失效模式和效果分析在制药行业的应用

失效模式和效果分析在制药行业的应用

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LT>［学习要点］FMEA是一个经验性定量分析的工具，广泛应用于风险评估

与质量持续改进过程，这个工具是否能够良好的运用是否能够达到预期的目的，完全在于

团队的知识面［是否足够懂得工艺与产品本身］与团队的合作情况。

一、ICHQ9关于FMEA的阐述

FMEA(seeIEC60812)providesforanevaluationofpotentialfailuremodesfor

processesandtheirlikelyeffectonoutcomesand/orproductperformance.Once

failuremodesareestablished,riskreductioncanbeusedtoeliminate,contain,

reduceorcontrolthepotentialfailures.FMEAreliesonproductandprocess

understanding.FMEAmethodicallybreaksdowntheanalysisofcomplexprocesses

intomanageablesteps.Itisapowerfultoolforsummarizingtheimportantmodes

offailure,factorscausingthesefailuresandthelikelyeffectsofthese

failures.

FMEA提供了工艺的潜在失败模式的评估方法，并据此评估这样的失效的后果与起

对产品性能的影响。一旦失效模式被建立起来，就能够用于估计、含盖、减少或

者是操纵潜在的失效行为(FMEA依靠的是对工艺与产品本身的懂得。FMEA方法将

复杂的工艺分割成小的可管理的步骤进行分析。本法是汇总失效项目、失效原由

与可能的后果的重要模型,

PotentialAreasofUse(s)潜在的应用领域

FMEAcanbeusedtoprioritizerisksandmonitortheeffectivenessofriskcontrol

activities.

FMEA能够被用于风险级别的甄选与对风险操纵活动效果的监控。

hMEAcanbeappliedtoequipmentandfaci1itiesandnnghtbeusedtoanalyze

amanufacturingoperationanditseffectonproductorprocess.Itidentifies

elements/oporationswithinthesystemthatrenderitvulnerable.Theoutput/

resultsofFMEAcanbeusedasabasisfordesignorfurtheranalysisortoguide

resourcedeployment.

FMEA能够在设备与设施［比如水系统］中应用，也能够用于分析一个制造过程［比如灭菌操

作］及其对产品或者工艺的影响。它能够确认系统中的那些脆弱环节与操作。FMEA的分析

结果能够被用于将来设计、进一步分析或者是资源配置的基础.

二、FMEA的定义、历史与分类

FMEA(FailureModeandEffectAnalysis,失效模式与效果分析)是一

种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方法。具体来说，通过实行

FMEA,可在产品设计或者生产工艺真正实现之前发现产品的弱点，可

在•原形样机阶段母亲衽大批量生产之前耐定产品缺陷。

FMEA最早是由美国国家宇航局(NASA)形成的一套分析模式［这个能够

懂得，我们不能等到航天飞机发射失败以后再进行风险评估］,FMEA

是一种有用的解决问题的方法，可适用于许多工程领域，目前世界许

多汽车生产商与电子制造服务商(EMS)都已经使用这种模式进行设计

与生产过程的管理与监控。

FMEA有三种类型，分别是系统FMEA、设计FMEA与过程FMEA,本质方

法没有区别，要紧是针对的对象不一致：

系统FMEA用于系统或者子系统在初期或者设计阶段的分析,其重点在

于因设计原因引起的与系统职能有关的潜在失效模式。

设计FMEA用于正式投产前的产品分析。

过程FMEA用于非生产制造、生产制造及装配工艺过程开始前、进行中

及开发后的过程分析。

下列我们要紧讨论的是过程FMEA。

三、R4EA的分析程序

1.确定产品需要涉及的技术、能够出现的问题，包含下述各个方面：

1.1需要设计的新系统、产品与工艺;对现有设计与工艺的改进;在新

的应用中或者新的环境下，对往常的设计与工艺的保留使用；

1.2形成FMEA团队。理想的FMEA团队应包含设计、生产、组装、质

量操纵、可靠性、服务、采购、测试与供货方等所有有关方面的代表。

2.记录FMEA的序号、口期与更换内容，保持FMEA始终是一个根据实

际情况变化的实时现场记录，

需要强调的是，FMEA文件务必包含创建与更新的日期。

3.创建工艺流程图。

工艺流程图应按照事件的顺序与技术流程的要求而制定，实施FMEA需

要工艺流程图，通常情况下工艺流程图不要轻易变动。

4.列出所有可能的失效模式、效果与原因、与关于每一项操作的工艺

操纵手段：

4.1关于工艺流程中的每一项工艺，应确定可能发生的失效模式.

