从胎儿到成人从正常到肥大和心脏衰竭的心肌细胞增殖

从胎儿到成人，从正常到肥大和心脏衰竭的心肌细胞增殖

抽象

心肌细胞从增生细胞生长的早期胎人阶段，到出生和转化为肥厚细胞生长，持续到成年期，对心肌上各种形式的压力作出反应，

在结构,代谢和功能上经历显着变化,通常导致心肌衰竭。具右不完全形成的肌节和其他细胞和细胞外成分的胎儿细胞正在积

极地经历有丝分裂，细胞器分散和子细胞的形成。在新生儿生命的最初几天，心脏能够从损伤中完全修反，但在转变为肥厚生

氏后不能，结构和代谢变化发生在转化为肥厚生长后，形成进一步心肌细胞分裂的屏障，尽管间质成分继续分裂以跟上心脏生

长的步伐.应激心肌中发生细胞内和细胞外结构变化,其与血流动力学改变一起导致心肌衰竭的代谢和功能改变.这篇综述探

讨了一些关于调节心脏正常和病理生长的疾病的问题.

关键字:胎儿;新生儿;增生;生理性肥大;病理性肥大;肌节;失败

1.引言

从胎儿心肌细胞＜CM）增生生长到早期新生儿肥厚生长后，心脏从胎儿到成人的生长和病理肥大已经被许多研究人员从

Karsner.Saphir和Todd⑴以及Richter和Kellner⑶的早期研究中进行了研先，大多数研究者的结论是，新生儿早期后心脏质

量的所有增加都是由于CM的大小照加和肥大［3,4.5,6.7,8］,然而，品近的几份报告重新引起了人们对成年动物CM可

能被剌激分裂并有•助丁•损伤修复的可能性的兴趣［8,9,10,11.12.13.14|,最近针对新生儿P1小鼠［15］和猪的报告［16.

17］表明，顶端切除术的完全修复不会形成疤痕，但在肌细胞进入肥厚生长阶段后不会发生。肌节（CM的功能琅位）的发育结

构变化在细胞无法继续分裂以及在正常生长和过载条件下的功能状态中起关键作用.从单核增生CM向双核肥以生长CM的转

化是生长周期的主要适应［18,19］,在胎儿、新生儿和成人生长过程中，会发生结构性、生化和生理性改变，以控制CM无法维

续分裂和正常功能［11,14,20,21,22］,,

在胎儿晚期或新生儿早期，CM进行最后一次核有丝分裂和细胞分裂，导致单核细胞的细胞数最增加近一倍，1x2N［6,

7.18,19,22,23）。在一些CM中，随后的核有丝分裂后不伴有细胞分裂，导致在各种亚线动物物种中，50-95%的双核CM,

2x2N［6.18.19,22,23,24.25.26］.在人类［27］和亚人类灵长类动物［28］中,翻倍发生得更慢，包括前二十年的生长.在

人类和亚人类灵长类动物中，DNA反制导致单核CM的多倍体，1x4+N,双核，2/2N细胞仅占所有CM的约25%［27,29.

30］,从出生时到成年期,CM的体积增加15-20倍，与心脏质量的增加同时增加［6.7,18,31.32.33］.由于压力、容必超

负荷或缺血性肌细胞丢失导致应激增加，CM体枳可能增至正常成人容量的两倍或更多［7,34,35,36）。成年CM是否可以自

我繁殖或被诱导分裂以显着帮助修史受伤的心肌仍然是•个未解决的问题.

从小泉到包括人类在内的鼓大动物，通过正常的心脏生长和病理性肥大，CM的主要收缩单位，肌节，经历类似的发育和

功能变化。从早期胎儿到新生儿，寻到成人形态学，肌节的结构和收缩蛋白经历从早期胎儿的解离到新生儿期后高度结构化和

稳定状态的改变.病理性肥大和充血性心力衰竭中心肌功能丧失的解祥包括结构、血流动力学、氧合、生化等的改变。从现代

高分疥率电子显微镜，共聚焦显微钺，免疫染色以及心脏被认为是功能性和形态学介胞体的生理生化方法出现之前到现在，在

理解CM结构和功能方面取得「重大进展。然而.尽管进行了许多临床和实脸动物和实验室研究,但导致暴露于病理应激的CM

的功能，结构和生殖能力改变的许多因素的相互作用仍然无法解释。

2.胎儿和早期新生儿增生性心肌细胞生长

最早的跳动CM出现在大鼠和小班的妊娠中期.当心裳阶段完成时，约为E10-12.在这个妊娠中期快速生长期间，心脏

已经完成了从原始细胞的生长，进入增生性生长，并开始跳动［37,38卜CM和内皮细胞两着心脏质量的增加而迅速分裂：然而，

在从增生性生长转变为肥厚性CM生长之前，DNA合成和心脏止出增加在胎人发育晚期均显著减慢[22]。DNA合成和心脏武疑

在新生儿早期迅速增加，因为CM内山增生生长并像灵长类动物•样变成双核或多倍体。随着在新生儿生长的最初几周完成向

肥厚生长的转化，DNA合成随后下降到非常低的水平[6,18,22.36.39.40b同时，DNA合成的几个调控基因，包括CYCD1、

CYCD3,CDK4、PCNA.Hippo-Yap1等,在胎儿晚期和新生儿早期均有高度表达[20,22,37,41,42.43]从胎生生

长到新生儿肥犀细胞生长的转化有许多基因,包括Gax[22],Meis1[41.43],Hippo-Yap1[43],以及Paradis[42]和Brooks[44]

综述的其他基因。

胎儿心肌在细胞培养物[45,46].鸡胚胎[47],大鼠[48,49],小鼠[50,51]以及在Oculo生长的E12大鼠心肌的体内细

胞培养模型中的超微结构研究[49]已经确定了CM和间旗空间内皮和结缔组织中的发育结构不完全。形成新毛细血管和间质结缔

组纵的内皮细胞在妊娠中期糕疏.卢近足月时变得更加突出[38.47.4R.49.50,51],F12大取的不完全肌原纤维和肌节松

散地排列在球形CM中未成熟的细胞核和线粒体周四，具有丰富的透明细胞质空间，如图1所示。

图1.E12大鼠呸胎的电子显微照片,细胞核（n）未成熟，染色质分散，线粒本（m）罕见，内质网卡京。肌纤维碎片具有以Z

带（z）为界的未成热肌1九宽Z带（箭头）提示新形成。Bar=2pm.

