌张力，防止舌根后坠，提高上气道开放度［3］。药物诱导睡眠内镜（druginducedsleependoscopy，DISE）研究证实，HNS可显著扩大软腭后及舌根部咽腔直径，其作用靶点明确且干预精准［4］。现有HNS系统主要分为闭环与开环两类，其核心差异在于是否基于实时呼吸信号触发刺激。以Inspire系统（InspireMedicalSystems，美国）为代表的闭环系统，通常采用两至三切口术式。手术在全身麻醉下进行，主要步骤如下：（1）在右侧颌下区做3~5cm横切口，逐层分离显露舌下神经，在神经监测辅助下识别舌下神经内侧支后，将环形刺激电极包绕并固定于目标神经分支周围；（2）在锁骨下区建立皮下囊袋，植入脉冲发生器，并通过皮下隧道连接颈部刺激电极导线；（3）随后在第4或第5肋间胸壁处植入呼吸感知电极，用于监测胸廓呼吸运动并检测呼吸周期［56］，从而改善上气道塌陷并可根据呼吸节律调节刺激参数［7］。相比之下，aura6000系统（ImTheraMedical/LivaNova，美国）和Genio系统（Nyxoah，比利时）等开环系统以固定频率和幅度输出刺激脉冲。aura6000系统通过颈部切口在舌下神经主干放置多触点环形电极，并于锁骨下植入脉冲发生器。而Genio系统则采用在颏下正中区域做4~6cm单切口，分离颏舌肌间隙并暴露双侧舌下神经内侧支，分别植入刺激电极后，通过体外无线模块供电并输出固定频率的刺激脉冲，无需胸部植入电池或呼吸传感器。开环系统结构相对简化、手术创伤及硬件复杂度更低，但由于缺乏实时呼吸反馈，其刺激同步性和个体化调控能力相对有限［8］。在手术实施过程中，准确识别支配舌前伸肌群的舌下神经内侧支至关重要，以避免激活舌后缩肌群而加重气道狭窄；同时应注意保护舌动静脉和舌神经等重要结构，并通过术中神经监测或电刺激确认舌前伸反应，以验证电极位置及刺激方向的正确性。此外，术前应通过DISE检查评估上气道塌陷模式，排除软腭完全向心性塌陷等不适合HNS治疗的患者。通过优化电极布局和定向刺激舌下神经内侧支，可优先激活舌前移相关肌群，在增强上气道扩张效果的同时减少刺激不适和吞咽相关副作用［9］。二、疗效与安全性OSA的核心病理生理机制是睡眠期上气道扩张肌张力下降导致的咽腔塌陷，其中颏舌肌功能不足被认为是影响上气道稳定性的关键因素。HNS通过刺激舌下神经支配的上气道扩张肌，尤其是颏舌肌，增强舌体前移与气道扩张，从而恢复睡眠期间的上气道稳定性。在这一机制基础上，HNS可显著改善OSA患者的客观指标与主观症状［10］。STAR研究显示，HNS治疗12个月后，呼吸暂停低通气指数（ApneaHypopneaIndex，AHI）由29.3次/h降至9.0次/h，氧减指数（OxygenDesaturationIndex，ODI）从25.4次/h降至7.4次/h，Epworth嗜睡量表（EpworthSleepinessScale，ESS）评分从11.6降至7.0，功能性睡眠结局量表（FunctionalOutcomesofSleepQuestionnaire，FOSQ）评分从14.3升至17.3［6］。Meta分析亦证实HNS术后6~12个月AHI、ODI、ESS及FOSQ均显著改善［1，11］；分析显示，HNS治疗1年后，72%的患者AHI降至<10次/h，80%达到Sher应答标准（AHI降低≥50%且AHI<20次/h），且疗效稳定维持1~3年［11］。长期随访研究进一步表明，术后5年63%的患者仍能达到Sher应答标准，生活质量持续获益［12］。HNS植入属于微创手术，整体安全性良好。STAR研究中严重不良事件发生率低于2%［6］，5年累计严重装置相关事件发生率为6%，主要与电极或刺激器更换有关［12］。常见不良反应多为短暂可逆的创口不适、舌部感觉异常和血肿等［6，12］。罕见并发症包括气胸及血管损伤［13］。高龄患者围手术期风险与年轻患者相当，无需额外干预［14］。HNS无面罩和气流干扰，夜间平均使用5.6~5.7h，依从性显著优于CPAP［1516］。总体而言，HNS治疗OSA疗效确切、依从性高、安全性良好，是无法耐受CPAP的OSA患者的重要替代选择。三、适应证与禁忌证目前国内尚缺乏针对HNS植入适应证与禁忌证的统一指南或专家共识。2014年，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准Inspire系统用于≥22岁、AHI15~65次/h、CPAP治疗失败或不耐受且DISE评估无软腭向心性塌陷者［17］。