非甾体抗炎药的发展和临床应用

非甾体抗炎药的发展和临床应用非甾体抗炎药的发展和临床应用第1页目录非甾体抗炎药（NSAIDs)发展史非甾体抗炎药（NSAIDs)作用特点非甾体抗炎药（NSAIDs)副作用选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布作用特点2非甾体抗炎药的发展和临床应用第2页非甾体抗炎药（NSAIDs)药品发展史分类代表药品水杨酸类阿司匹林、二氟尼柳苯胺类对乙酰氨基酚吡唑酮类安乃近吲哚乙酸类吲哚美辛、舒林酸邻氨基苯乙酸类双氯芬酸、醋氯芬酸芳基烷酸类布洛芬、萘普生、氟比洛芬烯醇酸类（昔康类）吡罗昔康、美洛昔康选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂尼美舒利、塞来昔布、帕瑞昔布3非甾体抗炎药的发展和临床应用第3页非甾体抗炎药（NSAIDs)作用机理膜磷脂糖皮质激素磷脂酶A2

（—)血小板活化因子血管舒张、血管通透性↑支气管收缩、白细胞趋化花生四烯酸

解热镇痛抗炎药环氧酶（—)环内过氧化物5-脂氧合酶5-HPETELTA4LTB4LTC4LTD4LTE4支气管收缩、血管通透性↑白细胞趋化、游走和聚集

前列环素合酶血栓素合酶PGI2TXA2抑制血小板聚集、血管扩张、痛觉感受器增敏血小板聚集、血管收缩、支气管收缩

PGE2PGD2PGF2血管舒张、痛觉感受器增敏、致热、致炎抑制血小板聚集、血管舒张、胃肠、子宫平滑肌舒张支气管收缩、血管收缩、子宫平滑肌收缩、黄体溶解5-HPETE:5-羟过氧化二十碳四烯酸PGs:前列腺素TXA2:血栓素A2LTs:白三烯4非甾体抗炎药的发展和临床应用第4页非甾体抗炎药（NSAIDs)作用特点抑制环氧酶活性，降低PGs、TAX等合成特点:起效时间慢，对已经存在炎症因子无效

需要提前使用

降低炎症因子，恢复正常痛觉

能够适当降低阿片类药品用量

5非甾体抗炎药的发展和临床应用第5页非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs)在抗炎镇痛同时也易引发严重不良反应。对血小板影响和胃肠道不良反应是困扰大家百年难题！非甾体抗炎药（NSAIDs)副作用血小板胃肠道影响血小板聚集影响出血时间消化不良胃痛溃疡出血穿孔孙燕,等.麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材.:29.6非甾体抗炎药的发展和临床应用第6页触目惊心非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs)相关上/下胃肠道损伤女，61岁，胃溃疡男，66岁，胃溃疡女，46岁，重度溃疡性结肠炎男，63岁，十二指肠炎女，80岁，横结肠粘膜充血水肿糜烂男，53岁，十二指肠球部溃疡出血图片来自C-GIVEPfizer企业病例搜集项目7非甾体抗炎药的发展和临床应用第7页选择性COX-2抑制剂普通来说，

非甾体抗炎药（NSAIDs)抑制COX-2，产生抗炎作用；抑制COX-1，产生胃肠道反应等毒副作用。多年，因为选择性COX-2抑制药研制成功，也可依据非甾体抗炎药（NSAIDs)对COX-2选择性进行分类。因为非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs)有出血、胃肠道反应等副作用，故临床应尽可能使用选择性COX-2抑制剂。常见选择性COX-2抑制剂有：尼美舒利、塞来昔布（西乐葆)、帕瑞昔布（特耐)。8非甾体抗炎药的发展和临床应用第8页中外指南推荐选择性Cox-2抑制剂

为围术期疼痛管理基础用药ASA最新提议:选择性COX-2抑制剂是多模式镇痛方案基础用药之一中国《促进术后康复麻醉疼痛管理教授共识》推荐术前使用能快速经过血脑屏障选择性COX-2抑制剂。

9非甾体抗炎药的发展和临床应用第9页两种形式环氧化酶(COX)作用DuBoisRN,etal.FASEBJ.1998;12:1063–1073《药理学》第七版.COX-1固有型酶主要自然存在于绝大多数组织中参加合成正常细胞活动所需生理性前列腺素维持细胞组织和器官生理功效稳定保护和调整以下功效胃粘膜肾脏血小板血管内皮COX-2诱生型酶