随着心脏大小在整个妊娠期增加，出生时胸肌纤维下肌原纤维具有不完全肌节，伴有Z带、肌动蛋白和肌球蛋白丝，但

没有M带[18,36,49,51b虽然电子显微镜检查不明显，但免疫锹色技术口经证明肉痛蛋白存在于增生性胎儿CM中（4）,

随着不同菌种的妊娠晚期脑空间压逐渐发展至20-70mmHg[31.52].妊娠中期圆形细胞变得细长，呈纳锤形，肌丝在结节下排

列（图2）。图3显示了肌节Z条带，其附着的肌动蛋白丝与未成熟的肌层致密丝粘附并形成插层椎间盘（ICD）对齐。瓶化

亮氨酸放射成像研窕纳入新生儿生长中的心肌局限性亮氨酸摄取最强于粘附椎间盘和Z条带的细胞周边[53,54].

图2.新生大鼠。＜A）P8大鼠的电子显微镜照片。外侧肌层下肌原纤维排列在Z带（z）,靠近细胞核的线粒体（m）,肌原

纤维间（IFM）和肌节下（SSM）之间。Bar=2pm.-B）P3大鼠分离的心肌细胞的扫描电广显微镜照片;注意主轴形状和中央

核凸起（箭头）;Bar=20pm.（C）P6狗横截面心肌细胞的电子显微镜照片。注意外周肌原纤维（mf）,中央线粒体（m）.

Bar=2pm»

图3.（A）胎儿心肌细胞，肌节未成熟.线粒体＜m）和细胞核（n）,（B）具有单核（漪头）的分离新生儿心肌细胞.（C）

新生儿分离的心肌细胞有两个细胞核。A中的Bar=5pm,B和C中的Bar=10pm.（D）P10大鼠的电子显微镜照片。肌丝

附着在插层椎间盘粘附连接处（ICD）.肉节配有M波段（m）.Bar=1pm.（E）P1纺锤形新生儿心肌细胞示意图。（F）

P10新生儿心肌细胞示意图，侧贴连接（暗）移动到细胞末端以形成ICD：

核粗糙的内质网、RNA核糖体和高尔基体与核极区新形成的未发育线粒体密切相关,提示核与线粒体之间的代际关系［55,

56,57］,一旦形成，线粒体使用自己的mRNA能够增加尺寸并从内膜形成新的晶体，内膜含有钙运输,柠株酸循环，辄化磷

酸化和ATP产生.以及其他功能所需的货白质［58,59］,线粒体也通过与其他线粒体融合而增大，并通过裂变繁殖，分裂出校小

的线粒体［55,56,57,59］..

胎儿和早期新生儿心脏中经常出现育丝分裂［18,31,38,45.46.47,49］,具自形状良好的中心粒和纺俅体［6。，61,

62.63］,如图4所示。出生后心肌块失和纺锤体向细胞核的重新定位是抑制CM进•步分裂的重要因素［61.62,63］。在核有

丝分裂期间胎儿和新生儿早期增生期，肌节完全被破坏成肌动蛋白、肌球蛋白和其他肌病蛋臼，然后在子细胞中亚新组装［46,

48.60.64］免疫染色方法已经记录了这些蛋白在细胞分裂过程中的溶解和重组序列［63,64］。细胞分裂过程中肌瘤的分解始

于Z波段蛋臼肌节蛋臼a肌动蛋臼和酒定，然后是心脏a肌动蛋白和肌球蛋百，最后是肌瘤素M波段蛋白［63,64］,生长或肥

大的心肌肌结形成的电子显微镜评估支持类似的组装序列［18,36,38,46,47,48,49］。核包膜和高尔基体也被完全破坏，

然后在子细胞中重新组装［65］“线粒体在有丝分裂过程中发生裂变，由Hdynamin相关的GTP梅Drp1调节，H致许多小线粒

体传递绐子细胞，然后重新组装成功能线粒体［59,65）（图4）。

图4.P3-P8大取心肌细胞（cm）的电子显微照片.左面板，肌节下原纤维，大小可变的级粒体和中心体（箭头）。Bar=2pm,

具有结块染色质（cr）,分散的肌原纤维小线粒体和苍白细胞质的线粒体的面板。毛细血管（帽》由于濯注固定而扩张。内皮细

胞有丝分裂（结束）.

