第七章镇痛药1.ppt

1、第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）,学习要求：,掌握盐酸吗啡的结构和性质。,了解吗啡的结构修饰和结构改造。,了解吗啡合成代用品的结构类型，掌握哌替啶的结构、性质和药效。,了解镇痛药的构效关系和受体学说（简介）,镇痛药选择性抑制痛觉中枢，可使疼痛减轻或消除，这类药作用于阿片受体，故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉性副作用，又称麻醉性镇痛药。,镇痛药分类,根据来源不同，可分为三大类：,从植物中提出的生物碱类，如吗啡，是从阿片中提出的生 物碱的主要成分。,合成及半合成镇痛药，通过对吗啡的结构进行简化和修饰而发展起来的。,内源性阿片样肽类。,第七章 阿片样镇痛药（Opioid A

2、nalgesics）,成瘾性：,本类药物多数在连续反复应用时，可产生耐药性和成瘾性，一旦停药会出现戒断综合症。,镇痛药的管理：,依据国家颁布的麻醉药品管理条例进行管理。,第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）,第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类,罂粟 阿片是罂粟未成熟的浆果中浆汁的干燥物,阿片中含有,吗啡 10-20% 可待因 4% 蒂巴因 0.8%,第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类,自古人们就知道阿片（Opium）有镇痛止咳等功效，并在1805

3、年德国人Sertirner从阿片中提取分离得到纯品吗啡（Morphine）。,吗啡是一种具有悠久药用历史的镇痛药，在1925年阐明了吗啡的结构。1952年全合成的成功得到了证实。,第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类,吗啡（Morphine)最大的缺点： 容易成瘾和抑制呼吸中枢,吗啡分子的结构,左旋体吗啡作用于u阿片受体，有镇痛、镇咳等生理活性.,右旋体无镇痛及其他生理活性。,吗啡分子的结构：,吗啡分子是由5个环稠和而成，A、B、C、D、E环；,吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关。,C5、C6、和C14上的氢与乙胺链（D环，成椅式构象）成顺式；,

4、B/C环互成顺式； C/D环互成反式； C/E环互成顺式；,A环与B、C、E均成顺式。也就是说乙胺链是突出于其他环平面之上的。,A,B,C,D,E,盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）,化学名：(5,6)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物 (5,6)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol hydrochloride trihydrate,第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类吗啡及其盐的性质：,盐酸吗啡为白色有丝光的

5、针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油，几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5个手性碳，具左旋性，mp.约为200，熔融同时分解。,第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类,吗啡及其盐的性质： 不稳定，易被氧化稳定性与溶液的pH有关 酸性条件下稳定（ pH=4最稳定） 中性或碱性条件下容易氧化（日光、重金属起催化作用）,吗啡及其盐的性质：,分子重排：,吗啡及其盐的性质：,与亚硝酸钠反应： 酸性条件 Morphine NaNO2， NH3H2O 碱性 黄棕色 此反应可用于检查Codeine中的杂质，因Codeine 不

6、发生该反应,吗啡（morpine）的体内代谢,吗啡为阿片受体激动剂，为中枢神经系统抑制。具有镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性瑞同锐痛，还可作麻醉辅助药。,本品的主要毒副作用是连续使用可产生成瘾性，依赖性，一旦停药可产生戒断综合症。,纳洛酮为阿片受体拮抗剂用于解救阿片类药物的中毒。,磷酸可待因（codeine phosphate),化学名：（5，6）-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐半水合物。,性状： 稳定性： 制备：,C3上一个酚羟基可酰化、醚化（烷基化）、酯化；,二、早期对吗啡的结构修饰 吗啡分子中可

7、被修饰的部位：,C6上一个醇羟基（仲醇）可酯化、醚化、氧化；,C7-C8之间有双键可被还原,C4-C5之间有一氧桥可断链,N17上一个甲基可被替换。,可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。,1）C3位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低。,如：可待因（Codeine，7-3） 和乙基吗啡(Ethylmorphine，7-4)，其镇痛作用是吗啡的1/10，成瘾性较小，临床主要用于镇咳。,2）C6位醇羟基烷基化镇痛作用增强，但毒性增强，不能药用。,如异可待因,3）C3位酚羟基，C6位醇羟基都酯化，则镇痛作用强于吗啡。但更易于成瘾。,如海洛因(Heroin，7-6)，C3、C4都用乙酸酯化而得。镇痛作用强

8、于吗啡。,海洛因1874年上市，由于较吗啡更易成瘾，而被定为禁用的毒品。,第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰,4）C7-C8双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮得到氢吗啡酮(Hydromor- phinone，7-7） ,镇痛作用为Morphine的8-10倍。,还有羟吗啡酮（Oxycodone，7-8），是氢吗啡酮分子中的14位引入羟基得到。镇痛作用强于吗啡，但毒副作用也增强。,第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰,氢吗啡酮3位酚羟基甲基化得氢可酮（ Hydrocodone，7-

9、9）；,羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化得氢考酮（Oxycodone，7-10），两种药物的镇痛作用弱吗啡,5),6),阿片受体的部分激动剂（拮抗占据优势）。,第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰,只有N-苯乙基去甲吗啡（7-11）例外，其镇痛作用为吗啡的14倍,总结：对吗啡分子结构改造后获取的药物，一般来讲镇痛活性与毒性相平行,Morpine的光学异构体中哪个具有生理活性? Morpine分子可以修饰的基团有哪些?,?,左旋Morpine 具有镇痛和镇 咳的活性,Morpine分子可以修饰的部位:,吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的