欧洲呼吸学会在2021年指南中提出，HNS适用于无法通过CPAP或下颌前移获得充分治疗，且AHI<50次/h且BMI<32kg/m²的中重度OSA患者［18］。随着临床证据积累，2023年FDA放宽适应证，将AHI上限提高至100次/h，BMI上限扩展至≤40kg/m²［17］。HNS亦获准用于两类青少年［17］：（1）18~21岁、AHI15~65次/h，CPAP失败且无软腭向心性塌陷者；（2）13~18岁合并Down综合征、AHI10~50次/h、扁桃体手术无效或禁忌者。HNS的禁忌证主要包括：（1）中枢性呼吸暂停比例≥25%；（2）软腭平面完全向心性塌陷；（3）重度神经肌肉疾病或神经调控障碍；（4）无法自主操作设备或依从性不足；（5）妊娠期或计划妊娠者；（6）与其他植入电子装置不相容者；（7）不符合MRI相容性：部分HNS型号不支持3.0T全身MRI检查，检查前须确认兼容性［13］。总体而言，严格的术前筛查对疗效至关重要。其中，DISE检查排除软腭向心性塌陷被认为是HNS成功的重要前提［19］。对于BMI>40kg/m²、显著肺部共病或伴有高风险解剖结构等超适应证的患者，其有效性与安全性仍需进一步研究验证。四、技术进展自2014年Inspire系统获FDA批准以来，HNS技术在装置结构、控制模式与适应性设计方面持续优化，逐渐形成多种技术路径。目前主流系统在控制模式、电极设计、供能方式以及手术路径等方面存在较大差异，从而在手术创伤及管理策略上呈现不同特点。1.Inspire系统：是首个获批使用的HNS系统，也是目前临床应用最广泛的装置。由胸壁植入式脉冲发生器、呼吸感应导线和单侧舌下神经电极组成［20］。采用闭环控制策略，在吸气早期刺激颏舌肌以维持气道开放。系统参数可经多导睡眠监测进行个体化调节，患者可通过遥控器启停装置。最新一代InspireⅣ体积更小、续航更长，兼容1.5TMRI检查。2.aura6000系统：采用六个独立电极包裹舌下神经近端主干，输出可编程刺激电流形成不同刺激向量，协同激活舌前伸与舌后缩肌群，在前移舌根的同时，增强舌后部及邻近咽壁的整体刚度。该系统采用开环周期性刺激。THN3等研究显示其可有效改善患者主客观症状，疗效与经典HNS相当［21］。3.Genio系统：是一种无导线/无电池的双侧刺激系统。经颏下单切口植入片状电极，由体外电源无线供能，使用固定频率开环刺激，显著降低手术创伤。BLASTOSA研究显示其可显著降低OSA严重程度并改善生活质量［8］。该系统已于2025年获FDA批准用于成人OSA患者［22］，兼容3.0TMRI检查。4.国产系统：日前，国内研发的新型HNS系统已完成了人体研究（firstinman，FIM）［23］。该系统采用单切口植入刺激器，通过体外发射器供能并向刺激器传输能量信号；体外发射器集成呼吸传感器，可实时检测呼吸信号，并在呼气末至吸气初启动刺激输出，从而实现呼吸同步的闭环控制，该系统亦可兼容3.0TMRI检查。该研究为单中心可行性研究，相关结果目前仍局限于阶段性研究报道，初步数据显示该装置具有良好的安全性和有效性。与现有进口HNS系统相比，国产HNS装置的意义不仅在于潜在的成本优势，更在于其针对我国患者及医疗体系特点的技术优化。我国OSA患者基数庞大、医疗资源分布不均，简化手术路径、降低装置复杂度以及探索体外供能模式，均有助于提高手术可及性并降低随访维护负担。因此，国产HNS系统的研发不仅为降低治疗成本提供可能，也为探索更适合我国患者人群特征及医疗环境的神经调控策略提供了重要契机。未来仍需通过多中心临床研究进一步验证其长期疗效与安全性，并明确其在不同患者亚群中的适应证与优势。此外，双侧电极植入、无线能量传输、多通道选择性刺激及智能反馈系统等仍在研发中［24］。总体而言，HNS系统正向微创化、智能化与个体化方向发展，为临床提供更加多样化的治疗选择。五、特定人群中的应用1.老年患者：老年OSA患者合并症多、手术耐受性差，但现有证据表明年龄本身并非HNS禁忌。研究显示≥65岁患者的手术时间、术后恢复、并发症风险与年轻患者相当［5，14］；其AHI、ESS与FOSQ改善幅度与年轻患者相仿，甚至部分老年患者生活质量指标改善更明显［14］。Inspire注册研究（ADHERE）同样证实老年患者可获得与年轻患者一致的治疗反应［7］。需要注意的是，随机交叉试验提示短期（约10周）HNS治疗的心血管获益尚不及CPAP明确［25］。