血管内皮细胞病理生理学（0421）

1、血管内皮细胞的功能，VEC)是复杂而重要的。多种因素使VEC功能异常或受损，这往往是原发性或继发性心血管疾病和器官功能障碍的重要原因。VEC的基本功能是VEC附着在基底膜上，以纤连蛋白(FN)为主要成分，形成血液与血液的界面。VEC在血管系统不同部位的形态、大小、细胞间连接的紧密程度、生化特性和功能不同，以及屏障和物质转运也不同；物质代谢；止血和抗血栓功能；调节血管舒缩活动；参与免疫和细胞反应，VEC的绝大多数功能与其产生、释放和激活具有不同功能的各种生物活性物质的能力以及调节各种生物活性物质的能力有关。首先是屏障和物质转运功能，毛细血管由单层内皮细胞组成，介导血液和组织细胞之间的物质交换。1

2、.毛细血管内皮细胞的分类；(1)连续内皮：见于皮肤、骨骼肌、平滑肌、心肌和肺等。细胞之间的间隙很小，允许水、离子和其他比血浆蛋白分子小的溶质通过。水和脂溶性O2和CO2可以透过细胞膜和细胞质，并通过吞咽小泡转运物质。(2)多孔内皮细胞：存在于胃肠粘膜、腺体、肾小球和肾小管周围的毛细血管。细胞厚度薄，有孔，孔外仍有基膜，对水和小溶质有高渗透性。1.毛细血管内皮细胞的分类；4.紧密相连的内皮细胞：分布于中枢神经系统(血脑屏障)和视网膜。细胞高大且紧密相连，细胞中几乎没有吞咽小泡。通常，只允许水和脂溶性物质通过，离子、葡萄糖或氨基酸需要通过载体运输。(3)肝窦、骨髓窦和脾血窦内存在不连续的内皮细胞。

3、细胞间的间隙宽达1米。(2)过滤和再吸收：低分子可溶性物质与水交换。过滤和再吸收的决定性因素是有效的过滤压力。其大小等于血浆静水压(血压)、细胞间液体胶体渗透压、血浆胶体渗透压和细胞间静水压。主要影响因素是血管平均血压和血浆胶体渗透压。2.物质交换。血液和细胞间液通过毛细血管壁进行物质交换的方式有三种：扩散、过滤和再吸收以及吞咽。(1)扩散是主要的物质交换方式。物质通过分子热运动扩散，交换的方向和速率与物质的分子大小和容器壁两侧的浓度差有关。非脂溶性物质通过细胞间隙扩散，脂溶性物质通过细胞扩散。(3)吞咽：血浆蛋白等大分子可以通过内皮细胞血液一侧的膜形成吞咽小泡，这些小泡被转运到另一侧，然后通

4、过胞吐作用排出细胞。(2)物质代谢：VEC的物质代谢非常复杂，包括蛋白质、脂类和碳水化合物的代谢；生物活性物质的分泌、活化、转化和失活；消除有害物质。生物活性物质的分泌、活化、转化和失活以及有害物质的消除。蛋白质、脂质和糖、结缔组织成分(蛋白质和糖)的代谢：胶原蛋白、纤维蛋白、凝血酶敏感蛋白和蛋白酶；多糖(硫酸软骨素和肝素)膜受体和多种肽活性物质：膜脂蛋白酯酶降解甘油三酯；低密度脂蛋白受体、高密度脂蛋白受体和乙酰低密度脂蛋白受体参与脂质代谢，分别产生一氧化氮和内皮素。血管紧张素转换酶的作用；膜上凝血酶调节蛋白；分泌VwW因子、肝素类物质、抗凝血酶、t-PA和PAI等。超氧化物歧化酶能使超氧阴离

5、子失活。单胺氧化酶对儿茶酚胺起代谢作用。第三，VEC的抗血栓和止血功能(血管内皮细胞调节凝血和抗凝之间的平衡)，主要表现为VEC的抗血栓和止血功能，VEC的抗血栓作用：正常VEC主要表现为较强的抗凝血作用当受到刺激或损伤时，VEC的抗血栓作用明显减弱，出现各种有利于止血或抗血栓形成的功能。小梁网：99%小梁网以跨膜形式存在于毛细血管VEC膜(中枢神经系统除外)，少量小梁网存在于血小板。血清中有微量的小梁网，可能是细胞膜上小梁网的各种水解片段。蛋白酶连接抑制素:蛋白酶连接抑制素能在VEC膜上与凝血酶形成复合物。粘多糖：硫酸乙酰肝素和少量硫酸软骨素存在于VEC表面；细胞外基质中有硫酸软骨素、双硫代