刺激后炎症细胞诱导生成为主参加合成各类介导炎症、疼痛和发烧反应等前列腺素是触发后续炎症反应关键步骤生理表示主要在脑肾10非甾体抗炎药的发展和临床应用第10页非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs)同时抑制COX-1和COX-2

抗炎镇痛同时影响血小板活性，引发胃肠道不良反应PGsPGs徐建国等,《疼痛药品治疗学》:132花生四烯酸COX-1(结构酶)COX-2(炎症刺激诱导产生)ns-非甾体抗炎药（NSAIDs)胃肠道保护作用血小板活性疼痛炎症发烧11非甾体抗炎药的发展和临床应用第11页特耐®选择性抑制COX-2发挥药理作用1.BlobaumAL,

etal.JMedChem.Apr5;50(7):1425-41.EpubMar72.徐建国等,《疼痛药品治疗学》:1563.特耐®产品说明书,-10-11花生四烯酸COX-1COX-2(结构酶1)(主要为诱导酶1)前列腺素前列腺素保护胃肠道粘膜血小板聚集2疼痛、炎症帕瑞昔布镇痛、抗炎伐地昔布(肝脏酶水解,半衰期22分钟3)非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）(各种路径代谢,半衰期8小时3)12非甾体抗炎药的发展和临床应用第12页选择性COX-2与非选择性疗效安全性总结非甾体抗炎药COX2/COX1抑制选择性比镇痛与抗炎作用胃肠道溃疡风险血小板抑制/出血风险心血管风险传统非选择性非甾体抗炎药（阿司匹林）~1++++++++++第一代COX-2抑制剂（尼美舒利）~100-1000++++++第二代COX-2抑制剂（帕瑞昔布）~5000++++（~4-8mg吗啡)++++13非甾体抗炎药的发展和临床应用第13页帕瑞昔布作用特点14非甾体抗炎药的发展和临床应用第14页基础信息商品名特耐®通用名注射用帕瑞昔布钠1性状白色或类白色冻干块状物剂型粉针、冻干粉针规格20mg/40mg(以帕瑞昔布计)溶媒0.9%NS、5%GS、5%GNS化学结构式C19H17N2O4SNa作用机制选择性COX-2抑制剂15化学名称:N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐

非甾体抗炎药的发展和临床应用第15页适应症与使用方法用量注射用帕瑞昔布钠适应症手术后疼痛短期治疗使用方法肌肉注射应选择深部肌肉迟缓推注快速静脉推注经过已经有静脉通路给药用量推荐剂量为40mg，im／iv／ivgtt，随即视需要间隔6～12小时给予20mg或40mg，天天总剂量不超出80mg。特殊人群需进行剂量调整,注射用帕瑞昔布钠®对于≥50kg老年患者无须进行剂量调整16非甾体抗炎药的发展和临床应用第16页药理作用帕瑞昔布是伐地昔布前体药品。伐地昔布在临床剂量范围是选择性COX-2抑制剂。环氧化酶参加前列腺素合成过程。现已发觉存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示COX-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发烧相关前列腺素样递质合成过程中发挥最主要作用。COX-2还被认为与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合，肾功效调整以及中枢神经系统功效（诱导发烧、痛觉及认知功效)相关。另外，COX-2还参加了溃疡愈合。已发觉COX-2存在于人体胃部溃疡组织周围，但还未确定COX-2与溃疡愈合之间相关性。对血管栓塞高危患者而言，一些有COX-1抑制作用非甾体抗炎药（NSAIDs)和COX-2选择性抑制剂之间抗血小板活性含有临床显著差异。COX-2选择性抑制剂降低组织（包含内皮组织)前列腺素生成，但对血小板血栓烷素没有影响。还未确立上述观察结果临床相关性。