在胎儿至新生儿早期,结缔组织成分也存在，尽管EM的可视化效果较差。Terracio［66）已经表明，纤连蛋白，I型，III

型和IV型胶原以及层粘连蛋白的主以成分存在于胎儿心肌中，并在稳定的成年期通过新生儿活性细胞生长和衰退持续存在。新

牛.儿心肌正在形成毛细血管，毛细血管与纤维的比例约为1：4,与成人毛细血管与纤维扩散距离相当［18,67,68,69］,防若

CM的增大而增大，毛细血管在新生儿早期迅速增殖，砂岩细胞达到成体成熟而增殖减慢［70］。毛细血管至肌细胞扩侬距离，因

此在新生儿至成人的怆个生长过程中保持氧的可用性，以满足不断变化的代谢需求［71,72］。

胎儿发育早期和中期的能量产生主要来自地醉解.用省氧化代谢提供了一些ATP的能员［73.74］）/IF12人退中.新

形成的线粒体较小且位于细胞核周围，并且其致密性低于新生儿或老年心肌［38,45,47.49.54］,.Ascuitto已经【可顾了能最

产生从糖酵解到氧化代谢逐渐增加的转变以及线粒体作为胎儿近足月的成熟发展［58卜随着胎儿妊娠向分娩的进展，线粒体数量

熠加，生殖细胞发育更充分［49.54］）.在P1-3大鼠和狗中，许多小线粒体主要聚集在核极，少数在肌节下位置.一些线粒体

的尺寸增大，生殖细胞发育良好，反映出主要能量产生向氧化代谢的转化［18,36.49,54］。

在无菌动物、大鼠、小鼠、狗和猫从胎儿生命向新生儿的过渡期.几乎所有的CM都是单核的［6.7,18.19.31.36］.

而超过50%的多核细胞存在于绵羊中［25,26］,11%存在于猪中［24］,可能还有其他早熟动物以及人类［33］］.肌节在结构上不完

整，跳乏EM可见的M带。线粒体位于中心位置，单层肌原纤维排列在外国，CM仍然缺乏肌质网和T小管。在胎儿晚期和新

生儿早期,虽然细胞内细胞质结构（包括肌痛和线粒体）已经成熟但仍然不完整，但解肉仍然是可能的,允许有丝分裂，然后

进行细胞分裂。虽然CM继续分裂能力的丧失涉及许多因素，但细胞内和细地外成分的成熟似乎是肥厚生长的细胞无法分裂的

主要因素。

3.从胎儿到新生儿心肌细胞生长的转化

3.1.形态学

胎儿的出生伴随着戏剧性的变化，因为它从母亲胎盘支持提供的受控温度，营养和翅合环境中出现，以完全外部支持存在。

在最后的胎儿日,体重和心脏重量都只是慑慢增加,因为胎儿细胞数量在出生前下降［22,25,26］：出生后,体重和心重均迅

速增加，在出生后最初几天至数周内翻倍［6,18,22,25.31］,由于•胎盘血液循环和动脉导管未闭.左心室和右心室出生时质

量几乎相等［25］,但随着转向肺循环和动脉导管闭合，出生后右心室几乎没有生长，而左心室（LV）迅速增加质量。通过大鼠

P可31］,狗的P10-12［18卜猪的P14［24］和绵羊中的P20R5］.右心型（RV）的生长与左心室的生长保持同步。

猪和绵羊，以及可能的其他早熟有蹄动物在胎儿晚期开始双核切［24.25,26］,绵羊在妊娠的最后三分之一开始转化为双

核CM,出生前CM数急剧下降，出生后不久有起过80%的双核CM出生后不久发生很少的双核，CM的细胞数宛在出生后不

久就稳定了.出生时CM的体积开始的若左心室肿块的增加而增加［25］。猪在妊娠晚期也开始转换.然而，与绵羊相反，在出生

时，只有11%的CM被双核［24）,双核持续数周175］,小鼠、大鼠、狗和其他无菌动物出生时有100%1x2N细胞，并且直到啮

齿动物转化为双核CM时延迟至P4［19,31］,狗的P10［18.76］..

3.2.代谢

出生时,，血氧突然增加，从胎儿生命期间相对胎盘供应缺氧25-35mmHg增加到7560mmHg的肺循环，代谢从相对糖

酵解转变为游离脂肪酸辄化，以提供快速增长的心脏倒荷所需的ATP［58.73,74。然而，从触醉解向辄化代谢的过渡并事突然，

而是在胎儿晚期和新生儿早期牛.长期间逐渐发生，并且因物种而异［41,58.74,77］。例如，绵羊和猪在胎儿晚期会降低糖酵

解代谢，因为氧化代谢在出生后不久适度熠加并转化为全脂肪酸代谢［58）.

这些动物严重依赖葡曲勤代谢，宜到转化为肥厚生长［41,58,74］,这促使人们假设氧化代谢可能与心脏再生丧失有关［41,

77］.随若出生后暴露r辄气环境,浅粒体成熟，产生所需的ATP和作为副产品，活性氧（ROS）。在新生小的中，当CM从

增生生长转变为肥厚生长时，ROS正若增加［77］。ROS激活DNA损伤导致细胞周期停滞，表明ROS积极参与向肥厚细胞生长

的传化。支持这一理论的是,暴露于7%氧气2周的成年小就ROS降低，CM增殖增加，心肌损伤后心肌功能增加［78］。在具

有不同好:娠时间、产仔数、出生成熟期、断奶时间、性成熟年龄和其他因素的物种中，转化为肥厚生长的可变时间框架和代谢

转化为氧化代谢的时间序列表明了用果关系，但尚无解释［75卜这种从葩酵解代谢到脂肪酸氧化代谢的转化在向肥厚生长和非比

制CM的转化中的作用似乎是相关的，但仍然不清楚。

肌节结构

在从胎儿增生到新生儿肥厚生长的转化过程中，肌节发生许多分子变化，不同物种的时间不同。肌无丝蛋白、肌球蛋白和

肌动蛋白、调节蛋白、对肌球蛋白用肌钙蛋白以及细胞骨架蛋白、滴定蛋白、肌球蛋白结合蛋白、肌动蛋白、肌动蛋白a蛋白

和M蛋白的变化是肌节稳定性的关键［79］。这些肌节结构蛋白中的每一种都有胎儿和成体形式，在出生时从胎儿形态转变为成

体形态.并从僧生型转变为肥娱型CM生长［79,80］胎儿形式控制收缩功能和肌细胞分裂,井口随着出生临近而下调.成人也

式控制肥厚CM的功能和生长［79,30］,

肌节肌球蛋白重链（MYH）B肌球蛋白在胎儿中表现突出，随着增生性生长的结束,肌球蛋白被收缩较快的a肌球蛋白

取代［79,80］,肌动蛋白的a心和略亚型在从胎儿生长向新生儿生长的转化过程中也会经历同种型切换［79）。

Titin（连接蛋白）是肌节中的•种蛋白颁，它将Z带与肌节中心的M线连接起来。Tilin在肌节的被动张力中起作用，是

肌原纤维组装的模板［80,81,82,83］,已经鉴定出5种不同的滴定亚型，并且随着肌球蛋白正链的同种型切换，同时存在从

胎儿形态向成人形态的传换［83］.

