造血干细胞移植后肺部并发症

1、,造血干细胞移植后肺部感染,hsct后发生肺部感染的危险因素,a,hsct后发生肺部感染的大致时限,b,hsct后发生肺部感染的主要病原体,c,目录,造血干细胞移植后肺部感染的危险因素,免疫抑制剂 gvhd 其他部位感染 hla不相合 男性 清髓性预处理 移植后的非感染性肺部并发症,hsct后肺部感染的微生物谱及大致时限,第1个月：细菌（胃肠及口腔黏膜的革兰阴性菌）、真菌、单纯疱疹病毒,100d内： 巨细胞病毒,100d后： 水痘-带状疱疹病毒、细菌（肺炎链球菌和其他革兰阳性菌）,hsct后肺部感染的微生物谱及大致时限,第一个月,细菌（胃肠及口腔黏膜的革兰阴性菌）、真菌、单纯疱疹病毒,100d

2、以内,巨细胞病毒,100d以后,水痘-带状疱疹病毒、细菌（肺炎链球菌和其他革兰阳性菌）,hsct后发生肺部感染的主要病原体,细菌性 真菌性 肺孢子菌性 病毒性 结核与非结核分枝杆菌 肺部弓形虫,细菌性肺部感染,症状：发热 影像学：高分辨ct：气腔实变、小结节、毛玻璃样变、支气管壁增厚、大结节 检验:血液、体液、分泌物的病原学检查 治疗：首选碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦,真菌性肺部感染,症状：咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难、咯血 影像学：胸片:结节、空洞、实变、空气半月征 ct：晕轮征 肺活检、支气管肺泡灌洗术、支气管镜检、gm实验 治疗：唑类、两性霉素b、卡泊芬净,肺孢子菌肺炎,平均发病

3、时间：9周 症状：胸腔积液、气胸 检查：双侧间质、肺泡浸润、孤立性结节、肺泡实变 治疗：复方磺胺甲恶唑、戊烷脒、卡泊芬净,病毒性肺部感染,巨细胞病毒 水痘-带状疱疹病毒 社区获得性病毒 呼吸道合胞病毒（rsv） 流感与副流感病毒（piv） 人类偏肺病毒（hmpv） 腺病毒 其他：鼻病毒、冠状病毒,巨细胞病毒,症状：干咳、发热、低氧血症、呼吸衰竭 检查：胸片：间质性病变、实变、结节影 检验：cmv dna、cmv mrna 治疗：更昔洛韦、膦甲酸钠、cmv免疫球蛋白,水痘-带状疱疹病毒,症状：皮肤典型疱疹后 出现肺部症状。很快进展为呼吸衰竭。 影像学：双肺播散的、边界不清的结节影 治疗：阿昔洛韦

4、、膦甲酸钠,社区获得性呼吸道病毒感染,rsv（呼吸道合胞病毒）,症状：上呼吸道感染 治疗：利巴韦林、免疫治疗（帕丽珠单抗）,piv（流感与副流感病毒）,症状：发热、咳嗽、鼻溢液、头痛、肌痛 治疗：利巴韦林、免疫球蛋白、糖皮质激素,hmpv（人类偏肺病毒）,症状：流感样上呼吸道感染 影像学：双侧弥漫性肺泡和间质性浸润、肺气肿 治疗：利巴韦林、免疫球蛋白,adv（腺病毒）,症状：肺炎、出血性膀胱炎、结肠炎 治疗：抗病毒（西多福韦）、免疫调节,结核分枝杆菌感染,症状：不典型 影像学：实变、结节、树芽征、磨玻璃样改变 治疗：抗结核治疗,非结核分枝杆菌感染,症状：不典型 治疗：利福布丁、环丙沙星、氧氟沙

5、星、克拉霉素、头孢西丁、头孢美唑、亚胺培南,肺部弓形虫感染,症状：中枢神经系统 治疗：复方磺胺甲恶唑/阿托伐醌、克林霉素、乙胺嘧啶,造血干细胞移植后非感染性肺部并发症,造血干细胞移植后非感染性肺部并发症,植入综合征 弥漫性肺泡出血 特发性肺炎综合征 闭塞性细支气管炎综合征 闭塞性支气管炎伴机化性肺炎 输血相关急性肺损伤 肺水肿,放射性肺炎及放射性肺纤维化 肺静脉闭塞性疾病 移植后淋巴细胞增生性疾病 肺血管内细胞溶解性栓子形成 急性嗜酸性肺炎 肺泡蛋白沉积症 空气渗漏综合征,植入综合征(engraftment syndrome，es ),是造血干细胞移植后中性粒细胞 恢复期发生的一种临床综合征