17非甾体抗炎药的发展和临床应用第17页毒理研究依据临床前期常规安全性药理研究或屡次给药毒性研究（剂量相当于人类最大帕瑞昔布暴露剂量两倍)结果，帕瑞昔布对人类没有特殊风险。然而，在狗和大鼠中进行屡次给药毒性研究显示，两种动物对伐地昔布（帕瑞昔布活性代谢物)系统暴露珠平约为老年人类接收最大推荐剂量（80mg/天)后系统暴露珠平0.8倍。高剂量帕瑞昔布加重皮肤感染并延迟其愈合，这与COX-2抑制作用相关。生殖毒性研究方面，帕瑞昔布在没有毒性作用剂量也可造成家兔受精卵着床后脱落、吸收以及胎仔体重增加迟滞。帕瑞昔布对雄性或雌性大鼠生育能力没有影响。还未评价帕瑞昔布对妊娠晚期以及围产期影响。哺乳期大鼠单次静脉注射帕瑞昔布，其乳汁中帕瑞昔布、伐地昔布以及伐地昔布活性代谢物浓度与母体血浆中相仿。还未评价帕瑞昔布潜在致癌作用。

18非甾体抗炎药的发展和临床应用第18页药代动力学参数药代动力学参数注射用帕瑞昔布钠吸收转化帕瑞昔布在静注或肌注后经肝脏酶水解，快速转化为有药理学活性物质——伐地昔布峰浓度帕瑞昔布钠单次静注或肌注20mg，伐地昔布分别于注射后约30分钟或1小时抵达峰浓度分布血浆蛋白结合率98%(最高推荐剂量80mg/天)分布容积55L代谢代谢部位与代谢酶肝脏代谢；细胞色素P450(CYP)3A4与CYP2C9同工酶代谢以及磺胺葡萄糖醛酸化消除半衰期8h血浆去除率6L/h排泄95%伐地昔布主要在肝脏内消除，少于5%伐地昔布经过尿液以原型形式排泄。尿液中未检测到帕瑞昔布原型物质。给药后，约70%药品以非活性代谢物形式经尿液排泄。伐地昔布血浆去除率（CLp）约为6L/小时。静注或肌注帕瑞昔布钠后，伐地昔布消除半衰期（t1/2）约为8小时。

19非甾体抗炎药的发展和临床应用第19页药品相互作用—药效学相互作用注射用帕瑞昔布钠抗凝血药品增加发生出血并发症风险，尤其在治疗开始后数天内。应亲密监测同时服用抗凝血药品患者凝血酶原时间国际标准化比(INR)，尤其是在开始使用帕瑞昔布或对帕瑞昔布进行剂量调整后数日内阿司匹林对阿司匹林抑制血小板聚集作用或出血时间没有影响。帕瑞昔布能够与低剂量(≤325mg)阿司匹林适用ACE抑制剂或利尿剂帕瑞昔布钠与ACE抑制剂或利尿药适用时，将增加发生急性肾功效不全风险环孢霉素或他克莫司帕瑞昔布钠与这类药品适用时，应监测肾功效阿片类药品帕瑞昔布能够和阿片类止痛药适用。在临床研究中，当与帕瑞昔布联适用药时，能够显著降低按需给药阿片类药品每日需求量20非甾体抗炎药的发展和临床应用第20页药品相互作用—药代动力学相互作用注射用帕瑞昔布钠抗生素无影响甲氨蝶呤口服伐地昔布(每次40mg，一日两次)对甲氨蝶呤血浆浓度不会产生临床显著影响。然而，当上述两种药品适用时，仍应对甲氨蝶呤相关毒性反应进行充分监测锂剂伐地昔布与锂剂适用可造成锂血清去除率及肾脏去除率显著下降(分别为25%，30%)，同时，锂血清暴露珠平较单独使用锂剂时升高34%。正在接收锂剂治疗患者，在开始帕瑞昔布治疗或者调整帕瑞昔布剂量时，应严密监测其血清中锂浓度格列本脲不影响格列本脲药代动力学(暴露珠平)及药效学(血糖及胰岛素水平)特征2121非甾体抗炎药的发展和临床应用第21页特殊人群用药人群分类初始剂量40mg每日最大剂量80mg肝功效损伤轻度(Child-Pugh评分：5~6)不变不变中度(Child-Pugh评分：7~9)减半减半重度(Child-Pugh评分：≥10)禁用禁用肾功效损伤轻度不变不变中度不变不变重度不变不变老年患者(≥65岁)体重≥50kg不变不变体重<50kg减半减半孕妇及哺乳期妇女受孕计划期不推荐使用妊娠前2/3阶段不推荐使用(除非必需*)妊娠后1/3阶段禁用分娩期不推荐使用(除非必需*)哺乳期禁用儿童与青少年不推荐使用*如,患者潜在益处大于对胎儿潜在危险22非甾体抗炎药的发展和临床应用第22页高血压23利尿剂使用电解质紊乱凝血功效紊乱NSAIDs可能造成水钠潴留,有潜在副作用暴发式因为非甾体抗炎药抑制前列腺素合成,长久使用,尤其适用对肾功效有影响药品,可能造成肾间质病变,肾功效恶化,以及水钠潴留;使用选择性更高COX-2抑制剂更安全非甾体抗炎药的发展和临床应用第23页消化道疾病24在使用全部NSAIDs治疗过程中任何时候,都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔不良反应,其风险可能是致命。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状,也不论患者是否有胃肠道不良反应史或严重胃肠事件病史。当患者服用该类药品发生胃肠道出血或溃疡时,应停药。老年患者使用NSAIDs出现不良反应频率增加,尤其是胃肠道出血和穿孔,其风险可能是致命。