在胎儿生长中晚期，缓慢的骨骼肌肌肌钙蛋白I亚型ssTnl（TNNI1）占主导地位［84.85］.在绵羊妊娠晚期或啮齿动物

P3期间，TNNI1被卜调，取而代之的是成熟的肌节蛋白亚型心脏（c）Tnl（TNNI3）,从而完成了更楞定的肉瘤结构［84,85］

肌节的结构改变以及向痂胺原结缔组织增加［8G.07,88］似乎是CM度人品制能力的主娈因亲.产后心脏中细胞外基质的

增加已被证明对预防CM细胞分裂持续很纸要［89,90］。心脏成纤维细胞在胎儿发育晚期继续增殖，并在大鼠P4附近达到增殖

高峰,与双核的开始同时发生［22］.包括成纤维细胞和胶原的细胞外基施具仃胎儿和成人形式,它们在胎儿CM分裂中起作用.

并且在新生儿期切换到成人形式后，促进双核和细胞分裂停止［89,90］,细胞外蛋白SLIT2和NPNT（肾菌素）已被证明可以

促进CM细胞分裂。在胎儿晚期和新生儿早期，肌甘结构的这叫变化和其他分子变化的下调有助于增加心室被动张力和整体心

脏顽应性，从而导致肌节形式更稳定［85,91］,

晚期胎儿和早期新牛JLCM已经积累了更多的或粒体和原纤维肌节结构，尽管仍然组织松散以适应持续的有丝分裂和细胞

分裂。附者出生后体重和血压迅速升高，不断增长的心脏通过增加CM和结缔组织和毛细血管的间质成分的结构组织来适应.

实验研究

为了解开控制从胎儿增生到产后肥厚生长不再能够分裂的CM的无数可能性，已经发表了许多实验研究。实验性干值包括

基因改变动物［92,93,94,95］、胎儿或早期新生儿缺氧［96,97,98,99,100］、贫血［101,102卜代谢或生长调节剂的操作

［103,104,105,106］,压力和容量超负荷［1。7,108］］等。一般来说，胎儿或早期新生儿生长期间的实验性干1往往会加速增

生并改变肥厚生长的发生。最新点评，请参见［75,109,110,111］。许多应用于成年动物的干预措施通过促进CM肥大来发挥

其影响。

实验性干预所起双廖作用的一个例子是原腑基因c-myc,它在许多细胞类型中介导增殖性和肥耳细胞牛.长［112,1131在

具有c-myc煌基因过表达的转基因小鼠中，转基因小鼠在胎儿期间经历了一次额外的CM分裂.转基因小鼠的P1心电增加了

50-100%.原因是与野生型凋落物和比，CMs数量增加两倍，体重变化不大［92,93,94］,除了在胎儿期间CM数量翻倍外，

转基因小鼠的P3与野生型调落物中的P7开始向肥厚生长和双核的转化,这表明肌细胞分裂的数量可能具有一些内在控制.在

成年他莫昔芬诱导的myc转基因小鼠中，myc活化诱导的核有丝分裂和由于CM肥大引起的心脏质量增加41%［112］,说明了

刺激物对比制与非宓制CM的不同作用。有趣的是,在成年小就中继续表达omyc的c-myc转基因小轨中，由于细胞数盘增加，

心脏质枇大于野生型，但不是由于细胞大小增加［92,93,94］,

虽然在从胎儿到新生儿CM生长的转换过程中，己经学到了很多关于各种物理，遗传，生化，生长因子和其他参与者的知

识，但仍然存在一个问题，即什么决定了达到新生儿心脏卡母所需的细胞冏期数.显然，获得新生儿小以心脏所需的细胞数量

所需的细胞周期数与狗，马或人类婴儿等较大物种的细胞周期数有很大不同，即使在同一物种内，例如狗。什么控制13磅的

CM数量.吉娃娃，一只40磅甫的金毛猎犬还是一只150跻重的爱尔兰猎狼犬？胎儿CM具有一些内在的定时器机制，可以确

定何时达到适当数量的细胞的概念早先使用新生儿狗心［18］或新生儿大就心脏［19］提出。在体内培养系统中，E12胎大鼠心脏植

入成年大鼠的虹膜上跳动并生长为固体肿块，并变得血管化和神经支配［49］,CM最仞松散地组织为早期胚胎细胞，继埃通过

karyokinesis和细胞分裂，将功能性肌瘤和线粒体添加到新的CM中。在眼部12天.相当于P3新生儿大鼠,CM变得双核.

发育但无序的肌原纤维和不完全肌节。在眼部五周时，肌节在结构上是完整的，尽管肌原纤维是杂乱无裁的。眼部心脏持续跳

动8周，提供少量负荷，但在没有压力的情况下，眼部肌细胞大小仅从第2-4周略有增加，但在剩余时间内大小没有进一步增

加，这表明需要增加动脉和心室压力才能使CM生长和组织起来.Burton［114］使用培养的胚胎大鼠CM.报告说来自不同胚胎

年龄的细胞继续分裂确定的周期数，然后停止分裂，可能由内在计时器控制，遗传影响或可能受到其他一些条件的影响。在绵

羊和猪的胎儿晚期开始，以及许多其他物种在出生后几天，从胎儿增生增生转变为肥厚CM生长的时间,清楚地表明,除出生

外，其他因素也在控制这种转化［25115］,这些研究表明，内部遗传时钟正在粘确控制产生新CM的细胞周期，以便为每个不

同的个体产生适当的新生儿心脏大小.

