04.interaction.ppt

1、药物相互作用,DRUG-DRUG INTERACTION,药物相互作用,内容 1.序论 2.药物相互作用的基本形式 3.药物相互作用引起的严重不良反应 4.手性药物 5.药物相互作用的流行病学,联合用药 同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物 联合用药的目的 提高疗效 减轻副作用 减缓耐受性 延缓耐药性 治疗多种或复杂的病症,一 序论,1 药物相互作用的定义,DRUG- DRUG INTERACTION 同时或间隔一定时间先后使用两种或两种以上的药物时，由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不

2、良反应，称为药物相互作用，或药物交互作用,“药物”包括 治疗药物、诊断药物、或者摄入的食物和饮料，甚至烟、酒和毒品，由于它们之间或它们与机体之间的作用，改变了药物原有的理化性质、体内过程和组织对药物的敏感性，从而改变了药物的药理效应或毒性效应,相互作用对(interaction pair) 能够引起药物效应变化的两个药物 目标药物(object drug, or index drug) 在联合用药中，药效发生变化的药物 相互作用药物，促发药物(interaction drug, or precipitating drug) 在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物,相关概念,2 药物相互作用的

3、研究对象,药物在体外和药物在体内的相互作用 药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinal chemistry)的研究范畴 药物在体内的相互作用属临床药学 (Clinical pharmacy)的研究范畴,3 药物相互作用的结果,药效增强或减弱 毒副作用增加或减轻 药物理化性质变化 出现始料不及的不良反应 有利于临床治疗的相互作用 不利于临床治疗的相互作用 两者兼有的相互作用,体内的药物相互作用远比体外隐蔽； 间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略； 盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高； 病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗

4、，不良反应发生的机会增加,4 体内药物相互作用的特点,协同 青霉素+丙磺舒；TMP+SMZ； 吗啡+阿托品；双氢氯噻嗪+各类降压药 拮抗 生理性：作用相反：吗啡-尼可刹米(呼吸中枢) 药理性：受体阻断：乙酰胆碱-阿托品 生化性：药代动力学影响：肝药酶诱导与抑制； 血浆蛋白高结合率 化学性：鱼精蛋白(阳电荷)-肝素(阴电荷),普洛萘尔(受体阻断剂)+地高辛 (强心苷类),普洛萘尔 降低心肌收缩力 降低心输出量 降低心肌耗氧量 减慢窦房结自律性 减慢房室传导,强心苷 加强心肌收缩力 增加心输出量 降低心肌耗氧量 减慢窦房结自律性 减慢房室传导,有潜在洋地黄中毒的病人，对普萘洛尔更敏感，合用易导致严

5、重心动过缓和房室阻滞,合用对心衰具有良好的治疗作用,二 药物相互作用的基本形式,药代学的相互作用 药效学的相互作用 药剂学的相互作用,(一) 药动学的相互作用,吸收,转化,分布,排泄,1 药物吸收的相互影响 胃肠道pH值的影响 螯合作用 离子交换树脂的影响 吸附作用 药物间的化学反应 胃肠运动的影响 改变肠粘膜转运功能 食物对药物吸收和影响,2 药物分布的相互影响 竞争蛋白结合部位 改变组织血流量 3 药物代谢的相互作用 首过作用 酶促作用 酶抑作用,4 药物排泄的相互影响 尿液pH值的改变 肾小管主动分泌的改变 肾血流改变,1、影响药物吸收的相互作用,药物从用药部位进入血液循环的过程 口服药

6、物由胃肠道吸收，既取决于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化因素,老年人胃酸缺乏,胃肠道的酸碱度/胃肠蠕动和排空/吸收部位 改变药物吸收量/改变药物吸收速度,(1)改变胃肠道pH,抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂 减少酮康唑、伊曲康唑的溶解 进而影响这些药物在小肠的吸收,应用抗酸药后，减少弱酸性药物的吸收,酮康唑： 在酸性溶液中才能溶解 西米替丁使酮康唑生物利用度下降65% 四环素： 胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好,改变胃肠道的pH 影响药物的解离度和吸收率 应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH值，弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，吸收减少 阿奇霉素、喹诺酮类、利福平,多数药物在