6、硫酸钠和硫酸软骨素。VEC表面的HS可以通过大量吸附TFPI和ATIII来调节凝血功能；HC-与DS结合，与凝血酶结合的速度可提高50，100倍。TFPI:TFPI曾被称为脂质相关凝血抑制剂(LACI)和外源性凝血途径抑制剂(EPI)。它主要由肝脏和VEC产生。它是两种单链蛋白质，分子量分别为40 000和30 000。它存在于吸附在VEC表面的血浆中，也存在于血小板颗粒中。ATIII，VEC氏阴性表面阻止其接触血小板、白细胞等。并防止细胞间反应。1.VEC的反面；2.VEC抗凝血功能和纤溶活性促进功能；(1)VEC产生抗凝血酶物质，VEC具有抗血栓形成功能，而VEC在其膜上有大量HMW-钾受

7、体。在生理浓度的Ca2和Zn2存在下与激肽原酶结合，可有效激活PK产生KK。通过转化为tcu-PA，亲英国蛋白(scu-PA)活性明显增加。此外，它还能阻断凝血酶诱导的血小板聚集。当KK激活激肽原产生BK时，可以刺激VEC释放t-PA并合成PGI 2。VEC可以合成和分泌t-PA和u-PA(尿激酶)。纤溶酶原激活剂是循环血液中最重要的纤溶系统激活剂。只有当纤溶酶原(PLg)和t-PA聚集在VEC表面时，纤溶活性的增强才更有效。VEC双歧杆菌膜联蛋白可通过结合PLg和t-PA增强局部纤溶功能。2。VEC的抗凝血作用和促进纤溶活性的作用：(have促进纤溶活性的作用和VEC的抗血栓形成作用，一氧化

8、氮和前列腺素I2具有较强的抑制血小板活化的作用。在高浓度和高剪切速率条件下，PGI2抑制血小板粘附的效果最强。在体内，少量的一氧化氮和前列腺素I2可以协同抑制血小板的粘附和聚集。VEC公司生产的6-PGE1(6OPGE1 (6 opge1)和13-羟基十八碳二烯酸(13-HODE)也能抑制血小板活化。VEC膜上表达的腺苷二磷酸酶活性也有助于抑制血小板活化和聚集。3。抑制血小板粘附和聚集的物质的产生和释放，VEC VEC的抗血栓形成功能，可以产生和释放内皮源性舒张因子(EDRF，化学本质是一氧化氮)、前列环素(前列腺素I2)和其他血管舒张因子。一定程度的血管舒张是抗血栓形成和防止血栓阻塞血流的主

9、要因素。4。产生和释放血管扩张物质，VEC的抗血栓功能，1。正常VEC细胞的抗血栓形成功能、HS、T细胞内吞作用、TM、细胞表面的负电荷、正常内皮细胞的抗血栓形成功能、A. T-pa、u-pa、pgi2、APC、pai、at、胶原、(1)产生抗凝血物质：TFPI、AT、肝素样物质、2-MG、(1)产生抗凝血物质、(1)产生抗凝血物质。活化血小板，(3)在膜上表达纤溶酶原，(4)比纤溶酶原激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物

10、激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物激活物将激肽原结合在膜上产生TF；过度生成PAI；产生的内皮素使平滑肌收缩，血管收缩，有利于生理条件下的止血。在某些病理条件下，VEC的某些止血功能可能是促进血栓形成和/或加重微循环障碍的因素。VEC的止血功能是通过分泌具有不同性质和功能的蛋白质来实现的。VEC分泌粘附蛋白和一些基质成分蛋白来维持血管壁的完整性，但它可以介导VEC和其他细胞之间的相互作用。VWF能促进血小板粘附和聚集；经过一定的刺激后，产生血小板活化因子(PAF)来活化血小板。VEC的血栓形成功能，2。病理状态下VEC的血栓形成功能：(1)VEC受损而脱落，形成局部血小板血栓。(2)表

11、达粘附分子(ICAM-1，VCAM-1)，促进与白细胞的反应，并引起大量TF表达；分泌FN和VN，通过Fbg引起血小板和其他细胞的粘附，(3)表达Fa和Fa结合位点；FV或f也可以表示；分泌vWF，增强FV功能；PGI2生成减少。结果血小板易粘附、聚集和活化，促进凝血反应；(4)分泌更多的纤溶酶原激活物抑制剂，降低纤溶功能；(5)正常VEC小鼠的各种抗血栓功能下降。纤维蛋白形成、凝血酶(T)、肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、PAF、TF/VIIa、TfvWF、et、胶原、txa2pgi2、fn、fn、VN、白细胞，这些成分是多种多样的，大部分是超家族成员，如整合素、Ig基因家族、选择素等。此外还

12、有CD9、CD13、CD34、CD41、CD44、CD46、CD47、CD49b、CD55和cd77。一些粘附分子是其它粘附蛋白分子的受体，而TSP是一种相对分子质量为450，0 00的糖蛋白，由三个相同的亚单位通过二硫键连接而成。当在体外培养时，成纤维细胞、VEC细胞和平滑肌细胞能够产生和分泌TSP。血小板的促甲状腺素存在于颗粒中，激活后释放。VEC生产的血小板在结构上不同于血小板。TSP是一种具有广泛粘附性的分子。它可以与FN，V型胶原，Fbg和Fbn结合。TSP和FN支持VEC对细胞外基质的粘附。TSP与血小板表面的GPIIIb、Fbg或由GPIIIa和VN受体(V3)组成的复合物结合，

