诺和龙诺和龙在糖尿病心脑血管方面的作用

.Date诺和龙对糖尿病心血管疾病的作用.Slideno2Date2008年流调:DM患病率(>20y).Slideno3Date糖尿病并发心血管疾病的比例高达80%2型糖尿病患者并发心血管疾病摘自LaaksoM,LehtoSDiabetesRev1997;5:294-315.80%.Slideno4Date几大循证医学的启示:

尽早强化减少糖尿病大血管病变基线特征强化降糖结果年龄病程既往CV事件UKPDS53初诊降低大血管及微血管事件发生率ADVANCE668年大血管病变32%减少微血管事件，但未减少大血管事件VADT6011.5年高血压72%，大血管病变40%未减少心血管事件ACCORD6210年大血管病变35%未减少心血管事件.Slideno5Date糖尿病治疗的药物包括:口服降糖药物磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂:瑞格列奈等双胍类:二甲双胍噻唑烷二酮类:罗格列酮等a糖苷酶抑制剂:阿卡波糖等胰岛素.Slideno6DatePresentationtitleSlideno6Date口服降糖药物心血管死亡风险评价----来自丹麦的全国性研究2009年ADA.Slideno7DatePresentationtitleSlideno7Date研究背景现有研究大多比较各药物的降糖效力，而其对心血管死亡的长期作用尚不太清楚；UKPDS研究发现二甲双胍可降低心血管死亡风险；阿卡波糖降低心血管死亡风险?(stop-NIDDM);磺脲类？瑞格列奈？！罗格列酮被FDA列为黑框警告药物-可能增加心血管死亡风险。.Slideno8DatePresentationtitleSlideno8Date研究目的评价下列药物单药治疗的相关心血管死亡风险二甲双胍磺脲类格列美脲格列吡嗪格列奇特格列苯脲甲苯磺丁脲阿卡波糖瑞格列奈.Slideno9DatePresentationtitleSlideno9Date入选人群1997.1.1至2006年期间所有应用过降糖药物的丹麦居民（年龄大于20岁)最大随访时间达9年数据来自全国性居民管理机构丹麦公民注册系统丹麦患者登记丹麦死亡原因登记丹麦处方药物登记.Slideno10DatePresentationtitleSlideno10Date统计方法时间依赖的多变量比例风险分析:校正多项因素年龄性别随访年数复合发病率社会经济水平心血管药物治疗（阿司匹林，降脂药,B受体阻断剂，钙拮抗剂，RAS阻断剂，其它降压药物).Slideno11DatePresentationtitleSlideno11Date研究结果总人群数4,096,777起始使用降糖药物患者120，063（2.9%)无心梗病史110，913（92.4%)有心梗病史9.150（7.6%)心血管死亡6，500（5.0%)心血管死亡1，501（16.4%).Slideno12DatePresentationtitleSlideno12Date心血管死亡分析（校正年龄性别).Slideno13DatePresentationtitleSlideno13Date结论与二甲双胍单药治疗相比，下列药物与心血管死亡风险增加相关:格列美脲格列苯脲格列吡嗪甲苯磺丁脲格列奇特、阿卡波糖和瑞格列奈优于其它药物的单药治疗，瑞格列奈有减少心血管死亡风险的倾向.Slideno14Date诺和龙为什么不增加心血管的死亡风险,甚至有减少的倾向原因???.Slideno15DatePresentationtitleSlideno15DateSUR1/Kir6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌磺脲类受体存在的部位LebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-53.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-19..Slideno16DatePresentationtitleSlideno16DateKATP通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌减少心肌耗能、缺血预适应 血管扩张KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放GrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84(9):973-979.MurryCE,etal,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-55.Slideno17DatePresentationtitleSlideno17Date瑞格列奈及其异构体对Kir6.2/SUR1具有高亲和力,远高于心血管KATP通道.Slideno18DatePresentationtitleSlideno18Date诺和龙直接抗氧化应激AnnaGumieniczek.DiabetesResandClinPractice2005;68:89–95.治疗前后血糖无显著差异血糖（mmol/L）静脉内注射四氧嘧啶诱导产生糖尿病,降糖治疗不能降低其血糖水平，排除血糖控制对氧化应激的改善作用兔分为4组,每组10只

对照组及接受诺和龙治疗的对照组

糖尿病组及接受诺和龙的糖尿病组治疗前后（0、4.8周）分别测定：抗氧化能力指标：谷光苷肽(GSH),谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px),谷胱苷肽还原酶类(GSSG-R)氧化应激产物：碳酰蛋白类(PCG).Slideno19DatePresentationtitleSlideno19Date诺和龙具有直接抗氧化应激作用AnnaGumieniczek.DiabetesResandClinPractice2005;68:89–95.ap<0.05vs.对照组;bp<0.05vs.糖尿病组;cp<0.05vs.瑞格列奈对照组.Slideno20DatePresentationtitleSlideno20Date药物研究对象最终样本数研究时间IMT平均变化值（mm）STOP-NIDDM1拜唐苹VS安慰剂IGT患者56VS593.9年拜唐苹(+0.02)VS安慰剂(+0.05)诺和龙研究2诺和龙VS格列本脲确诊2型糖尿病患者88VS871年诺和龙(-0.03)VS格列本脲(----)1.M.Hanefeldetal.Stroke.2004;35:1073-10782.KatherineEspositoetal.Circulation2004;110:214-219诺和龙