如就发酵工艺而言，涉及的问题可能包含，培养基的灭菌操纵、接种

操作模式、无菌空气的过滤、通气效果、补料操作、发酵终点的推断

等。

4.2关于每一种失效模式，应列出一种或者多种可能的失效影响，

比如，无菌接种操作可能要影响到发酵罐是否染菌，因此在可能的影

响方面应该注明。

4.3关于每一种失效模式，应列出一种或者多种可能的失效原因.

比如，影响无菌接种操作的可能因素包含接种方式、接种环境的操纵

与接种量的操纵等。

4.4现有的工艺操纵手段是基于目前使用的检测失效模式的方法，来

避免一些根本的原因。

比如，现有的无菌接种操作工艺操纵手段可能是对发酵初期菌种生长

状态记录的良好操纵过程。

5.对事件发生的频率、严重程度与检测等级进行排序：

5.1严重程度是评估可能的失效模式关于产品的影响，10为最严重，1

为没有影响；

5.2事件发生的频率要记录特定的失效原因与机理多长时间发生一次

与发生的几率。假如为10,则表示几乎确信要发生，工艺能力为0.33

或者者ppm大于10000c

5.3检测等级是评估所提出的工艺操纵检测失效模式的几率，列为10

表示不能检测，1表示已经通过目前工艺操纵的玦陷检测。

附件1中是笔者就严重度、发生频率与检测等级进行的总结与汇总，

不一致的企业与团队在处理这类问题是能够根据自己的经验与对工艺

的懂得进行调整。

5.4计算风险优先数RPN(riskprioritynumber)<)

RPN是事件发生的频率、严重程度与检测等级三者乘积，用来衡量可能

的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.