7、胃肠道以被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收,Intestines,Stomach,弱酸性药物,pH,弱碱性药物,HO,NH2,乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮,咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱,抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、H2受体阻滞剂,pH,抗酸药：碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝,back,(2)改变胃排空或肠蠕动速度,药代动力学,吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少 抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药 可减慢胃排空，延迟药物的吸收,影响胃肠蠕动和排空的药物,延缓 阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛) 三环类抗抑郁药 吩噻嗪类抗精神病药 抗组胺药(H1拮抗

8、剂),促进 胃动力药：胃复安 (甲氧氯普胺)、吗丁林 泻药：大黄、番泻叶,普鲁本辛(抗胆碱作用)+地高辛 甲氧氯普胺(D2拮抗剂，加强胃肠运动) +地高辛,比较 硝酸甘油与普萘洛尔合用 硝酸甘油与维拉帕米合用 硝酸甘油与硝苯地平合用 普萘洛尔与维拉帕米合用 普萘洛尔与硝苯地平合用 治疗心绞痛的利弊,(3)药物互相结合后妨碍吸收,药代动力学,钙盐 与四环素类形成难吸收的络合物 硫糖铝 减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收,(4)药物与吸收部位的接触,吸附与络合：四环素、药用炭 肠壁生理特性的改变：细胞毒药物(环磷酰胺)破坏肠黏膜,(5)肠道菌群改变,药代动力学,肠道内菌群可分解代谢某些药物，广

9、谱抗生素抑制菌群数量后 增加地高辛的吸收 减少维生素K合成 增加口服抗凝药的作用 减少口服避孕药的肠肝循环,(1)竞争蛋白结合部位 多数药物不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位可发生竞争、置换； 置换后，游离型药物增多，排泄和生物转化作用增强； 被置换后的临床意义? Vd大小、t1/2长短、治疗窗狭窄与否,2 、影响药物分布的相互作用,与血浆蛋白结合的置换作用,基本规律,药代动力学,相互作用药(强力结合药) 目标药(被置换药) 水杨酸类、呋塞米 磺酰脲类 水合氯醛 华法林 水杨酸类 呋塞米、磺胺类 甲氨蝶呤 乙氨嘧啶 奎宁 呋塞米 水合氯醛 维拉帕米 卡马西平、苯妥英钠,(2)改变组织分布量

10、 组织结合位点的竞争置换 奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高 改变组织血流量 去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加 作用的后果取决于 被置换药物的蛋白结合率和分布容积,基本规律,药代动力学,靶位,血浆,受体,游离药物,A B,白蛋白,药物竞争蛋白结合部位 A 单独给甲药 B 甲药+乙药,游离药物,利多卡因血浓度,g/ml,利多卡因血浓度,g/ml,利多卡因滴注 100 g/min,去甲肾上腺素,利多卡因滴注 100 g/min,异丙肾上腺素,分析静滴NA和异丙肾上腺素对利多卡因血药浓度的影响,100 200 300 min,100

11、200 300 min,2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,4.0 3.0 2.0 1.0 0.0,改变组织分布量的后果 血浆蛋白结合率大于85%的 不良反应后果严重 血浆蛋白结合率小于85%的 不良反应后果相对较轻 分布容积小，引起严重不良反应的几率高，如华法林 分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较小，如苯妥因钠,(1)诱导肝微粒体酶活性 诱导的程度取决于 诱导剂的剂量、t1/2 诱导的结果 酶的底物浓度降低 代谢产物浓度增高,3 、影响药物转化的相互作用,酶诱导作用引起的相互作用 诱导剂 目标药物 结果 拉莫三嗪 卡马西平 代谢产物毒性增强 利福平 口服避孕药 避孕失败 苯妥英钠

