多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南(2025年版)

多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南(2025年版)本指南适用于成人初诊及复发难治性多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）合并骨病患者的临床诊疗，所有推荐意见均基于2020年1月至2024年12月发表的Ⅰ类、Ⅱ类循证医学证据，结合国内临床实践可及性制定，证据等级及推荐强度采用GRADE分级标准，其中强推荐为1级、弱推荐为2级，证据质量分为高（A）、中（B）、低（C）、极低（D）四级。一、骨病筛查与诊断体系（一）筛查时机所有初诊MM患者必须在确诊后72小时内完成骨病基线评估（1A）；复发难治性MM患者在重启治疗前必须完成骨病再评估（1A）；接受维持治疗的患者每6个月需常规筛查骨病状态（2B）；无症状冒烟型骨髓瘤（SMM）患者需每年完成1次骨病筛查，若出现骨痛、血钙升高等症状需立即评估（2B）。（二）筛查与评估方法1.影像学评估全身低剂量计算机断层扫描（WBLDCT）是骨病筛查的首选影像学手段（1A），其对溶骨性病变的敏感度为89%~94%，特异度为92%~96%，可检出直径≥2mm的骨破坏病灶，较传统X线平片敏感度提升40%~50%，且辐射剂量仅为常规全身CT的10%~15%（2023年《柳叶刀·血液病学》纳入12项研究共3872例受试者的Meta分析数据）。WBLDCT扫描范围需涵盖头颅、脊柱、胸廓、骨盆、四肢长骨，避免遗漏病灶。全身磁共振成像（WB-MRI）是评估骨髓浸润及隐匿性骨病的金标准（1B），对于WBLDCT阴性但存在骨痛、高钙血症或碱性磷酸酶升高的患者，需补充WB-MRI检查，可额外检出27%~34%的隐匿性溶骨性病变及脊髓压迫风险病灶（2024年《临床肿瘤学杂志》（JCO）多中心队列研究，n=1247）。WB-MRI弥散加权成像（DWI）序列可辅助鉴别病灶活性，ADC值<0.8×10^-3mm²/s提示活动性浆细胞浸润（2B）。正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）用于评估髓外病变及骨病的代谢活性，鉴别溶骨性病变的良恶性（1B），最大标准化摄取值（SUVmax）≥3.5的病灶提示活动性骨病，对复发难治性MM患者骨病进展的预测价值优于单纯影像学结构评估，敏感度为91%，特异度为88%（2023年《Blood》研究数据）。PET-CT不推荐作为常规筛查手段，仅用于WB-MRI或WBLDCT结果不明确、可疑髓外病变的患者（2B）。传统X线平片仅用于急诊骨折的快速评估，不推荐作为常规筛查手段（1A），其对溶骨性病变的敏感度仅为45%~55%，易漏诊早期骨病。2.实验室检查基线必查项目包括血常规、血清白蛋白、球蛋白、血钙、血磷、碱性磷酸酶（ALP）、肌酐、甲状旁腺激素（PTH）、25-羟维生素D（25(OH)D）、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、Ⅰ型前胶原N端前肽（PINP）、骨钙素（OC）（1A）。其中校正血钙计算公式为：校正血钙（mmol/L）=实测血钙（mmol/L）+0.02×（40-血清白蛋白（g/L）），当血清白蛋白<40g/L时需采用校正值评估血钙水平（1A）。β-CTX是反映破骨细胞活性的核心骨吸收标志物，初诊多发性骨髓瘤骨病（MBD）患者β-CTX升高比例为76%~82%，其水平与溶骨性病变数量呈正相关（r=0.68，P<0.001）（2024年国内多中心MM队列数据，n=1247）。治疗后β-CTX较基线下降≥30%提示骨病控制良好，下降≥50%提示骨病缓解（2B）。