6、发生在移植后11 d(4-25 d) 发生率7-11,es临床表现,主要表现为非感染性发热、多形性皮疹、肺 实质浸润、毛细血管渗漏综合征(cls )， 严重者可以 出现多 器官功 能衰竭 胸部高分辨率ct (hrct)无特异性， 表现为小叶间隔增厚， 双肺毛玻璃样浑浊 、 肺门及支气管周 围的实变和胸腔积液 。,es诊断标准,需要3个主要标准或2个主要标准加1个或多个次要标准。 主要标准： 无确切感染依据的发热，体温38.3 排除药物因素导致的全身或局部皮肤红斑、皮疹，而皮疹总面积25%的全身体表面积 非心源性的肺水肿，以低氧血症和弥漫性肺部浸润为主要表现,次要标准： 肝功能不全 肾功能不全

7、体重增加2.5%的基础体重 一过性的颅脑损伤，而不能用其他原因解释,在异基因移植患者中，还需要排除急性gvhd,es治疗,一般为自限性，症状较轻者可予以对症支持治疗； 较重者需停用重组人粒细胞集落刺激因子(g-csf)， 给予糖皮质激素治疗有效； 该病总体预后良好， 但是需机械通气，继发感染的患者死亡率高。,弥漫性肺泡出血(difuse alveolar hemorrhage，dah ),dah是hsct后早期总体发病率为5%，但危险程度高，基本治疗下死亡率高达74%-100%,dah临床表现,主要表现为咳嗽 、进行性的呼吸困难、低氧血症、伴或不伴发热，多发展为严重的呼吸衰竭。,dah诊断标准

8、,胸部影像学示弥漫性的多肺叶浸润，肺炎的症状、体征 3个不同支气管亚段 的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveoiar lavagefluid ，balf)为逐渐增多的血性液体或支气管肺泡灌洗液中含铁血黄素巨噬细胞 20， 或肺活检至少30的肺泡表面可见到血液成分 排除感染,dah治疗,没有前瞻性实验指导治疗 发病机理可能为炎症反应，故糖皮质激素治疗有效，可改善死亡率（91%vs67%） 氨基己酸可改善预后 输血新鲜冰冻血浆和血浆置换，疗效不确切 重组a、抗纤溶蛋白溶解物，疗效不确切 较重者需停用重组人粒细胞集落刺激因子(g-csf)， 给予糖皮质激素治疗有效； 该病总体预后良好， 但是需

9、机械通气，继发感染的患者死亡率高。,一,特发性肺炎综合征(idiopathic pneumonia syndrome，ips ),是造血干细胞移植后肺部特发性综合征，必须有肺泡弥漫性损伤的证据同时排除感染、 心功能不全、 肾功能损害、 液体负荷过重导致的肺损伤 。 中位时间：移植后6-7周（14-90天） 死亡率：60-80%,ips临床表现,临床症状和影像学表现无特异性，患者总表现为快速进行性加重的呼吸道症状并伴随咳嗽、发热，影像学表现为非特异性的肺叶、多肺叶或弥漫性的网状影,ips诊断标准,弥漫性肺泡损伤 排除下呼吸道感染 排除心功能不全、 急性肾功损害、 医源性液体负荷过重所致肺功能损害

10、,ips治疗,糖皮质激素抑制炎症反应，激素剂量与患者死亡率的改善无明显关系 恰当的机械通气辅助呼吸功能 广谱抗生素预防继发性感染 依那西普,一,闭塞性细支气管炎综合征 (bronchiolitis obliterans syndrome，bos),又称限制性细支气管炎，是移植后期最常见的一种不可逆的气流受阻的肺部非感染性并发症，以干咳、气促、呼吸衰竭为主要临床表现，20-30%患者可无症状，发病率为2-48，多发生在移植后的6-12个月，可发生在移植后3月，也可在移植后10年。,bos临床表现,临床表现和体征多表现为非特异性，多数患者为逐渐进展的呼吸困难、干咳、喘息，可合并有鼻窦炎，发热少见，

11、也可表现为特发性胸部漏气综合征， 如 自发性纵隔积气、气胸和间质性肺 气肿，肺部啰音及哮鸣音是常见的体征，对支气管扩张剂无效。,bos诊断标准,金标准：肺活检，在临床上难以实现 临床诊断标准： 合并慢性gvhd 肺功能fev1/fvc 120的预计值或病理学依据证实为阻塞性支气管炎 胸部高分辨率ct 示呼气相空气潴留征 、 支气管扩张、支气管壁增厚 、双肺过度充气。 排除其他可致 阻塞性肺部疾病的原因如感染、copd等 排 除gvhd引起的肺部其他并发症,bos治疗,免疫抑制剂，包括大剂量糖皮质激素、环孢素、 硫唑嘌呤、atg等 阿奇霉素 体外光分离血浆法可用于治疗难治性闭塞性细支气管 炎综合

12、征患者 酪氨酸激酶抑制剂、抗cd20单克隆抗体、吸入性环孢素、抗肿瘤坏死因子、 硼替佐米 肺移植,一,闭塞性支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，boop),是干细胞移植后的炎症反应过程 发病率：0.9-10.3 多发生于移植后的108 d(5-2800 d)， 发病时间稍早于闭塞性细支气管炎，两者都与gvhd有关 异基因移植较自体移植多见,boop临床表现,临床表现为急性或亚急性发热、干咳和呼吸困难；查体可闻及哕音和吸气相爆裂音 肺功能表现为轻至中度限制性通气障碍及弥散功能障碍 影像学常见有弥漫性斑块状影、 毛玻璃影