2.儿童群体：HNS在儿童中的应用仍处于探索阶段，现有证据几乎均来自Down综合征患儿。该人群因颅面结构异常与肌张力降低，OSA发病率高且常规治疗失败概率大［26］。多项研究显示［5］，HNS可显著降低Down综合征青少年AHI（术后6~12个月平均降幅80%），显著改善OSA18生活质量评分，且依从性良好［27］。不良事件多为轻至中度且可处理［28］。基于累积证据，FDA于2023年批准HNS用于13~18岁Down综合征合并OSA的儿童。目前尚缺乏非Down综合征儿童的系统研究，但对于颅面发育异常且常规治疗失败的青少年，HNS可能会成为新的治疗选择。3.肥胖患者：肥胖是OSA的重要危险因素，曾被认为可能降低HNS疗效。早期研究将BMI限制于≤32kg/m²，但后续证据显示BMI32~40kg/m²患者的AHI下降幅度、治疗成功率及不良事件发生率与BMI≤32kg/m²组无显著差异［17］，这对以BMI作为严格入选标准的合理性提出了挑战［29］。疗效预测分析表明，“软腭向心性塌陷”比BMI本身更具决定性［30］。基于此，FDA已将HNS适用BMI上限放宽至40kg/m²［17］。对于极重度肥胖（>40kg/m²）OSA患者，HNS的疗效仍需进一步研究验证。六、当前挑战与局限性尽管HNS在OSA治疗中展现出良好前景，但其临床应用仍面临手术侵入性、经济负担、疗效变异及技术推广等多方面挑战，需要在机制理解和技术路径上进一步优化。1.手术创伤及风险：HNS系统需经全身麻醉外科手术植入，尽管总体创伤小，但仍存在出血、感染及麻醉相关并发症等风险［31］。闭环系统因需植入胸部脉冲发生器及呼吸传感器，可能增加胸部并发症及传感电路故障风险［32］，严重者需再次手术处理［33］。对于高龄或合并多系统疾病患者，手术本身仍是重要的准入门槛。未来可通过优化电极结构设计、发展更微创或无创神经调控技术，以及完善围手术期风险评估体系，进一步降低手术相关风险并扩大适用人群。2.经济成本：HNS系统设备费用、手术费用及随访调试成本较高，是限制其临床推广的重要因素。成本效益研究显示，HNS的增量成本效益比虽在可接受范围内，但仍显著高于CPAP［5］。此外，术前DISE评估及长期随访需求也进一步增加了患者负担。推动国产HNS装置研发及规模化生产、完善医保支付政策以及建立分级诊疗模式，有望降低总体治疗成本并提升技术可及性。3.患者选择与疗效变异：并非所有符合适应证的OSA患者均能从HNS治疗中获益。复杂的上气道塌陷模式以及舌肌对刺激反应不足，均可能限制治疗效果。研究显示，无软腭向心性塌陷及较低CPAP滴定压力与更高治疗成功率相关［34］。对疗效欠佳者，常需通过参数优化或电极位置调整等方式加以改善［35］。未来有必要进一步发展基于人工智能（ArtificialIntelligence，AI）的DISE影像分析及疗效预测模型［36］，以提升适配度和总体疗效。4.装置维护与依从性：虽然HNS治疗依从性显著优于CPAP，但部分患者可能因刺激不适或设备问题而减少使用甚至中断治疗［37］。此外，植入装置存在电池寿命及维护问题，如电池更换、电极或传感器移位及感染等情况可能需要再次手术［38］。研究显示，HNS植入术后1年内取出率与翻修率分别为0.723%和1.542%，3年时升至2.680%与3.557%［39］。未来可通过改进电池寿命、优化装置稳定性及发展远程监测与参数调控技术，进一步提升长期依从性和设备可靠性。5.技术和推广局限：在我国，HNS技术推广仍面临多重挑战。首先，术前DISE检查尚未普及，很多医院缺乏标准化的DISE检查流程及操作经验，限制了对适应证的准确筛选［40］。此外，术后参数调控仍高度依赖多导睡眠监测及医生经验，远程调控平台和标准化管理路径尚未完全建立。未来应通过开展多中心临床研究、建立标准化诊疗流程、推动AI辅助DISE分析及远程个体化参数调控平台建设，并加强临床培训体系，逐步形成涵盖筛查、植入、调试及随访的闭环管理模式，从而促进HNS治疗的规范化和可及化应用。七、未来研究方向HNS疗效的进一步提升依赖更精准的患者筛选与疗效预测。当前临床适应证主要基于AHI、BMI及DISE评估的上气道塌陷模式，但这些指标以解剖学特征为主，难以充分解释个体间疗效差异。研究表明，HNS治疗反应除解剖因素外，还受多种非解剖学病理生理表型影响，包括觉醒阈值、环路增益及咽部扩张肌神经肌肉代偿能力等［41］。因此，单一参数难以充分预测疗效。