PINP是反映成骨细胞活性的骨形成标志物，初诊MBD患者PINP降低比例为59%~65%，直接反映骨髓瘤细胞对成骨细胞的抑制作用，治疗后PINP较基线升高≥20%提示骨修复启动（2B）。25(OH)D水平<20ng/ml定义为维生素D缺乏，20~29ng/ml为维生素D不足，≥30ng/ml为充足。初诊MBD患者中维生素D缺乏发生率为72.3%，与骨痛程度、骨折风险升高独立相关（HR=1.87，95%CI1.42~2.46）（2023年《中华血液学杂志》国内多中心数据）。（三）诊断标准MBD的诊断需同时满足以下两项条件：①符合MM诊断标准（参照《中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2024年版）》）；②合并至少1项骨病相关临床表现：影像学证实的溶骨性病变（包括WBLDCT、WB-MRI、PET-CT检出的穿凿样、虫蚀样骨破坏，骨皮质中断）、病理性骨折（包括椎体压缩性骨折，需排除外伤、原发性骨质疏松等其他明确病因）、骨浆细胞瘤导致的脊髓压迫、高钙血症（校正血钙≥2.75mmol/L，且排除其他病因）（1A）。单纯骨质疏松（骨密度T值≤-2.5）不作为MBD的确诊依据，但MM患者合并骨质疏松时需按MBD管理原则启动骨靶向治疗（2B）。二、骨病危险分层（一）分层标准基于影像学表现、临床并发症、骨代谢标志物及细胞遗传学特征，将MBD患者分为低危、中危、高危三层：1.低危组：溶骨性病变数量≤3处，无病理性骨折，无脊髓压迫，校正血钙<2.75mmol/L，β-CTX<500pg/ml，无高危细胞遗传学异常（t(4;14)、del(17p)、t(14;16)等）（1B）；2.中危组：溶骨性病变数量4~10处，或存在1~2节段椎体压缩性骨折（无神经压迫症状），或校正血钙2.75~3.0mmol/L，或β-CTX≥500pg/ml，或合并高危细胞遗传学异常（1B）；3.高危组：溶骨性病变数量>10处，或存在≥3节段椎体压缩性骨折，或存在长骨病理性骨折，或存在脊髓压迫，或校正血钙>3.0mmol/L（高钙危象）（1A）。（二）分层临床意义危险分层直接指导骨靶向治疗强度、随访频率及介入干预时机。低危组患者2年内骨相关事件（SREs，定义为病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗、骨手术、高钙血症）发生率为8.2%，中危组为21.7%，高危组为47.3%（2024年JCO纳入1562例初诊MBD患者的队列研究数据）。合并高危细胞遗传学异常的患者，即使溶骨性病变数量少，其SREs发生风险仍较标危患者升高2.3倍（2024年《Leukemia》研究数据），因此需按中危以上层级管理。三、核心治疗策略（一）基础抗骨髓瘤治疗快速降低骨髓瘤细胞负荷、纠正骨代谢失衡是MBD治疗的根本，所有MBD患者均需接受以蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）、单克隆抗体（mAb）为基础的联合治疗，尽早达到深度血液学缓解以改善骨病预后（1A）。1.蛋白酶体抑制剂：硼替佐米可通过抑制NF-κB通路减少破骨细胞活化、促进成骨细胞分化，初诊MBD患者接受VRd方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）治疗4周期后，β-CTX下降47%~53%，PINP升高29%~34%，1年SREs发生率较VAD方案降低62%（2023年《BloodCancerJournal》Meta分析，n=3247）。第二代PI卡非佐米对骨病的改善作用优于硼替佐米，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的FORTE研究长期随访数据显示，KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）治疗初诊高危MBD患者，2年SREs发生率为12.3%，显著低于VRd组的19.7%（HR=0.58，95%CI0.39~0.86，P=0.007），且骨修复病灶比例更高（68%vs54%，P=0.012）。