显著降低2型糖尿病患者心血管并发症危险.Slideno21DatePresentationtitleSlideno21Date诺和龙改善心血管危险因素优于格列美脲:进餐试验的研究结果随机、交叉、平行组试验14名接受饮食治疗的2型糖尿病患者接受进餐试验2周清洗期后交叉RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260.诺和龙（1mg，每天2次)诺和龙（1mg，每天2次)4周格列美脲（2mg，每天1次)格列美脲（2mg，每天1次)4周.Slideno22DatePresentationtitleSlideno22Date诺和龙改善心血管危险因素显著优于格列美脲药物治疗后与基线对比*P<0.05与基线对比所有的代谢参数在清晨空腹状态下检测RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260.治疗前基线诺和龙格列美脲FFA(μmol/l)618±60561±54*583±58Fibrinogen(mg/dl)283±45*304±42TBARS(nmolMDA/mlplasma)0.44±0.04*0.43±0.05PAI-1(ng/ml)55.2±33137±5.4*50.1±6.3*PAP(ng/ml)482±0.460.04±51*436±49*TAT(ng/ml)3.62±0.443.23±0.51*3.30±0.50————RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260..Slideno23DatePresentationtitleSlideno23Date小结来自丹麦的全国性研究显示，瑞格列奈单药治疗降低心血管死亡风险;而多数磺脲类可能增加心血管死亡风险与磺脲类药物相比,瑞格列奈对β细胞受体的结合力更强,远高于心血管KATP通道瑞格列奈具有直接抗氧化应激作用瑞格列奈显著改善心血管危险因素……可能原因?.Slideno24Date什么是瑞格列奈（诺和龙)？诺和龙是一种非磺脲类的胰岛素促泌剂葡萄糖

胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃

-糖苷酶抑制剂诺和龙双胍类噻唑烷二酮类药物.Slideno25Date诺和龙区别于磺脲类促泌剂的促胰岛素分泌的特点是什么?那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD)格列本脲（140kD)Kir6.2诺和龙与磺脲类药物受体亚基快速结合,快速解离,且不进入细胞内,因此,能促进胰岛素的早相分泌.Slideno26Date什么是瑞格列奈（诺和龙)？它的药代动力学和药效学如何？服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(ng/ml)2520151050300400起效时间:0－30分钟达峰时间:1小时半衰期:1小时4-6小时被清除胰岛素第一时相分泌（AUC0－10分)胰岛素第二时相分泌（AUC25－180分)注射胰岛素前30分钟服药钳夹开始后60分钟服药RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400..Slideno27Date诺和龙增加胰岛素的早相分泌和脉冲式分泌DiabetesCare,Volume25,Number2,February20020.750.600.300.450.15004208121624时间(小时)血浆胰岛素

nmol/L诺和龙®使用剂量:0.75mg/天血糖

mmol/L时间(小时)1701115913704812162024治疗前（—)治疗4周后（—)20151050时间(分钟)胰岛素分泌率(PM)010203040服用安慰剂后20151050时间(分钟)010203040服用诺和龙®0.5mg后DiabetesCare,Volume23,Number5,May2000.Slideno28Date诺和龙降糖水平如何，与其他的口服降糖药相比呢?药物降HbA1c幅度格列本脲1.5-2.0诺和龙格列吡嗪格列吡嗪控释片格列美脲二甲双胍格华止罗格列酮1.0-1.5匹格列酮阿卡波糖0.5-1.0那格列奈SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200FPG4.1mmol/LPPG5.8mmol/LHbA1c1.5-2.0%GoldbergRB,etal.DiabetesCare1998;21:1897-1903.Slideno29Date诺和龙安全性表现在哪些方面?

——低血糖发生率明显低于磺脲类促泌剂Numberofpatients(%)00.51.01.52.02.53.03.5NovoNormGlibenclamideGliclazideGlipizideSulphonylurea

pooled*Symptomatichypoglycaemiawithbloodglucosereading<2.5mmol/l.

Meta-analysisbasedonfour1-yearcomparative,double-blindstudies.SmedegaardKristensenJ.Diabetes2000;49(Suppl.1):A131诺和龙®与其他磺脲类药物相比,低血糖的发生明显减少*

NovoNormversus

sulphonylurea

pooled:p<0.03.Slideno30Date诺和龙安全性表现在哪些方面?

——无肾功能不全的禁