晚期NSCLC一线化疗后维持治疗的进展

晚期NSCLC一线化疗后

维持治疗的进展中山大学肿瘤防治中心张力教授2011年2月19日上海维持治疗定义PD死亡一线含铂两联化疗(4周期)维持2-3线诊断肿瘤体积最小时给予治疗进展前尽可能拖延无进展生存期临床目标:缓解症状复发或恶化缓解或稳定维持治疗定义PD死亡一线含铂两联化疗(4周期)维持2-3线诊断肿瘤体积最小时给予治疗进展前尽可能拖延无进展生存期临床目标:缓解症状复发或恶化缓解或稳定晚期NSCLC维持治疗的不同治疗策略维持治疗一线治疗X,Y:细胞毒药物1.靶向药物3.药物Y2.药物XX+铂类+靶向药物X+铂类X+铂类原药维持治疗换药维持治疗靶向药物维持治疗问题1：维持治疗中继续用化疗是否可行?原药维持治疗研究维持药物MedianPFS(月)HR(95%CL)forPFS对照组维持组Brodowics吉西他滨23.60.69(0.56-0.86)IFCT-GFPC吉西他滨1.93.80.56(0.44-0.72)Belani吉西他滨7.77.41.09(0.81-1.45）Brodowicz,LungCancer2006;Pérol,ESMO2010;Belani,ASCO2010;Westeel,JNCI2005;Fidias,JCO2009;Ciuleanu,Lancet2009;Gaafar,ASCO2010;Cappuzzo,LancetOncol2010;Kabbinavar,ASCO2010原药维持治疗治疗方案临床研究血液学毒性吉西他滨C.P.Belani,etal20103/4级（贫血9.4%，嗜中性白血球减少13.3%，血小板减少9.4%）M.Perol,etal20103/4级白细胞下降27%ThomasBrodowicz20063/4级（贫血3.9%，嗜中性白血球减少18.7%，血小板减少7.5%）换药维持治疗研究维持药物MedianPFS(月)HR(95%CL)forPFS对照组维持组WesteelVinorelbine350.77（0.55-1.07）Fidias多西他赛2.75.70.71（0.55-0.92）Ciuleanu培美曲赛240.60（0.49-0.73）Brodowicz,LungCancer2006;Pérol,ESMO2010;Belani,ASCO2010;Westeel,JNCI2005;Fidias,JCO2009;Ciuleanu,Lancet2009;Gaafar,ASCO2010;Cappuzzo,LancetOncol2010;Kabbinavar,ASCO2010换药维持治疗临床研究治疗方案血液学毒性WesteelVinorelbine3/4级（贫血8%，嗜中性白血球减少60%，血小板减少4%），22%的感染Fidias多西他赛3/4级白细胞下降27.6%Ciuleanu培美曲赛贫血15%，白血球减少症6%，嗜中性白血球减少6%STEP01STEP02维持治疗中继续用化疗是否可行?结论:维持治疗中继续用化疗有疗效，但血液毒性大。

问题2：靶向药物维持是否可行?靶向治疗维持治疗研究维持药物MedianPFS(月)HR(95%CL)forPFS对照组维持组EORTC吉非替尼2.94.10.61（0.45-0.83）SATURN厄洛替尼2.552.830.71（0.62-0.82）ECOG4599Avastin4.95.90.76（0.57-1.01）FLEXc22512.311.10.71（0.62-0.82）Brodowicz,LungCancer2006;Pérol,ESMO2010;Belani,ASCO2010;Westeel,JNCI2005;Fidias,JCO2009;Ciuleanu,Lancet2009;Gaafar,ASCO2010;Cappuzzo,LancetOncol2010;Kabbinavar,ASCO2010PhaseIIItrialofAvastininNSCLC(E4599)Primaryendpoint:overallsurvivalAvastin15mg/kgi.v.every3weeksCarboplatini.v.toAUC6mg/mLandpaclitaxel200mg/m2i.v.every3weeksPatientsintheAvastinplusCParmreceivedsingle-agentAvastinuntildiseaseprogressionPreviouslyuntreatedstageIIIB/IVnon-squamousNSCLC(n=878)CP