2.免疫调节剂：来那度胺可通过抑制RANKL/RANK/OPG通路减少破骨细胞分化，增强骨靶向药物的疗效，VRd方案的骨病缓解率优于Vd方案（62%vs48%，P=0.008）（2023年《Haematologica》研究数据）。第三代IMiD泊马度胺用于复发难治性MBD患者，Pd方案（泊马度胺+地塞米松）联合唑来膦酸的1年SREs发生率较单纯Pd组降低32%（2024年《BritishJournalofHaematology》数据）。3.单克隆抗体：抗CD38单抗达雷妥尤单抗联合PI/IMiD可进一步降低SREs风险，CASSIOPEIA研究的骨病亚组分析显示，D-VTd方案（达雷妥尤单抗+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）治疗初诊MBD患者，18个月SREs发生率为9.1%，显著低于VTd组的15.3%（HR=0.56，95%CI0.38~0.82，P=0.003）（2023年《Leukemia》数据）。抗BCMA单抗塞利尼索联合治疗复发难治性MBD患者，可使6个月骨病缓解率达到53%，较传统方案提升18%（2023年《JournalofHematology&Oncology》数据）。4.CAR-T细胞治疗：BCMACAR-T用于复发难治性MBD患者，6个月骨病缓解率为62.7%，其中溶骨性病变修复比例为41.2%，β-CTX较基线下降58%，PINP升高42%，1年SREs发生率为14.8%，显著低于传统化疗组的37.2%（2024年《NatureMedicine》多中心研究，n=189）。对于合并难治性骨痛、多发性骨破坏的复发难治患者，可优先考虑CAR-T治疗（2B）。（二）骨靶向治疗1.双膦酸盐类用药指征：所有确诊MBD的患者，无论危险分层，均应在确诊后1周内启动双膦酸盐治疗（1A）；SMM合并骨密度T值≤-2.5的患者，推荐使用双膦酸盐预防骨病进展（2B）。药物选择及用法：①唑来膦酸：第三代含氮双膦酸盐，为首选药物（1A），用法为4mg静脉滴注，每次滴注时间≥15分钟，每4周1次；低危MBD患者治疗12个月后可调整为每12周1次维持治疗，不增加SREs风险（HR=1.04，95%CI0.72~1.50，P=0.83），且可降低下颌骨坏死（ONJ）发生率（2.1%vs4.3%，P=0.02）（2023年《JAMAOncology》非劣效性研究，n=1032）。②帕米膦酸二钠：第二代双膦酸盐，用于无法耐受唑来膦酸的患者，用法为90mg静脉滴注，每次滴注时间≥2小时，每4周1次（1B），其疗效弱于唑来膦酸，SREs发生风险较唑来膦酸升高21%（2023年Cochrane系统评价）。③氯膦酸二钠：口服双膦酸盐，用法为1600mg/d空腹口服，疗效略低于静脉唑来膦酸，SREs风险升高17%，胃肠道不良反应发生率为18%~22%，仅推荐用于无法耐受静脉骨靶向治疗的低危患者（2C）。疗程：MBD患者双膦酸盐的中位疗程为2年（1B）；达到血液学完全缓解（CR）且骨病稳定（无新发病灶、β-CTX正常、无SREs）的患者，可考虑停药，停药后每6个月评估骨病状态，若出现骨病进展可重启治疗（2B）；高危骨病患者疗程可延长至3~5年，需平衡SREs获益与ONJ、肾功能损伤风险（2C）。不良反应及管理：①肾功能损伤：用药前需评估肌酐清除率（CrCl），CrCl≥30ml/min的患者无需调整剂量，CrCl<30ml/min的患者禁用唑来膦酸，可选用帕米膦酸二钠减量至30~60mg/次，滴注时间延长至4小时（1A）；用药期间每4周监测肾功能，若肌酐较基线升高≥0.5mg/dl，需暂停用药，待肾功能恢复至基线水平后减量使用（2B）。