4.新生儿心肌细胞生长

除了随着细胞从增生性向肥厚生长过渡而发生的不同程度的双核细胞痛外，一些物种还发展出更多的CM核。绵羊出生时

有超过50%的双核或四核细胞，成年时有80%以上［26).在猪和长颈鹿中，在转化为肥厚生长后，许多CM含有4.8.16M

至更多的细胞核，4+x2N［23,75,76,115.116.117］.在包括灵长类动物在内的大多数哺乳动物中，由于双核细胞的第二

次有丝分裂，一小部分CM(通常不到1-2%)具有4个细胞核，绵羊具有高达8%的细胞核［18,24.25,26］。在人类中.只

有约25%是2x2N,其余是多倍体单核，1x4+N［27,29］»

在所仃物种中.双核，多核或多倍体的过程导致CM分裂的停止，从而确定了动物或人的生命的CM数。问题是，为什

么在心脏中，当体内有这么多其他组织在整个生命中继续反制时？在一个细胞核中具有2个或更多个细胞核或多组DNA以维持

CM功能的功能是什么？DNA吊:与弱胞质体积的关系是什么？这%和其他问栖的答案仍然无法从对细胞生长的观察性描述和不

断发现更多调节细胞生长的因素中解拜清楚”一个结论是，由于胎儿分裂细胞不成熟，易解离，收缩力非常弱，具有成熟肌节

和同质结缔组织的稔定细胞，强大的收缩活性是满足生长和成年动物对心脱工作需求的明显优势.添加一组或多组DNA显然可

以防止进一步的细胞分裂，并允许CM成熟为可以满足不断增长的生长工作员的细胞。有一组CM解离和⑥制似乎是心脏匚作

要求的明显劣势［118］,CM分裂不受控制的另一个缺点是心脏可能长到无法控制的大小，甚至变成㈱变［119,120］.

细胞核数量与细胞体积和功能的关系是什么？在具有1、2或4个细胞核的新生儿CM中，细胞体积与细胞核数直接相关

［6,18,25,31,115.121］,双核CM的体积仍然是单核细胞的约两倍，即使在成年后和心脏肥大时也是如此［35,122］,在

除猪以外的大多数动物中，一旦发生双核，CM的体积就开始增加，并且长宽比在几天内与成体比值恢夏正常［18,19,122.

123］.猪的不同之处在于，双核继续通过P15.然后是额外的细胞核，其中CM含有4.8.16店至更多的细胞核。通过P30-60.

细胞体枳缓慢增加，主要是通过细胞长度的增加和细胞横截面枳的轻微增加。2月龄后，CM增加体枳的横截面积和长度［115］。

在所有形式的成核中，单核，双核或多核，CM体枳从新生儿单核阶段增加1・2000口013到25-40.OOO^m的成虫双核尺寸3

具有相同数量的原子核。

通过观察细胞质体积与核数宜接相关的新生儿CM得出的•个明显结论是，增加细胞质体积需要更多的DNA。然而，使

用相同核数的CM将体积增加数倍的事实质疑了这种关系.在CM中，双核，多核和多倍体的过程对细胞分裂有抑制作用［124.

125］,但是在一个细胞中具有多个DNA拷贝的作用是什么？最近的研究提供了证据，证明DNA的多个拷贝可能并不都执行相

同的功能.一个细胞核可能参与蛋汽所合成和分配给第一个细版核的其他一些功能.或者可能只是休眠。").名个细腼核并非

都以相似方式参与细胞功能，这也得到了以卜发现的支持：新生.儿单核和双核CM的转录组没有不同［120］。然而，在主动脉收

缩大鼠中,相对于非收缩对照组,肥厚的CM确实具有增加的转录组［120］.在超负荷的人类心脏中.单核的多倍体也支持需要

额外蛋白质合成活性的应激CM的概念［121),尽管最近在理解多核化或多倍体在CM中的作用方面取得了这些进展，但关于细

胞的核控制仍然存在许多悬而未决的问题。

5.产后到成年的成长

在产后事期，当CM变为双核时，CM体积随心歪的增加成比例增加［31,32,127］,在出生后1-4周内，CM逐渐获得成

体细胞形态和功能特性。逋过添加日发育的插层椎间盘的细纹附若区域形成的新肌节而增加细胞体枳,这些肌节从侧向区域移

动到细胞末端，显然是增加对ICD潴加力的收缩力的结果（图3）。随若新的肌原纤维横向添加，现有的肌原纤维向内移动，

增加CM的宽度.肌节也从插层的盘丝附着区域添加到现有肌原纤维的末端以增加CM长度。邻近肌原纤维的肌节在Z带处保持

对齐和连接.肌节由结构蛋白（包括滴定蛋白和肌瘤素）完全形成［18.85,91］.线粒体被添加到核区域，增殖，增殖，增大，

并移动到肌节卜.区域和沿着肌原纤维［65］,通过啮齿动物和其他物种的P11,丽若CM开始增大，出现T小管和肌质网，允许件

进入内部细胞质和肌节［18,128.129,130）。随着肌节，线粒体，插层椎间盘，肌质网和T小管的成熟完成.生长中的CM承

担了成体细胞的机电功能［130,131,132,133,134］（图5）.