RPN=Severity（严重度）xOccurrence（发生频率）xDetection（检测

等级）

减少关键的工艺变化，使工艺更加可靠。关于工艺的矫正首先应集中

在那些最受关注与风险程度最高的环节。

RPN最坏的情况是1000,最好的情况是1,确定从何处着手的最好方式

是利用RPN的pareto图，筛选那些累积等级远低于80%的项目。

6.推荐出负责的方案与完成日期，这些推荐方案的最终目的是降低

一个或者多个等级。对一些严重问题要经常考虑拯救方案，如：

一个产品的失效模式影响具有风险等级9或者10；

一个产品失效模式/原因事件发生与严重程度很高；

一个产品具有很高的RPN值等等。

7.在所有的拯救措施确与实施后，同意有一个稳固时期，然后还应

该对修订的事件发生的频率、严重程度与检测等级进行重新考虑与排

序。

附件2提供了FMEA分析程序的流程图供大家参考。

四、BffiA在制药领域的应用

FMEA实际上意味着是事件发生之前的行为，并非事后补救。因此要想

取得最佳的效果，应该在工艺失效模式在产品中出现之前完成。

任何产品开发都包含下列5个阶段：

计划与界定、设计与开发、工艺设计、预生产、大批量生产。

针对过程FMEA来说就应该涵盖整个产品生命周期进行调整与改进。

作为一家要紧的中国发酵产品生产商，ShanghaiFermentation

InternationalCo.,Ltd(SFI)已经在生产工艺计划与操纵中使用了

FMEA管理，在产品的早期引入FMEA管理关于生产高质量的产品，记录

并不断改善工艺。

发酵产品FMEA分析实例

在新产品立项会议之后，SFI成立一个FMEA团队，包含生产总监、工

艺工程师、产品工程师、实验室主管、QA主管、材料采购员与项目经

理，QA主管领导该团队。FMEA首次会议的目标是加强初始生产工艺

MPI(ManufacturingProcessInstruction)与测试工艺TPI(Test

ProcessInstruction)中的质量操纵点同时团队也对产品有更深入的

熟悉，通常首次会议期间与之后的要紧任务包含：

1.工艺与产品工程师一步一步地介绍工艺流程图，每一步的工艺功能

与要求都需要界定。

2.团队一起讨论并列出所有可能的失效模式、所有可能的影响、所有

可能的原因与目前每一步的工艺操纵，并对这些因素按RPN进行等级

排序。比如，在发酵(fermentation)操作中关于染菌的所有可能失效

模式，现有的工艺操纵是发酵培养基灭菌MS(Modiastori1Q)、无菌接

种SI(Sterileinoculation)无菌空气过滤SAF(SterileAirflow

filtration),发酵液无菌检查(杂菌检查)、设备预防性保护

PM(PreventiveMaintenance)与染菌罐灭菌程序。.T艺工程师将目前

所有的操纵点包含在初始的MPI中，如确认发酵培养基灭菌操作、确

认无菌接种方法、描述无菌空气过滤方法、确认发酵液无菌检查(杂

菌检查)方法、描述设备预防性保护程序与染菌罐灭菌程序等。

3.FMEA团队需要有针对性地按照FMEA文件中的操纵节点对现有的生

产线进行审核，对目前的生产线的设置与其他问题进行综合考虑。如

接种酒精棉球的放置位置，审核小组建议该放在接种口周边3厘米等

边三角形的位置，以进行接种口火焰灭菌处理。

4.FMEA的后续活动在完成新产品工艺的大致结构之后，能够进行FMEA

的后续会议。会议的内容包含把现有的工艺操纵与产品工艺大致结构

的质量报告进行综合考虑，FMEA团队对RPN重新进行等级排序，每一

个步骤首先考虑前三个要紧缺陷，确定好推荐的方案、责任与目标完

成日期0

关于发酵的无菌操纵工艺，首要的两个缺陷是无菌空气缺陷与无菌接

种缺陷，可将下面的解决方案推荐给工艺工程师：

1)关于无菌空气缺陷，检查无菌空气过滤器完整性，检查无菌过滤器

使用周期与管道阀门预防性保护(PM)记录

2)关于无菌接种缺陷，检查接种器的预防性保护记录、检查人员无菌

操作培训的记录、检查接种瓶受污染的可能性。

工艺工程师参考公司以往生产经验的研究报告说明，管道阀门的漏损

是无菌空气缺陷的要紧原因，接种瓶受污染是无菌接种缺陷的可能原

因，因此为下一个设计有效性验证测试结构建立了一个设计实验

(DOE),进行下阶段分析调查。

5.关于产品的设计、应用、环境、物料与生产工艺作出的任何更换,

在相应的FMEA文件中都务必及时更新。

值得注意的是FMEA更新会议在产品进行批量生产之前是一项日常的活

动。

批量生产阶段的FMEA管理

作为一个工艺改进的历史性文件，FMEA被转移到生产现场以准备产品

的公布。

FMEA在生产阶段的要紧作用是检查FMEA文件，以在大规模生产之前对

每一个操纵节点进行掌握，同时审查生产线的有效性，所有在新产品

工艺FMEA阶段未受质疑的项目都自然而然地保留到批量生产的现场。

人员培训是工艺审核之后的一个要紧考虑因素，质量部门务必对员工

进行培训以确保员工明白如何处理紧急情况。FMEA团队需要密切监视

第一次试生产，生产线的性能确认应该与此同时进行。

在试生产之后，FMEA需要举行一个会议核查现有的质量操纵与试生产