未来有必要整合高分辨率DISE、上气道生物力学特征、舌肌功能储备及肌电活动等多模态信息，构建机制驱动的综合预测模型。同时，AI在DISE塌陷模式自动识别与疗效预测方面具有重要潜力［36］。在治疗实施层面，结合闭环控制及气流、体位、鼾声或血氧等信号［42］，并通过AI平台实现远程调参与动态优化，有望推动真正的个体化治疗［40］。作为植入式疗法，HNS需要长期依从性与装置维护管理。未来设备应强化远程监测与云端随访，以便及时识别疗效衰减或装置异常。同时，降低手术侵入性、减少MRI限制及发展非植入式神经调控技术，可能进一步拓展适用人群。HNS亦有望融入多模式联合治疗策略，并结合病理生理亚型参数制定个体化路径［41］。AI辅助决策模型可根据个体病理生理特征推荐最优组合疗法［43］。HNS的长期神经肌肉效应与安全性仍需通过基础与临床研究持续验证。HNS作为近年来创新性的OSA神经调控技术，在改善呼吸事件、提升睡眠质量及依从性方面已建立了坚实的证据基础，也为无法耐受CPAP治疗的患者提供了新的治疗可能。然而，疗效差异、手术可及性、装置成本及长期维护仍是临床推广的主要瓶颈。展望未来，更精准的患者筛选、基于病理生理信号的闭环智能刺激系统、云端远程监测平台以及更微创的植入装置将成为推动技术升级与普及的关键方向。随着国内多中心经验积累、AI辅助诊疗的发展，以及国产HNS的加速研发，该技术有望在我国OSA个体化综合管理中发挥越来越关键的作用，推动睡眠医学迈向精准化与智能化的新阶段。参考文献[1]CostantinoA,RinaldiV,MoffaA,etal.Hypoglossalnervestimulationlong-termclinicaloutcomes:asystematicreviewandmeta-analysis[J].SleepBreath,2020,24(2):399-411.DOI:10.1007/s11325-019-01923-2.[2]KimSY,NaqviIA.Neuroanatomy,Cranialnerve12(Hypoglossal)[EB/OL].In:StatPearls.TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishing.(2022-11-07)[20260308]./article/nbk/nbk532869.[3]OlsonMD,JunnaMR.Hypoglossalnervestimulationtherapyforthetreatmentofobstructivesleepapnea[J].neurotherapeutics,2021,18(1):91-99.DOI:10.1007/s13311-021-01012-x.[4]SafiruddinF,VandervekenOM,deVriesN,etal.Effectofupper-airwaystimulationforobstructivesleepapnoeaonairwaydimensions[J].EurRespirJ,2015,45(1):129-138.DOI:10.1183/09031936.00059414.[5]MashaqiS,PatelSI,CombsD,etal.Thehypoglossalnervestimulationasanoveltherapyfortreatingobstructivesleepapnea-aliteraturereview[J].IntJEnvironResPublicHealth,2021,18(4):1642.DOI:10.3390/ijerph18041642.[6]StrolloPJ,SooseRJ,MaurerJT,etal.Upper-airwaystimulationforobstructivesleepapnea[J].NEnglJMed,2014,370(2):139-149.DOI:10.1056/NEJMoa1308659.[7]HeiserC,SteffenA,BoonM,etal.Post-approvalupperairwaystimulationpredictorsoftreatmenteffectivenessintheADHEREregistry[J].EurRespirJ,2019,53(1):1801405.DOI:10.1183/13993003.01405-2018.