12、环孢素 作用减弱 酗酒 对乙酰氨基酚 代谢产物毒性增强 苯妥英钠 利福平 糖皮质激素 治疗失败,基本规律,药代动力学,(2)抑制肝微粒体酶活性 占据酶的活性部位(酶含量不变) 抑制基因转录(酶含量减少),基本规律,药代动力学,可逆性抑制 准不可逆性抑制 不可逆性抑制,可逆性抑制 竞争性抑制抑制剂与酶活性中心结合 抑制程度取决于浓度和亲和力 非竞争性抑制与酶的结合部位不同 形成无功能的酶底物抑制剂复合物 反竞争性抑制抑制剂与酶底物复合物结合，酶可重新游离，但导致产物转化不能,基本规律,药代动力学,准不可逆性抑制 在体外检测到不同可逆程度的抑制作用临床尚未发现明显的差异 不可逆性抑制 抑制剂与酶形

13、成稳定的复合物，导致酶失活,基本规律,药代动力学,酶抑制剂的作用后果取决于 目标药的毒性与治疗窗的大小 酮康唑抑制CYP3A4导致特非那定代谢障碍，引起QT间期延长和扭转性室速 其他代谢途径的强度 CYP450的多态性,基本规律,药代动力学,氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性,氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克,案例分析,长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生,磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性， 导致磺脲类药物作用增强，产生低血糖,(3) P-glycoprot

14、ein(P-gp) 对药物代谢的影响 为多药耐药基因(MDR)的产物 是外流性转运蛋白(efflux transporter) 可减少药物在细胞内的积累 可将药物转运至肠腔 某些药物可诱导P-gp表达(利福平、苯巴比妥) 某些药物可抑制P-gp表达(红霉素),基本规律,药代动力学,病例分析,1例75岁女性患者服用地高辛(250 g /d) 长达4年之久，在加服甲基红霉素(250 mg, 2/d)后第3天，出现地高辛毒性反应(4.2 nmol/L) 地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院,肠壁中P-gp，可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收 甲基红霉素和其他大环内酯抗生素可抑制P-gp的泵

15、作用，使地高辛吸收增加 大环内酯类抑制肠道菌群，减少对强心苷的分解,酶促作用引起的药物相互作用 酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物 巴比妥类 苯妥英钠 乙醇 灰黄霉素、水合氯醛 保泰松,基本规律,香豆素类、糖皮质激素 洋地黄霉甙、苯妥英钠,糖皮质激素、维生素D 香豆素类、口服避孕药,苯妥英钠、华法林 甲苯磺丁脲、氨基比林,香豆素类,氢化可的松 氨基比林,药代动力学,酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药物 氯霉素 西咪替丁 酚噻嗪衍生物 红霉素,基本规律,苯妥英钠、甲苯丁脲 氯磺磺丙脲、香豆素类,华法林、安定、氯氮卓、 氨基比林，茶碱,三环类抗抑郁药 特非那定 氨茶碱

16、,药代动力学,酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药 利他林 异烟肼 对氨水杨酸 香豆素类,基本规律,茶碱,双香豆素类、苯妥英钠 巴比妥类,苯妥英钠（慢乙酰化型者）,异烟肼、苯妥英钠 甲苯磺丁脲,药代动力学,4、影响药物排泄的相互作用,排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过程,药物在肾脏的转运 肾小球滤过 肾小管分沘 肾小管主动再吸收 肾小管被动再吸收 尿中排泻,肾小管 上皮细胞,肾小管上皮细胞,肾小管管腔,血 液,血 液,肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸

17、性药物载体和碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体,基本规律,药代动力学,相互作用对药物排泄的影响,对肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物 丙磺舒 水杨酸类 双香豆素类 保泰松 羟基保泰松,基本规律,青霉素类、吲哚美辛,丙磺舒、保泰松、吲哚美辛 碟胺苯吡唑,氯磺丙脲,乙酰苯磺酰环乙脲,青霉素,药代动力学,肾小管的重吸收作用 被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管现吸收，排出较少 碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多,基本规律,药代动力学,尿液pH值对药物排泄的影响 尿液性质 使排泄增多的药物 碱