6(n=444)Avastin(15mg/kg)every3weeks+CP

6(n=434)PD*PDAvastinevery

3weeksuntilprogressionSandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542–501.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42MonthsProbabilityHR=0.79(0.67–0.92);p=0.00310.312.3Survival(%)12months24monthsCP+Avastin5123CP4415SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542–50PhaseIIItrialofAvastininNSCLC(E4599)JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr0003,Oral)FLEX研究JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr0003,Oral)SATURN研究设计*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂;长春瑞宾+顺铂F.Cappuzzo.etal,Lancet

Oncology

2010

TITANoroffstudy(n=889)既往未化疗的IIIB/IVNSCLCn=1,949CR,PR,SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PDOffstudy特罗凯150mg/dPDOffstudy肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层主要终点:PFSinallpatientsPFSinEGFRIHC+主要终点PFS*:ITT患者*PFS从随机化开始接受维持治疗计算;每6周评估一次F.Cappuzzo.etal,Lancet

Oncology

2010

PFSprobability1.00.80.60.40.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)ErlotinibPlaceboPFSat12wks(%)5340PFSat24wks(%)3117EORTC08021研究设计GaafarRM,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7518).安慰剂(n=87)易瑞沙(N=86)接受一线4周期含铂化疗的晚期NSCLC患者(N=173)主要终点OS次要终点PFS安全性CRPRSDR统计学设定研究期望能检测到易瑞沙维持治疗的总生存期能从11个月延长到14.1个月(HR=0.78)，即提高28%，需要入组598例患者，需要观察到514例死亡事件当入组了173例患者后，由于入组速度较慢，因此研究提前结束两组基线条件基本平衡吉非替尼(n=86)安慰剂(n=87)中位年龄(岁)6162男性(%)7876腺癌+BAC(%)5643鳞癌(%)1620其他(%)2838PS0(%)3635PS1(%)5761PS2(%)75既往化疗RR(%)4040既往化疗SD(%)6060正吸烟(%)2926曾吸烟(%)4948不吸烟(%)2123GaafarRM,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7518).主要为高加索裔患者吉非替尼维持治疗显著降低进展风险GaafarRM,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7518).100806040200012345时间(年)HR(95%CI)=0.61(0.45,0.83)Log-rankp=0.002中位OS(月,95%CI)安慰剂：2.9(2.6,3.7)吉非替尼：4.1(3.3,6.0)无进展生存概率(%)–进展风险降低39%两组生存尚未达到统计学显著性差异GaafarRM,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7518).100806040200012345时间(年)HR(95%CI)=0.81(0.59,1.12)Log-rankp=0.204中位OS(月,95%CI)安慰剂：9.4(6.6,13.8)吉非替尼：10.9(9.2,13.8)生存概率(%)血液/生化不良事件GaafarRM,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7518).治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)治疗期间及结束后(%)EORTC研究启示GaafarRM,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7518).吉非替尼维持治疗显著延长无进展生存期01吉非替尼用于维持治疗耐受性良好02由于该研究未完成计划入组,仅基于入组的149例患者的数据,两组生存期无显著性差异03值得在亚裔患者中进行验证04INFORM研究吉非替尼250

mg每日一次口服安慰剂每日一次口服IIIB/IV期NSCLC患者含铂一线两药化疗4周期达到CR,PR或SD1:1随机治疗至进展分层条件病理（腺癌/非腺癌)吸烟史（不吸烟者/吸烟者)中国26家中心参与研究已结束,将于2010年在国际大会发表主要终点:PFS次要终点:RRQoLOS安全性问题2：靶向药物维持是否可行?结论:维持治疗中用靶向药物有疗效，且安全耐受。单抗类药物的经济负担大问题3：靶向药物维持治疗是否优于化疗维持治疗?吉非替尼比较培美曲赛维持治疗(II期)

研究设计LiangJ,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7591).培美曲赛500mg/m2IV顺铂75mg/m2d1q3w补充维生素及地塞米松(4mgbid)培美曲赛500mg/m2IV顺铂75mg/m2d1q3w补充维生素及地塞米松(4mgbid)吉非替尼250mg/d第一阶段N=70培美曲赛*500mg/2q3w第二阶段N=49直至PD或不可接受的毒性×4周期入组标准III/IV期PS0-1不吸烟R主要终点:第二阶段PFSCR/PR/SDbid=每天两次;CR=完全缓解;d=天;IV=静注;PD=疾病进展;PFS=无进展生存期;PR=部分缓解;PS=体力状态;q=每;SD=疾病稳定;w=周;*第II周期内给予顺铂任意2周期