[8]EastwoodPR,BarnesM,MacKaySG,etal.Bilateralhypoglossalnervestimulationfortreatmentofadultobstructivesleepapnoea[J].EurRespirJ,2020,55(1):1901320.DOI:10.1183/13993003.01320-2019.[9]DelaeyP,DuisitJ,BehetsC,etal.Specificbranchesofhypoglossalnervetogenioglossusmuscleasapotentialtargetofselectiveneurostimulationinobstructivesleepapnea:anatomicalandmorphometricstudy[J].SurgRadiolAnat,2017,39(5):507-515.DOI:10.1007/s00276-016-1778-7.[10]KimDH,KimSW,HanJS,etal.Comparativeeffectivenessofhypoglossalnervestimulationandalternativetreatmentsforobstructivesleepapnea:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JSleepRes,2024,33(3):e14017.DOI:10.1111/jsr.14017.[11]AlrubasyWA,AbuawwadMT,TahaMJJ,etal.Hypoglossalnervestimulationforobstructivesleepapneainadults:anupdatedsystematicreviewandmeta-analysis[J].RespirMed,2024,234:107826.DOI:10.1016/j.rmed.2024.107826.[12]WoodsonBT,StrohlKP,SooseRJ,etal.Upperairwaystimulationforobstructivesleepapnea:5-yearoutcomes[J].OtolaryngolHeadNeckSurg,2018,159(1):194-202.DOI:10.1177/0194599818762383.[13]BentanMA,NordR.ComprehensiveAnalysisofadverseeventsassociatedwithhypoglossalnervestimulators:insightsfromtheMAUDEdatabase[J].OtolaryngolHeadNeckSurg,2024,171(5):1580-1590.DOI:10.1002/ohn.883.[14]WithrowK,EvansS,HarwickJ,etal.Upperairwaystimulationresponseinolderadultswithmoderatetosevereobstructivesleepapnea[J].OtolaryngolHeadNeckSurg,2019,161(4):714-719.DOI:10.1177/0194599819848709.[15]HeiserC,SteffenA,StrolloPJ,etal.Hypoglossalnervestimulationversuspositiveairwaypressuretherapyforobstructivesleepapnea[J].SleepBreath,2023,27(2):693-701.DOI:10.1007/s11325-022-02663-6.[16]MehraR,SteffenA,HeiserC,etal.Upperairwaystimulationversusuntreatedcomparatorsinpositiveairwaypressuretreatment-refractoryobstructivesleepapnea[J].AnnAmThoracSoc,2020,17(12):1610-1619.DOI:10.1513/AnnalsATS.202001-015OC.[17]U.S.Foo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