的质量报告，要紧解决每一个环节的前面三个问题。

FMEA管理记录的是一个不断努力的过程与连续性的工艺改进，FMEA文

件应该总是反映设计的最新状态，包含任何在生产过程开始后进行的

更换。

讨论

使用FMEA管理模式在早期确定项目中的风险，能够帮助发酵产品制造

商提高生产能力与效率，降低产品的损耗。

此外通过这种模式也可使各类专家对生产工艺从各个角度进行检测,

从而对生产过程进行改进。

所推荐的方案应该是正确的矫正，产生的效益相当可观。为了避免缺

陷的产生，需要对工艺与设计进行更换。使用统计学的方法对生产工

艺进行研究，并不断反馈给合适的人员［比如生产车间的一线技术人员

或者中控人员］,确保工艺的不断改进并避免缺陷产生。

附件1FMEA数据评估表

A严重程度的评定等级

等级严重程度

1客户*不可能注意不利影响或者是影响不明显

2客户可能会有轻微的烦恼

3客户会由于性能的轻度降低而烦恼

4客户会由于性能的降低而感到不满意

5由于性能的不断降低而使客户感到不自在或者是导致生产力下降

6保修或者是明显制造或者是装配投诉

7由于组分有缺陷而引起客户的不满但尚未完全失效

8由于失效引起客户的极度不满,但尚未影响安全或者是违反政府条

例

9由于安全系统的反作用而使客户处于危险之中，但在失效或者是违

反政府条例之前有预先警告

10由于安全系统的反作用而使客户处于危险之中，且安全系统失效之

前或者是违反政府条例之前毫无预先警告

*这里的“客户”指代的是受到工艺/产品/操作影响的人或者工序

B发生频率的评定等级

能力已知能力未知

等级发生的可能性等级发生的可能性

11in1,000,0001发生的可能性很小

(Cpk>1.67)

21in20,000(Cpk=l.33)2失败的比例低，同时有支持文件说明

31in5,000(Cpks[)3失败的比例低，但是没有支持文件说明

41in2,000(Cpk<l)4偶然会失败

51in5005失败的比例中等，且有支持文件说明

61in1006失败的比例中等，但没有支持文件说明

71in507失败的比例高，且有支持文件说明

81in208失败的比例高，但没有支持文件说明

91in109根据确定的数据或者是显著性偏差的测定，

几乎能够确信会失败

101in210根据确定的数据或者是显著性偏差的测定，

完全能够确信会失败

C检测性的评定等级

能力已知能力未知

等发生的可能性检测出来等发生的可能性

级的确定性级

11in1,000,000100%1确信潜在缺陷在抵达下一过程前被发现或者被防止

(Cpk>1.67)

21in20,00099%2几乎能够确定潜在的缺陷在抵达下一个过程前被发现

(Cpk=l.33)或者被防止

31in5,00095%3潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的可能性很小

(Cpk^l)

41in2,00090%4潜在缺陷在抵达下一个过程前能够由过程操纵发现或

(Cpk<l)者防止

51in50085%5潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的可能性屈于

中等

61in10080%6潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程操纵发

现或者防止

71in5070%7潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性很小

81in2060%8潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小

91in1050%9目前的操纵方法甚至可能检测不出潜在的缺陷

101in2<50%10目前的操纵方法绝对不可能检测出潜在的缺陷

附录2

附件3发酵工艺FMEA分析实例

工序：ABC一品发酵工序FMEA编码：FM070101项目团队：ABC产品工作组准备人：QA主管-Chank

工作地点，第五发酵车间FMEA时间（原始）,2007年"5日修改，

工序潜在失效模式潜在失效影响SEV潜在失效原0CC当前工DETRPN推荐措施负责人与目标

因序操纵完成日期

发酵工序培养基灭菌染菌8温度不够4温度计264加强仪表校验Jane.Jan.,

2007

8压力不够4压力表264加强仪表校院Jane,Jan.,

2007

8时间不够6手表296使用统一的通过校验的Jane,Jan.,

计时器,建立过程记录2007

发醉林罐体保护漏洞/玳拐8脚门垫圈跳5日测6200使用不一致材质的垫阳.Pau1»Feb,

损选用耐险损的2007

8雄体继班4目测5160加光球体的维修与更换.Mike,March,

缩短大修周期2007

无菌接种缺陷染菌8操作不当2无348加强员工培训Jeff,Feb.

2007

8接种管道泄2目测461建立笆道预检规程并记Jeff,Feb,

漏录，及时维修保养2007

接种fit不足或4对菌种不熟3计fit224

者过量悉

空气过泄缺陷过港爆破旧7压