两组基线特征平衡LiangJ,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7591).特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)P=培美曲赛;C=顺铂;ECOG=东部协作肿瘤组特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)特征(%)C=顺铂;P=培美曲赛;G=吉非替尼;CNS=中枢神经系统;NA=未提供;NOS=不明确*患者可能具有多发疾病位置，因此可能重复计算吉非替尼维持治疗进展风险显著低于培美曲赛*对治疗阶段两组治疗、性别和肿瘤组织学的交互影响进行调整后的Cox模型调整的Cox模型*(入组后比较第二阶段部分治疗的PFS)未调整的Cox模型(入组后比较第一、二阶段全部治疗的PFS)LiangJ,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7591).1.00.80.60.40.20.00481216202428时间(月)无进展生存概率维持治疗期维持治疗期：吉非替尼组进展风险显著降低HR(95%CI)=0.194(0.075,0.502)P<0.001即使排除鳞癌患者并计入一线化疗期

吉非替尼组仍有统计学显著性优势LiangJ,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7591).未调整的Cox模型(入组后比较第一、二阶段全部治疗的PFS)1.00.80.60.40.20.00481216202428无进展生存概率第一阶段第二阶段时间(月)以整个研究过程计算，即从一线化疗前随机开始中位PFS(月)：PC/吉非替尼组=12.91(6.93,17.18)n=32PG/培美曲赛组=6.87(5.78,9.29)n=27HR(95%CI)=0.352(0.171,0.727);P=0.0048注:非预设亚组或分层随机的分层因素目前未观察到生存有显著性差异LiangJ,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7591).1.00.80.60.40.20.00481216202428时间(月)生存概率中位OS：NAHR(95%CI)=1.897(0.720,4.996);P=0.1949第一阶段第二阶段PC/吉非替尼PC/培美曲赛全组两组后续治疗不平衡LiangJ,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7591).*患者可接受1次以上的后续治疗后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)后续治疗(%)吉非替尼维持治疗耐受性良好LiangJ,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7591).3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)3/4/5级毒性(%)ALT=谷丙转氨酶;*3/4级任何4-5级不良事件各级2例研究结论LiangJ,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7591).一线顺铂培美曲塞治疗后以易瑞沙序贯治疗较序贯培美曲塞治疗显著延长无进展生存期,中位PFS超过了9个月01尽管中位生存期的数据尚不成熟,但初步结果显示两组的总生存时间均较理想02值得进一步评估EGFR突变状态对序贯策略的影响03正在进行的维持治疗III期临床研究POINTBREAK研究培美曲赛卡铂贝伐单抗4周期培美曲赛+贝伐单抗贝伐单抗未PD含铂两联化疗培美曲赛Avastin培美曲赛+AvastinR

ECOG

5508问题3：靶向药物维持治疗是否优于化疗维持治疗?答案:初步结果显示毒副反应方面的优势存在，但是疗效/价格比方面有待进一步评价问题4：哪些患者应当接受维持治疗?一线化疗后“等待”的结果（来自随机III期维持治疗研究)：¼到1/3的患者由于各种原因未能接受二线治疗50%患者在停止治疗后的2个月内疾病进展维持治疗的必要性维持治疗改善PFS研究维持药物MedianPFS(月)HR(95%CL)forPFS对照组维持组1换靶向药物维持治疗EORTC吉非替尼2.94.10.61（0.45-0.83）SATURN厄洛替尼2.552.830.71（0.62-0.82）ECOG4599Avastin4.95.90.76（0.57-1.01）FLEXc22512.311.10.71（0.62-0.82）2持续维持治疗Brodowics吉西他滨23.60.69(0.56-0.86)IFCT-GFPC吉西他滨1.93.80.56(0.44-0.72)Belani吉西他滨7.77.41.09(0.81-1.45）3换化疗药维持治疗WesteelVinorelbine350.77（0.55-1.07）Fidias多西他赛2.75.70.71（0.55-0.92）Ciuleanu培美曲赛240.60（0.49-0.73）Brodowicz,LungCancer2006;Pérol,ESMO2010;Belani,ASCO2010;Westeel,JNCI2005;Fidias,JCO2009;Ciuleanu,Lancet2009;Gaafar,ASCO2010;Cappuz