18、性 酸性,基本规律,巴比妥类、呋喃妥因、保泰松 磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸 水杨酸类、萘啶酸、链霉素,吗啡、哌替啶、抗组胺药、 美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林,药代动力学,丙磺舒对青霉素排泄的影响 ATS酸性药物转运系统,青霉素,丙磺舒,青霉素-ATS,ATS,青霉素,丙磺舒,丙磺舒-ATS,ATS,青霉素,血液侧 肾小管细胞 管腔侧,通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响,基本规律,药效动力学,(二) 药效学的相互作用,基本形式,竞争受体 敏感化现象 神经递质的影响 药理效应的协同、拮抗,与受体结合的竞争,阿托品拮抗M胆碱受体激

19、动剂 普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂 酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂 纳络酮拮抗吗啡,敏感化现象,一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即敏感化现象 排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感性增强，发生心律失常 利血平(NA耗竭)、胍乙啶(阻滞交感神经末稍释放NA)导致肾上腺素受体超敏，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药(NA、AD)的升压作用增强,对受体以外部位的影响 麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗忧郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用 利尿药、麻醉药、中枢神经系统抑制剂和普萘洛尔能加强抗高血压药物的降血压作用,对神经递质的影响,MAOI(优降宁)与麻黄素、间羟胺等药物合用，

20、使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象,MAOI可引起NA在肾上腺素能神经元内积聚，使促NA释放的药物作用增强，发生高血压危象和心律失常,应用MAOI的病人，摄入含高酪胺的食物和饮料(奶酪等)，可发生高血压危象，称“奶酪反应” 酪胺由肠壁及肝中MAO代谢，当MAO被抑制后，酪胺累积，使NA从能神经元中释放增多,药理效应的协同,药理效应相同的两药合用时，发生协同效应，有可能中毒 阿托品与氯丙嗪合用，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状 氨基糖苷类与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹 氨基糖苷类互相配伍，耳、肾霉性亦增加,两种药物的拮抗效应可能不易检测 噻嗪类利尿药的高血

21、糖作用可能对抗胰岛素或口服降血糖药的降糖作用,药理效应的拮抗,三、药物相互作用引起的常见不良反应,高血压危象 严重低血压 心律失常 出血 呼吸麻痹 低血糖反应 严重骨髓抑制 听力下降,几种严重的不良相互作用,心律失常 排钾利尿药与强心苷合用 利血平、维拉帕米与普萘洛尔合用 奎尼丁与氯丙嗪、氢氯噻嗪等碱化尿液的利尿药合用 奎尼丁与胺碘酮合用,高血压危象 MAOI与三环类抗忧郁药、左旋多巴、麻黄碱、间羟胺、乙醇等合用 三环类抗忧郁药与胍乙啶、异喹胍等合用（抑制末梢胺泵，阻止胍乙啶等被摄取,使胍乙啶等不能发挥降压作用）,严重低血压反应 氢氯噻嗪、呋塞米、肾上腺素与氯丙嗪合用 普萘洛尔与硝苯吡啶、氯丙

22、嗪、哌唑嗪合用,低血糖反应 口服降血糖药甲磺丁脲与水杨酸类、长效磺胺、氯霉素、呋塞米、保泰松等合用 普萘洛尔与抗糖尿病药物合用 氢氯噻嗪、呋塞米、肾上腺素与氯丙嗪合用,出血性反应 红霉素、磺胺类、阿司匹林、消炎痛、布洛芬、萘普生、甲磺丁脲、氯磺丙脲、苯妥英钠、西咪替丁等均可引起香豆素类药物的抗凝作用加强而引起出血性反应,呼吸麻痹 全身麻醉药乙醚、硫贲妥钠等，琥珀胆碱、多粘菌素、硫酸镁等与氨基糖苷类抗生素合用 利多卡因与琥珀胆碱合用,骨髓抑制 甲氨蝶呤与磺胺类药物、磺酰脲类合用 别嘌醇与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用 耳聋 呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，可加重后者对听神经的损害，引起耳聋,两种或两种以上的