图5.正常成年大鼠的电子显微镀照片。注意附若在插层椎间盘（ICD）上的肌节和Z带（箭头）处的肌节.与线粒体（箭头）

相邻的Z带处的肌质网。脂质（白色箭头）条=2pm.

随着CM的结构和功能发展，毛细血管和细胞外基旗的间质成分也在增加。随着CM大小的增加，内皮细胞和平滑肌细

胞增殖形成新的毛细血管和小动脉.产后双核CM直径为4-10pm,毛细管：纤维比为1：4［18,67,68,69,72.135］..图

若CM直径和长度的增加，毛细血管的数量和长度增加I,达到成人毛细血管：纤维的1：1比例［67,68,69,70］。因此，从毛

细管到CM的犷散即离在整个生长过程中是恒定的，从而保持恒定的氧可用性［71,72］a

在新生儿早期，纤维细胞稀疏，但隐着CM开始生长并产生胶原纤维网络而迅速增加，在CM、毛细血管和较大血管周围

形成固体支架［86,87.88］,纤维组胞和细胞外基质的发育在抑制细胞分裂和稔定心脏结构以及从而阻止CM纪制方面起着重

要作用［89,90］,

在哺乳动物中，随着正常新生儿发育生长完成和CM增大，体重和心脏K小的增加稔定在成人水平，并在整个正常寿命期

间保持相对恒定［18,136卜，决定最终体型、心脏和CM大小的因素尚不清楚,但可能包括妊娠期、断奶年龄、性成熟年龄、昔

养、遗传因素和其他牛•理功能［75,137卜

在生长至成体大小和成体稳定过程中，不断添加新蛋白以增加细胞大小并替代具有明确半衰期的蛋白［121,138.139卜

在人类和小鼠中均发现新CM的发生率较低，可能来自先前存在的1x2N细胞｛29,33,140］,然而，这个比率非常低，每年约

1%.显然不足以提供显若的CM替代，剩余CM的肥大确实发生在缺血性损伤或其他主要细胞丢失导致一部分心肌丢失后（141.

142］。额外的压力过载.容量过我,血流动力学和生化改变也导致心肌的重大结构和功能改变。

6.额外应激对心肌细胞的影响

随着生长或成人心脏上的额外血流动力学负荷，CM做出反应，试图使壁应力和张力正常化。根据拉普拉斯定律，壁张力

与腔空压力和直径直接相关，与壁厚成反比。在心肌应激增加期间,CM的体积增加以适应增加的壁张力，两种形式广泛地分为

生理或病理性肥大.随着心肌压力或容量超负荷的生理或病理条件，心肌应激增加，并且单个CM通过细胞大小和形状的变化

做出反应，但具有结构，功能和结果的差异。

生理肥大

生理肥大是由生理条件用起的，如正常生长，怀孕，运动训练有素的运动员，赛狗，纯种赛马，野兔和迁徙的阿拉斯加驯

鹿。由于间歇性运动引起的心率较慢，每搏量:增加以维持心输出量，因此，心脏的体积过我，导致左心室扩张和正常或适度增

加的左心室嬖厚，偏心肥大。然而，与卷朕功能不全或动脉睁脉（AV》分流引起的容量超负荷相反，由于运动增加而导致的

偏心肥大不会导致心力衰竭。由于生重或投掷运动等等距运动引起的生理性肥大，导致间歇性压力超负荷，导致正常甚至更小

的左心室和壁尸增加.同心肥大。两种形式的生理肥大均具有正常或增强的心脏结构和功能，当剌激被移除时，其表现为逆转

［143,144,145,146）。

运动员剧烈运动引起的心脏重量增加通常为10-40%.但正如Linzbach［34］所指出的那样，一些运动个体可能几乎是正常

心脏更量的两倍，接近500g的"临界质量"。在对1451名训练有素的运动员进行耐力训练（跑步）、力量:训练（举勤以及耐

力和力量训练（划姗、划独木舟）的超声心动图研究的荟萃分析中，左心室舒张末期直径在所仃三组中均超过对照值。对于耐

力训练的运动员，隔膜壁厚度（和计算出的左心室质量）从8.8mm的控制值增加到10.5mm（43%）,在联合训练中增加到

11.3mm（65%）,在力量训练的运动员中增加到11.8mm（53%）［147］1.另一项针对骑自行车者和对照组的MRI研究显示，

训练有素的运动员没有明显的心功能或代谢异常［148］,另一项对947名训练有素的运动炭进行的超声心动图研究显示，38%的

心脏左心室舒张末期直径大于正常范福，平均室间聃壁厚度增至9.7mm,仅略高于正常值8.8mm,但只有1.7%的左心室壁惇

度大于13mm.范围与肥厚型心肌病相符［149］因此,少数训练有索的运动员可能接近林茨巴林的“临界质量二但绝大多数人肥

理不到50%,并保持正常的结构和功能。

多年来,人们已经认识到,与同•物种的其他动物相比，•些高度运动的动物增加了心脏重量.灰狗和纯种马已被基因选

择为具有非常适合跑步的身体构造，因此与其他运动能力较差的动物相比，其相对于大小的体术不同，这解祥了相对心脏市世

与体重（HW/BW）的增加。纯种马的HVWBW比比其他马重约10-13%［15外而灰狗由于其极瘦的体重，比其他品种具有约

50%或更多的HW/BW［150,151.152］.比赛训练为两只动物额外增加了5-10%的HW，BW［150］.