②下颌骨坏死：发生率为1.8%~4.2%，与用药疗程、口腔感染、有创口腔操作、糖尿病、牙周病相关（2024年中华口腔医学会MBD相关ONJ诊疗共识数据）；用药前需完成口腔检查，处理龋齿、牙周炎、智齿冠周炎等病灶，避免用药期间进行拔牙、种植牙、牙槽骨手术等有创操作，保持口腔卫生（1A）；ONJ分期按国际口腔颌面外科医师学会标准分为3期，Ⅰ期予保守治疗（含氯己定漱口、抗感染），Ⅱ期予局部清创联合抗感染，Ⅲ期需手术切除坏死骨组织，发生ONJ后需暂停双膦酸盐治疗（2B）。③急性期反应：首次用药后1~3天可能出现发热、骨痛、肌痛，发生率为15%~25%，多为轻中度，可给予非甾体类抗炎药对症处理（2B）。2.地舒单抗（抗RANKL单抗）用药指征：①双膦酸盐治疗失败（治疗6个月内出现新发SREs，或β-CTX持续升高）的MBD患者（1A）；②合并肾功能不全（CrCl<30ml/min）的MBD患者（1B）；③高危MBD患者的一线骨靶向治疗（2B）。用法：120mg皮下注射，每4周1次，用药前需纠正维生素D缺乏及低钙血症，同时每日补充钙剂1000~1500mg、维生素D800~1200U（1A）。低危患者治疗12个月后可调整为每12周1次维持治疗，疗效与每4周1次相当（2B）。疗效：2023年《新英格兰医学杂志》（NEJM）头对头研究显示，地舒单抗治疗初诊高危MBD患者，1年SREs发生率为10.7%，显著低于唑来膦酸组的16.3%（HR=0.63，95%CI0.47~0.85，P=0.002），且对肾功能无影响，CrCl<30ml/min的患者同样获益。不良反应及管理：①低钙血症：发生率为7%~12%，多发生于用药前维生素D缺乏、肾功能不全的患者，用药前需确保25(OH)D≥20ng/ml、血钙处于正常范围，用药前3个月每2周监测1次血钙，之后每4周监测1次（1A）；出现低钙血症时需补充钙剂及活性维生素D，严重低钙血症可静脉补钙（2B）。②下颌骨坏死：发生率与双膦酸盐相当（2.5%~4.5%），监测及处理原则同双膦酸盐（2B）。③停药反跳：地舒单抗停药后可能出现β-CTX反弹，甚至发生多发性椎体压缩性骨折，发生率约为2.1%（2024年《JournalofBoneandMineralResearch》研究数据），因此停药时需逐渐过渡为双膦酸盐治疗，避免突然停药（2B）。3.新型骨靶向药物罗莫佐单抗（抗硬化素单抗）：可同时促进骨形成、抑制骨吸收，2024年ASCO公布的Ⅱ期临床研究显示，对于双膦酸盐/地舒单抗治疗后仍存在难治性骨痛、骨不连的MBD患者，加用罗莫佐单抗（210mg皮下注射，每月1次，疗程12个月）后，腰椎骨密度较基线升高18.7%，溶骨性病变修复比例为58.3%，骨痛VAS评分下降≥50%的患者比例为62.5%，显著高于对照组的25.0%（P=0.003），且未增加ONJ、低钙血症等不良反应（1B）。目前推荐用于常规骨靶向治疗无效的难治性MBD患者（2B），既往12个月内有心肌梗死、脑卒中病史的患者禁用，用药期间需监测心血管不良事件（2C）。其他新型骨靶向药物如整合素抑制剂、Src激酶抑制剂等目前处于临床研究阶段，不推荐常规临床使用（2D）。（三）骨相关事件的急症处理1.病理性骨折椎体压缩性骨折：对于有明显疼痛、椎体压缩程度≥50%、无神经压迫症状的患者，推荐经皮椎体成形术（PVP）或经皮椎体后凸成形术（PKP）治疗（1A），可快速缓解骨痛，改善活动能力，疼痛缓解率为85%~92%，术后24小时VAS评分较术前下降4~6分（2023年《介入放射学杂志》国内多中心数据，n=326）；对于合并神经压迫、脊柱不稳定的患者，需行减压融合手术（2B）。长骨病理性骨折：多见于股骨、肱骨等负重骨，对于已发生骨折或骨皮质破坏≥50%、病变长度≥2cm的高骨折风险患者，推荐行髓内钉或钢板内固定手术，术后联合局部放疗（剂量8~30Gy，分1~10次），可降低再次骨折风险（1B）。