23、药物制剂可以发生物理、化学反应(沉淀) 有时沉淀不易察觉 20%磺胺嘧啶钠注射液(pH9.511.0)与10%葡萄糖注射液(pH3.25.5)混合后，pH值改变，磺胺嘧啶结晶析出，进入微血管后引起栓塞，导致周围循环衰竭,四 药剂学的相互作用,有的药物溶解度很小，在制作注射剂时需加增溶剂，加入其它注射液后，使增溶剂被稀释 氢化可的松注射剂可作成50%乙醇的溶液，如与其它水溶性注射剂混合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低，发生不易觉察的沉淀，引起不良反应,药剂学作用,五、手性药物 Chiral Drugs 组成原子相同，但立体结构呈手性关系的药物 天然或半合成药物几乎都有手性 全合成药物中40为

24、手性药物 目前常用的1200余种药物至少一半含有一个手性中心，其中90为外消旋体 人工合成的手性药物80%以上是左右手各半的消旋药,S-环磷酰胺(cyclophosphzmide)的活性是-环磷酰胺的2倍 -氯胺酮(ketamine)的麻醉镇痛作用是-氯胺酮的1/3，但致幻作用较R型强 S-华法林的抗凝作用是R-华法林的5倍,手性药物,对映体活性相同，但程度有差异,普萘洛尔(propranolol)的-阻滞作用中，S-普萘洛尔的活性是其R-普萘洛尔的100倍以上,手性药物,一个对映体具有显著的活性 另一对映体活性很低或无此活性,取长补短，相辅相成 利尿药茚达立酮 型具有利尿作用，但有增加血中尿

25、酸的副作用 型有促进尿酸排泄的作用 该对映体达到一定比例能取得最佳 疗效,手性药物,对映体具有不同性质的药理活性,对映体活性不同，开发成个药物 丙氧芬 (2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药 (2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药 一个对映体具有疗效，另一对映体产生副作用或毒性 L-多巴(L-dopa)用于治疗帕金森氏症 其对映体D-dopa则具有严重的副作用,手性药物,对映体具有相反的活性 巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用 1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥酸 型有镇静、催眠活性 型会引起惊厥,手性药物,高风险人群 患慢性疾病的老年人 长期用药人群 多脏器功能障碍者

26、接受多名医生治疗的人,六、药物相互作用的流行病学,高风险药物 抗癫痫药物(苯妥应钠) 心血管系统的药物(普萘洛尔) 口服降糖药(格列本脲) 抗生素和抗病毒药(红霉素) 消化系统用药(西咪替丁),(一) 预测 体外筛选法预测 哺乳动物整体筛选 体外评估预测 肝组织切片、肝细胞、肝微粒体、纯化的CYP450及重组人CYP450酶,七、有害药物相互作用的预测与对策,个体预测法 给药次序 先使用相互作用药(precipitating drug)待病情稳定后，给予目标药(index drug) ，除非停用相互作用药，否则不会出现相互作用 例如西咪替丁和香豆素类的相互作用,个体预测,疗程 相互作用的发生时间长短不一致 锂制剂与卡马西平的联合用药产生的神经毒性出现较晚,个体预测,剂量 大剂量水杨酸类可抑制丙磺舒的尿酸排泄作用 状态 目标药物的血药浓度水平 对酶抑制剂或酶诱导剂的反应强度 个体差异 遗传因素、环境因素、饮食、疾病、年龄等,个体预测,3.探药的作用 探药：(probe drug)只能被某一CYP450酶代谢