评估生理肥大的实验性动物怪窟已在小鼠［153,154］、大鼠［155,156,157,158,159）、猪［160,161］和狗［162,163,

164］中使用游泳或飘步机运动［162.163.164］,在这些动物研窕中•剧烈运动时，通常会产生5-25%的域件/BW适度增加，

HW/BW增加超过30%［160］。在人类运动员和动物研究中，CM肥大导致心肌结构（包括间质结缔组织和毛细血管）、功能以

及分子或生化改变，要么仅发生微小改变［155,160,161,163,164］。

病理性肥大

与由于运动引起的生理性肥大中心脏的正常功能和结构相反，由于压力或体积超负荷引起的心脏压力和壁张力增加，导致

显着的改变，通常以心力衰竭结束。高血压、主动脉或肺流出道梗吼引起的压力超负荷导致壁厚增大和心室管腔正常或变小、

同心肥厚。由于赤膜功能不全或房室分流导致容量超负荷，导致左心室扩张和正常或轻度增厚的左心室壁，称为偏心肥大。伴

或不伴充血性衰竭的心脏肥大发生在两个人的多种先天性或遗传性异常中［165］。和动物［166］,包括广泛使用的自发性高血乐大

取（SHR）［123,167］,除了由压力或容量超负荷引起的肥大外，在缺血或弥漫性心肌疾病导致大墩心肌丢失后，还会导致剩

余心肌的代偿性肥大。较少余的心闪或心肌心肌丢失可导致同心肥大，将心房应激调节至正常水平，而人类和冠状动脉结扎大

取和小以常见的大面枳遗壁梗死或弥漫性细胞丢失，则导致心房扩张、偏心肥大和最终心肌衰附［141,168.169.170）“无高

血压时肥殍型或扩张型心肌病的遗传性形式［171,172）、狗［173,174,175］,猫［176,177,178,179］和基因改变的法基因小

取［180,181,182,183,184,125,1861一项比较标述纳入了28例成年患者、10只狗和51只患有肥厚型心肌病的猫，发

现人类比狗或瘠仃更多的肥大、肌原纤维紊乱和纤维化［179］。人类的平均心重为548克/千克,是正常体重的两倍多,•些忠者

的心歪超过1000克。狗和猫的平均硬件/体盘分别比正常动物离45%和33%。在人类、狗和猫中，肥厚型心肌病导致充血性心

力衰竭，并经常导致猝死。在起始回素以及不同形式的病理性肥大的后果方面存在差异。

从Linzbach［34］和Meerson［187］的早期研究，以及最近的研究［188,189,190,191］,这个概念已经发展到通过功能相

对正常或增加的初始代偿阶段到功能和形态变化增加的第二个过渡阶段，再到不可逆失代偿和心力衰竭的最后阶段。响应因压

力和体积过效而异。

7.心肌细胞对超负荷的结构反应

各个CM对体枳或压力过我的反应是完全不同的。临床研究发明［192,193,194］和•些实验动物研究［195,196.197.

198,199,200,201］已经证实了早期的推测，即体枳过我增加，腔室直径增加会导致细胞长度增加，细胞横截面枳增加其至

减少，而压力过效将导致横技面增加肌细胞区域，长度不变。收缩期和舒张用心室容积和压力的血流动力学因素决定了试图使

室壁张力正常化的CM形态学变化.肌节长度保持不变，需要在细胞内重新推列肌节单元。

7.1.卷过我

在容量超负荷的心脏中，随着心室犷张和舒张末期压力增加，肌细胞不仅变长，而且细胞直径通常仅等于甚至小于正常心

肝.咛致•代研允并提出■■肌原纤维滑移1202,203.204］.重新排列肌原纤维的内部对齐将需要••些肌原纤维间Z到Z带desmin

连接的破坏，这通常使肌节保持对齐。扩张型肥厚型肌节伸向排列缺失见于人类扩张型心肌病［205,2061和犬二尖解功能不全

的动物模型［207,208］,心动过速诱发的心室扩张［209,210.211,212,213.214,215］和AV分流［196,203］（图6）.肌节

侧向排列的缺失显然有助于心动过退诱导的左心室容枳中CM伸长，其横截面枳正常或减小，而左心室质量不增加［212.213］,

或体积的横视面积增加，而左心室质量增加（195,207,208］,

图6.（A,B）来自具有起搏诱导的偏心肥大和舒张末期压力增加的狗的心肌目子显微照片。由于诱导拉伸，肌节在肌原纤维内

失去了正常的对齐方式。与图5相比。Bar-每个2pm。下图：扩张型和肥厚里心肌病中肌纤维重排和细胞大小变化的示意

图。

容量超负荷中CM伸长的其他因素是间旗胶原结构的改变。一些关于实验性体积超负荷的研究发现，层粘连蛋白、纤连蛋

白和胶原IV对肌细胞的附着减少［212］.以及从长期扩张的心室中提取的可提取胶原减少［213,216.217.218.219］..体积过

裁心肌的扫描和透射电子显微傥照片不仅显示肌节外侧对准的丧失，而且正常同质胶原编织减少［209,212,215］（图7）。慢

性扩张心肌中间质胶原纤维的缺失将有助于肌细胞的构象改变［203,212,213.215］4DelMalia和Ruzickai寸论「各种因素在

结缔组织控制中的作用，包括压力和体枳、肾索•血管紧张素系统、旌固阳、另糜陶、肥大细胞、金底蛋白旃、前胶原陶和其他

因崇［195.218］.