非负重骨骨折：以保守治疗为主，包括制动、止痛、强化骨靶向治疗及抗骨髓瘤治疗，定期复查影像学评估愈合情况（2B）。2.脊髓压迫属于临床急症，需在24小时内完成影像学评估及干预（1A）。①药物治疗：确诊后立即给予大剂量地塞米松（100mg静脉推注，之后25mg每6小时1次，连用3天，逐渐减量，疗程不超过2周），可减轻局部水肿，缓解神经压迫症状（1B）；同时立即启动抗骨髓瘤治疗及骨靶向治疗。②放疗：对于无病理性骨折、脊柱不稳定的患者，首选局部放疗，剂量20~30Gy，分5~10次，神经功能改善率为60%~70%（1A）。③手术治疗：对于合并脊柱不稳定、病理性骨折、放疗无效的患者，可行减压融合内固定手术，术后联合放疗（2B）。3.高钙血症校正血钙≥2.75mmol/L定义为高钙血症，≥3.5mmol/L为高钙危象（1A）。处理原则为快速降低血钙、治疗原发病：①补液：首选等渗生理盐水，每日补液量2000~4000ml，根据心肾功能调整速度，促进尿钙排泄（1A）。②利尿：补液后若尿量≥100ml/h，可给予呋塞米20~40mg静脉推注，避免使用噻嗪类利尿剂（2B）。③骨靶向治疗：首选唑来膦酸4mg静脉滴注（CrCl≥30ml/min），或地舒单抗120mg皮下注射，2~4天内血钙可降至正常，有效率为85%~90%（1A）；高钙危象患者可在第1、8、15天各给予1次地舒单抗，快速控制血钙（2B）。④降钙素：用于高钙危象的紧急辅助治疗，4~8U/kg皮下注射，每6~12小时1次，起效快（2~4小时），但易出现耐药，疗程不超过7天（1B）。⑤透析：对于肾功能衰竭、补液利尿及药物治疗无效的高钙危象患者，可行低钙透析液血液透析治疗（2C）。四、支持与康复治疗（一）止痛治疗按WHO三阶梯止痛原则个体化给药（1A）。轻度疼痛（VAS1~3分）：选用非甾体类抗炎药（NSAIDs），如塞来昔布、依托考昔，注意避免长期大量使用，监测胃肠道及肾功能损伤（2B）；中度疼痛（VAS4~6分）：选用弱阿片类药物（如曲马多）或低剂量强阿片类药物联合NSAIDs及辅助用药（2B）；重度疼痛（VAS7~10分）：选用强阿片类药物，如盐酸羟考酮缓释片、硫酸吗啡缓释片，按时给药，个体化调整剂量，同时预防性使用缓泻剂预防便秘，监测恶心呕吐、嗜睡等不良反应（1A）。骨靶向药物及局部放疗、PVP/PKP等介入治疗可有效缓解骨痛，可减少阿片类药物用量，优先推荐联合使用（1B）。对于难治性骨痛患者，可加用加巴喷丁、普瑞巴林等神经病理性止痛药物，或采用神经阻滞治疗（2B）。（二）康复训练基于骨病危险分层制定个体化康复方案（2B）。低危骨病患者：可进行中等强度的负重运动，如快走、太极拳、八段锦，每周3~5次，每次30分钟，有助于维持骨密度，减少骨丢失，改善躯体功能（2B）；中高危骨病患者：避免负重运动及弯腰、扭腰、搬重物等动作，可进行非负重的肌肉力量训练，如直腿抬高、上肢力量训练、踝泵运动，防止肌肉萎缩及深静脉血栓，同时佩戴腰围或支具保护，预防骨折（2C）。所有患者需避免摔倒、剧烈运动等高危行为（1A）。（三）营养支持钙剂与维生素D补充是骨病管理的基础（1A），每日钙剂总摄入量（饮食+药物）为1000~1500mg，维生素D摄入量为800~1200U，维持25(OH)D≥30ng/ml。对于营养不良的患者，补充优质蛋白质（1.2~1.5g/kg/d），有助于骨修复及改善全身状态（2B）。避免长期大量饮用咖啡、碳酸饮料，戒烟限酒（2B）。五、疗效评估与随访管理（一）评估时间点初诊MBD患者每3个月评估1次骨病状态，复发难治患者每2~3个月评估1次，维持治疗且骨病稳定的患者每6个月评估1次（1B）。骨代谢标志物每4周检测1次，用于动态监测骨代谢活性（2B）。（二）评估指标与疗效判定影像学评估首选WBLDCT，若存在脊髓压迫可疑症状或需评估骨髓浸润时补充WB-MRI，可疑髓外病变时行PET-CT检查（1B）。骨修复的影像学定义为溶骨性病变边缘硬化、病灶缩小、密度增高，或出现新的骨小梁结构（2B