13、及结节影， 纤维支气管镜和肺活检对其诊断有重要价值，支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞增多,boop治疗,肾上腺皮质激素治 疗为主 ，维持3-6个月，治愈率可达65以上 死亡率约19，主要发生于病情严重、激素治疗较晚者,一,输血相关性急性肺损伤（transfusion-related acute lung injury，trali),输注血液制品过程中发生的严重不良反应 发生率较低 通常发生在输注的6小时内,trali临床表现,临床表现为严重的急性呼吸困难、低氧血症pao2/fio2（氧合指数）300mmhg、低血压、发热、寒颤、白细胞减少和双侧非心源性肺水肿 影像学表现无特异性,trali治疗,主要

14、是给氧等对症支持，必要时可行机械通气 激素和他汀累药物可能有效,一,肺水肿(pulmonary edema， pe),是移植后早期较常见的一种并发症 常发生在造血干细胞移植后2至3周,pe临床表现,临床表现为突发的呼吸困难、 低氧血症及体重明显增加， 双肺可闻及广泛湿啰音 胸片可见kerley a和b线，严重者可见两肺蝶形片状模糊阴影； 胸部高分辨率ct可见小叶间隔增高，肺血管扩张，支气管壁增厚、毛玻璃样浑浊， 心脏增大和胸腔积液等,pe治疗,以合理补液和利尿为主 症状较重者可进行机械通气,放射性肺炎(radiation pneumonitis)及放射性肺纤维化(radiation fibro

15、sis),接受全身照射预处理的移植患者约7发生有症状的放射性肺炎， 而大部分的患者虽有胸部影像学的改变但无 明显临床症状 发生在放疗结束后6周到6个月,临床表现,发热 、 白细胞增多和胸部x 射片肺实质浸润 胸部高分辨率ct可见双肺对称的毛玻璃样浑浊影和实变 可进展为不可逆的局部肺纤维化，也可同时产生,治疗,目前尚无特异性的治疗手段，多采用激素及对症支持。,一,肺静脉闭塞性疾病 (pulmonary veno-occlusive disease，pvod ),以劳力性呼吸困难和疲乏为主要表现 是移植后少见的并发症，发生率为0.10.2/百万 多发生在hsct后2-6月,pvod临床表现,胸部高

16、分辨率ct可有效识别肺静脉闭塞性疾病，表现为肺动脉扩张、右心室扩大、肺间质性水肿、小叶中心性分布的弥漫性毛玻璃样浑浊、纵膈淋巴结肿大和小叶 间隔增厚 肺活检确定肺损伤是诊断的唯一标准,pvod治疗,目前没有有效的治疗方法，预后差，疾病1年死亡率高达70 扩血管药物显著增加肺毛细血管静水压、化学物质沉积及肺水肿，故使用时需高度警惕,一,移植后淋巴细胞增生性疾病 (post-transplant lymphoproliferative disease ， ptld,为移植后发病率1的罕见肺部非感染并发症 多发生在hsct后1-5月,ptld临床表现,主要侵犯淋巴结、肝脏、脾脏，肺部浸润约占22%

17、肺部ptld临床可表现为发热和进行性的呼吸困难，伴有淋巴结增生，同时可有系统性症状如病毒相关性疾病导致败血症 肺活检或eb病毒pcr检查为确诊依据,ptld治疗,主要是减弱免疫抑制 可辅以抗b细胞的单克隆抗体、 抗病毒药、 抗肿瘤坏死因子、供者淋巴细胞输注、 放化疗等,肺血管内细胞溶解性栓子形成 (pulmonary cytolytic thrombi， pct),是一种只发生在异基因移植后患者的罕见并发症，多见于儿童，可能为急性或慢性gvhd的一种形 式 中位发病时间为hsct后72天（2-3月） 临床症状包括发热、咳嗽、进行性加重的呼吸困难和胸痛 糖皮质激素治疗有效，长期预后不详,急性嗜酸

18、性肺炎(acute eosinophilic pneum onia， aep ),是造血干细胞移植后以咳嗽、进行性呼吸衰竭为表现的少见肺部并发症，发病时间为hsct后3月到数年不等 诊断标准： 急性发作性发热，呼吸道症状(咳嗽、 呼吸困难等)持续时间 25；排除其他原因的嗜酸性粒细胞增多 糖皮质激素治疗可以获得很好的疗效,肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis ，pap),也是造血干细胞移植后罕见的以呼吸困难和低氧血症为表现的非感染性肺部并发症 ，以过量的蛋白质沉积于肺泡腔为特征，发生在移植后数天到1-2年不等 确诊依赖于电镜下在纤支镜灌洗液 中见到过碘酸雪夫染色阳性的蛋白质超微结构 。胸部高分辨率ct诊断价值高，表