依据SFDA《关于修订非甾体抗炎药处方药说明书通知》要求，全部NSAIDs都需要将"有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史患者”这条禁忌症写入药品说明书。因为特耐含有卓越消化道安全性，经SFDA同意，NSAIDs说明书中要求禁忌症"既往曾复发溃疡/出血患者”，特耐说明书可不增加此项内容。

非甾体抗炎药的发展和临床应用第24页糖尿病、痛风25糖尿病患者基础疾病较多，常伴有肝肾功效损伤，使用NSAIDs之前需评定整体风险。使用过程中应该严密监测肝肾功效。使用帕瑞昔布无须对轻度至中度肾功效损伤（肌酐去除率：30～80ml/min)患者进行剂量调整，对于重度肾功效损伤患者可选择最低推荐剂量（20mg)开始治疗并亲密监测肾功效。选择帕瑞昔布相对安全一些。

痛风患者所用药品个别含有化学刺激作用,可能破坏胃肠道、引发腹泻等症状发生,对上下消化道都有不一样程度损伤,假如需要联用,提议使用选择性COX-2抑制剂。

非甾体抗炎药的发展和临床应用第25页风险评定26非甾体抗炎药的发展和临床应用第26页NSAIDs提议不能置于镇痛泵使用27NSAIDs适合用于负荷剂量给药，小剂量维持是否能够使其血药浓度保持在有效浓度上，当前并无相关研究证实；NSAIDs与阿片类药品相互作用是制约NSAIDs用于PCA主要原因，如产生相互作用可能造成药品变性；（阿片类药品为碱性，NSAIDs为酸性，氟比洛芬或帕瑞昔布加入镇痛泵都会发生絮凝现象)；NSAIDs含有封顶效应，即当药品超出一定剂量时可造成不良反应增加，而治疗作用并不相加；《麻醉药品临床使用与规范化管理培训》和用药方案中并未提到NSAIDs药品非甾体抗炎药的发展和临床应用第27页镇痛三阶梯28与阿片类药品联用：在临床研究中，当与帕瑞昔布联适用药时，能够显著降低按需给药阿片类药品每日需求量1,2，帕瑞昔布经过抗炎恢复患者痛阈发挥镇痛作用，从而降低阿片类药品用量。在全部临床评定中，与阿片类药品按需给药不一样，帕瑞昔布是固定间隔时间给药。固定时间给药原因：帕瑞昔布经过抑制COX-2，降低炎症因子产生，发挥抗炎作用，不过不能促进炎症因子代谢，所以按时给予帕瑞昔布效果显著，当炎症因子浓度已经很高时候，按需给药效果不理想。

镇痛三阶梯：依据疼痛VAS评分不一样，采取以非甾体抗炎药（NSAIDs)为基础用药，联合其它伎俩如阿片类药品、非药品治疗等，从而降低阿片类药品不良事件发生率。

HubbardRC,etal.BrJAnaesth.Feb;90(2):166-72MalanTP,etal.Anesthesiology.Apr;98(4):950-6非甾体抗炎药的发展和临床应用第28页疼痛评定29非甾体抗炎药的发展和临床应用第29页镇痛三阶梯30非甾体抗炎药的发展和临床应用第30页癌痛处理31疼痛评分≤3分轻度疼痛疼痛评分4-6分轻度疼痛疼痛评分≥7分轻度疼痛非甾体抗炎药-扑热息痛弱阿片类药品+/-非甾体抗炎药-扑热息痛强阿片类药品+/-非甾体抗炎药-扑热息痛重复评定及时处理连续疼痛疼痛强度和原因再评定辅助药品治疗更换阿片类药品类型