图7.扫描（A）正常成年犬和（B）患有慢性实验性二尖瓣功能不全的狗的扫描电子显微照片。患有LVH和心肌衰竭的狗的问

质结缔组织丢失。Bar=10pm两者。插入：从正常和左心室衰竭的狗中分离出的肌细胞。在二尖弱反流伴衰竭时，朋细胞更

长更薄。Bar=100pm.两者兼而有之。

7.2.压力过教

在由于压力过我而发牛.病理性肥厚的早期代偿阶段，左心室壁变身以适应增加的壁应力。随着左心室壁变厚，CM通过平

行添加肌原纤维来增加尺寸，从而馆加CM宽度。在2-8周龄升主动脉束带引起的进行性主动脉瓣狭窄的犬和猪模型中，并在

6-12个月后进行研究，在舒张末压正常且结缔组织增加最小的情况"左心冠质量增加70-90%。左心室肥厚（LVH）检定的

人类和实脸动物的基底冠状动脉血血员止常至中度增加，静息时心内膜与心外血流量轻曳增加，腺什诱导的地状动脉储备止常

［220,221,222.223,224,225,226］,在肥序的稳定阶段，收缩功能得以保留，心肌僵硬正常［227,228,229］.运动引起

的对稔定LVH的压力增加会导致心内膜下血流室减少［225,230.231］和多灶性心内膜下纤维化［232］在这种进行性主动脉温

狭窄大型动物模型中，一些动物会出现充血性心肌衰竭，伴有舒张末压升高和心肌纤维化［230,231,233］,舒张末期压升高导

致心肌衰竭的发生增加了静息心肌血流量，并减少了心内膜下冠状动脓血流储备［230,231,233.234,235,236］.虽然单位

面积在细血管总数有所减少，但毛组管直径和表面积增加加上毛细血管周围CM扩张可提供足翎的氧合［237,238.239］.在最

近的支持肥厚左心室足够血管容量的研究中，血管形态和容量是正常的，尽管早期的研究结果各不相同，由Tomanek综沟238］。

然而.在主动脉沿狭窄或IHSS患者和动物以及冠状动脉下主动脉源狭窄的实验性动物中,冠状动脉潴注压力正常而左心室压开

高，与脉上狭窄或全身性高血压相反，心内膜下纤维化和肌原纤维丢失与冠状动脉心内膜下正常血流心减少相关［240,241,242］,

8.结缔组织、血流动力学、代谢、善传和结构改变在心肌衰竭发展中的作用

结缔组织

间质结缔组织在稳定或衰竭的心脏肥大发展中的作用已经受到了很多讨论。相互矛盾的结果通常是使用不同动物物种和模

型的结果。许多关于压力超负荷诱导肥大的早期研究在成年动物的肺动脉、胸主动脉或腹主动脉上放置了收缩带,导致力突

然升高，导致心肌纤维化的同灶性区域［243,244,245］。心肌纤维化被证明是压力突然发作的伪影，显然会产生短期供行失衡，

在施加后负荷后立即导致多灶性心肌缺血性坏死，与肥大的发展无关［244,245］s在大型动物模型中，间质结缔组织在早期肥

大后增加数周至数月［190,246］,同样，在大限中，异丙肾上腺素诱导的局灶性心肌纤维化是由于给药最初几个小时内冠状动

脉飕注压突然急剧下降导致的坏死［247,248］；

如上所述，幼犬、小猫或仔猪升主动脉上的非收缩带导致左心室压力迓渐逐满升高，导致6-12月龄时左心室歪战增加

50-90%或更多，纤维化或弹性僵硬度增加极少或无增加，直至舒张末压升高导致失败［217,221,223,224,228,246］,使

用不同的动物物种和模型导致了相对丁•纤维化和心肌假硬的作用的相互矛恁的结果.许多其他研究采用进行性肥大模型，将断

奶大鼠的升主动脉束带，通常导致间质纤维化增加，心肌硬度随时间推移逐渐增加［204,245,249.250,251,252,253）。

给予大鼠异丙肾上腺素一直是评估。号上腺索能剌激对心脏肥大的影响和纤维化影响的动物模型［247,248,254.255］,在大

鼠中，异丙肾上腺素导致心肌纤维化的多灶区域以及间质纤维化，使单独肥大对心肌功能的影响的解糅或杂化，有趣的是，对

小鼠进行K期异丙菖卜服素给药未产生局处性烧死和纤堆化.但产生最小的间砥纤维化［256.257.25R］.突出了不同物种结里

的差异。Ding等人已经回顾了用于评估纤维化的各种动物模型［259］,Rockey已经审住了纤维化的分子基础［260）.

间质性胶原蛋白和心肌僵硬

导致功能下降和衰竭的病理性心脏肥大的标志之•是壁应力或偏硬增加,在人类和动物研究中，间册纤维化增加与心肌假

硬的相关性提示存在因果关系［249,250,251,252,253］,一些人类［261,262,263,264,265,266,267,268］和实验动

物研究［249,250.251,252,253J表明，住高血压或游膜狭窄压力超负荷引起的肥厚发展的早期阶段，间痂结缔组织与CM

尺寸增加同时或随后发展。随着肥大进展为心肌衰竭而明显。然而，并非所有币度肥厚患者或动物都进展为哀词［264.265.266.

267,268,269）;在患者和实验动物主动脉地狭窄修史后，结构和功能恢复均提示，除胶原量外，其他因素在复杂的肥厚反应

中起作用［240,241.242.2C4.270］«

心肌衰竭中的收缩蛋白

临床和实验动物研究均表明，不仅胶原蛋白和其他细胞质改变（尤其是滴定）是心肌增肥僵硬的重要因素［271,272.273］。

在严重肥大和衰竭的心肌伴收缩功能障碍和心肌曲硬增加的情况下,•些研究集中在肌节的关系，CM的收缩结构及其与插层推

间盘和肌层膜的关系上。力由肌节肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用产生，由肌节的主要结构蛋白滴定潮节。Titin将Z线与中央

M条带连接起来，从•个肌节到下•个肌节首尾相连，为其他肌节蛋白和其他细胞功能提供支架［274］,Titin在控制心肌他硬方

面起着肃要作用。其他分子，包括连接肌节Z线和插层椎间盘，微管等的desmin,在心肌衰竭时也会改变”动物模型研无发现，

在压力超负荷衰竭的心肌中，心肌硬度增加以及滴定、去敏、肌球蛋白、肌动蛋白、微管等改变［275,276.277,278,