13、并参与血小板聚集。1。VEC生产的粘附蛋白和其他基质成分，(1)血管内皮细胞和VEC表面之间的粘附蛋白，促进血管内皮细胞的血栓功能，(2)凝血酶敏感蛋白，(3)其他基质成分，包括胶原蛋白、和、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤维粘连蛋白和纤维粘连蛋白等。在这些分子中，一些成分如层粘连蛋白可以调节VEC粘附，促进细胞生长和维持细胞分化；FN作为一种基质成分，与层粘连蛋白、胶原蛋白和蛋白聚糖结合形成基质网络，促进VEC细胞的粘附和生长，而FN片段则抑制VEC细胞的生长。血小板上的FN受体和心内膜下的FN结合也是血小板粘附的机制之一。VN的效果与FN相似。PAF是一种脂质代谢产物，具有很强的血小板聚集诱导作用

14、。许多因素，如肿瘤坏死因子、IL1、凝血酶、白三烯、血管紧张素转换酶抑制剂和组胺，都能刺激VEC产生PAF。前列腺素I2抑制PAF的形成。除了VEC，单核细胞、肺巨噬细胞、各种粒细胞和血小板也能在凝血酶和胶原蛋白的刺激下产生PAF。PAF能作用于VEC、单核细胞和中性粒细胞产生和释放TF，促进凝血反应和促进血栓形成；还能引起单核细胞和中性粒细胞的聚集和粘附，增强细胞的趋化性，释放各种炎症因子；它能使平滑肌收缩，增强血管的通透性。2.VEC产生的促进血小板聚集和活化的物质，(1)VWF和VEC的血栓形成功能，(2)PAF和VEC的TF活性在暴露于内毒素和凝血酶后明显增加。干扰素(IFN-)、肿瘤

15、坏死因子、白细胞介素-1、免疫复合物、缺氧和洗涤后的血小板、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞可刺激TF活性，VEC受到机械损伤并可分泌和表达FV，VEC膜具有结合FIXa和Xa的位点，VEC含有钙依赖性组织转谷氨酰胺酶，而PF4结合活性与VEC凝血促进有关。分泌胶原蛋白和促甲状腺素；它可以间接绑定Fbg和Fbn。VEC能促进凝血和抑制纤溶，(1) VEC能促进凝血和血栓，(2) VEC能抑制纤溶，VEC能合成和分泌PAI-1、PAI-2、u-PA和t-PA。VEC功能受损时，纤溶酶原激活物抑制物-1产生增加，明显抑制纤溶功能，对血栓形成起客观促进作用。如组胺、凝血酶和增加的剪切应力可以刺激人VE

16、C释放u-PA和T-PA；肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和维生素E(生育酚)能抑制t-PA的释放。肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、凝血酶、内毒素和类固醇能刺激纤溶酶原激活物抑制剂-1的合成。缺氧时，VEC释放的纤溶酶原激活物增加，而纤溶酶原激活物减少。1.VEC生产的粘附蛋白和其他基质成分；2.VEC生产的促进血小板聚集和活化的物质；3.VEC促进凝血和抑制纤溶的功能；和VEC的促血栓作用；4.VEC产生的血管收缩物质可以产生具有强血管收缩作用的内皮素和其他内皮依赖性血管收缩物质。总结；4.调节血管舒缩活性和血管收缩在某些病理条件下，内皮源性收缩和舒张因子和/或其活性异常改变，导致血管舒缩功能障碍

17、，这是某些心血管疾病发生发展的重要病理基础，也可能成为止血功能障碍或血栓形成倾向的机制之一。内皮源性血管收缩剂(EDCF)，1。内皮素和内皮素是VEC产生的最重要的EDCF。(1)内皮素有三种结构。每个由21个氨基酸残基组成。(2)内皮素的合成，ET1:微血管和动脉的VEC，平滑肌，脑、心和肾的系膜细胞，气管和支气管的上皮细胞，ET2:来源于肾和小肠，ET3:脑、肾上腺皮质、小肠、肾和胰腺，主要是脑。ET1基因的表达最初形成为内皮素前体(212AA)，在内肽酶的作用下，产生无活性的38肽(人)或39肽(猪)“大内皮素”(大ET1)，在内皮素转化酶1的作用下，大ET1裂解羧基端的“七”键成为活性ET1。VEC分泌的大ET1可进入血浆，在细胞外空间转化为ET1，然后作用于平滑肌细胞、内皮源性血管收缩剂(EDCF)、内皮素(1)和内皮素(3)受体。内皮素受体有三种：埃塔受体、ETB受体和内皮素受体。ET1的受体为ETA和ETB型。ET2受体为ETA型，ET3受体为ETC和etb型。血管紧张素转换酶、抗利尿激素、凝血酶、白介素-1、各种生长因子、缺血、缺氧和儿茶酚胺水平升高促进