10、副作用。1929年开始，对吗啡分子进行结构简化，找出有效结构部分，发展了合成镇痛药。,第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（u受体激动剂）,合成镇痛药（u受体激动剂）按化学结构主要为六类：,（一）吗啡喃类 （二）苯吗啡喃类 （三）哌啶类（包括4-苯基哌啶、4-苯氨基哌啶类） （四）氨基酮类 （五）氨基四氢萘类 （六）环己烷衍生物,（一）吗啡喃类,吗啡化学结构中去掉4，5醚链之后称为吗啡喃。,N-甲基吗啡喃（N-Methylmorphinan，7-30）,镇痛作用弱，在其结构中引入3-羟基，左旋体左非诺（levorphnol，7-31）,镇痛效果是

11、吗啡的4倍。它们均是u受体激动剂。,N-甲基吗啡喃 左非诺,镇痛活性是吗啡的4倍,(一),第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（u受体激动剂）,(二) 苯吗喃类 化学结构为吗啡喃分子中进一步去除C环。,但C环裂开后需在原处保留小的烷基作为环C的残基，保持与吗啡相似的构型，这样镇痛作用增强。,喷他佐辛（Pentazocine,镇痛新，7-34），为u受体的弱拮抗剂，k受体激动剂，具激动-拮抗双重作用，成瘾性很小。,同类药物还有：非那左辛和氟痛新。P176,苯吗喃类镇痛药的结构仍然有与吗啡相似的构象。C环的残基以键连接，在B环的环平面之下，既保持了B

12、/D环互成反式，也即乙胺基链凸出整个环平面。,喷他佐新 非那左新 氟痛新,对氟丁酰苯,(二),（三）哌啶类（Piperidines）,1939年在研究类似阿托品的解痉药中，发现哌替啶（度冷丁，Pethidine,Dolantin,）不但有解痉作用，还有镇痛作用，结构也较吗啡简单，可以看作是吗啡A、D环类似物（7-12、7-13）。,分析比较哌替啶和吗啡的结构化学结构有相似的地方但哌替啶的结构简化,哌替啶与吗啡一样为典型的u受体激动剂，镇痛作用为吗啡的1/61/8，成瘾性比吗啡低。,在哌啶环的3位上引入甲基得到：,哌替啶 阿法罗定 倍他罗定 （Prodine，7-14） （Prodine，7-1

13、5）,阿法罗定（Prodine，7-14）镇痛作用与吗啡相当，起效快，作用时间短，产物收率高，应用于临床。,倍他罗定（Prodine，7-15）镇痛作用强于吗啡5倍。,当哌替啶结构中哌啶环上的N甲基以较大的基团取代时，可使镇痛作用增强。,匹米诺定 （Piminodine，去痛定）,在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强。其中芬太尼（fentany，7-18）镇痛作用比吗啡强80-100倍。,芬太尼 （fentany，7-18）,在芬太尼的哌啶环上引入小的烷基或烷氧基团（4，4二取代的哌啶衍生物），1位引入杂环，镇痛作用更好。如阿芬太尼（Alfentanil，7-20）和

14、舒芬太尼（Sufentanil，7-21）,阿芬太尼（Alfentanil，7-20）,舒芬太尼（Sufentanil，7-21）,第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（u受体激动剂）,（三）哌啶类（Piperidines）,典型代表药物,哌啶类（u受体激动剂） 盐酸哌替啶（pethidine hydrochloride) 化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（1-methyl-4-phenyle-4-piperidinecarboxlic ethyle ester hydrochlorride ) 别名：度冷丁（dolantin)

15、,外观、 嗅味 溶解性、 熔点、 吸湿性、 化学稳定性（遇光，水溶液，酸碱作用） 碱化（碳酸钠试液）游离出Pethidine，初呈油滴状，放置后逐渐凝固成固体，,Pethidine hydrochloride,盐酸哌替啶为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，味微苦，易吸潮，遇光易变黄。Mp.186-190。,盐酸哌替啶水溶液加三硝基苯酚的乙醇溶液，生成黄色结晶性三硝基苯酚哌替啶盐沉淀，该沉淀的mp.188-191。,盐酸哌替啶水溶液用NaCO3试液碱化后，有油滴状的哌替啶生成，放置后渐渐凝固成固体。,盐酸哌替啶如放置时间过长或遇光，易变黄，并有少量哌替啶游离，故需检查溶液的澄清度与颜色。,哌替啶的

16、结构中虽有酯键，但由于苯基空间位阻的影响，水解的倾向性较小。,Pethidine hydrochloride 合成,苯乙腈,双(-氯乙基)甲胺,1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶,1-甲基-4-苯基哌啶甲酸(哌替啶酸),Pethidine 的代谢,R=葡萄糖醛酸,哌替啶酸无镇痛活性,去甲基哌替啶几无镇痛活性且消除慢,哌啶类镇痛药的构效关系： 哌替啶存在两种构象： 1）4位苯环处于直立键（7-25） 2）4位苯环处于平伏键（7-26）,哌啶类药物的镇痛活性与其构象有关苯环处于平伏键的构象是哌啶类药物镇痛的活性构象。,为什么苯环处于平伏键的构象是哌啶类药物镇痛的活性构象呢？,在生理pH下，哌啶环上N

17、原子被质子化而带正电,同时根据波谱学和量子化学的研究表明，正电荷也分布在与N相连的C原子上。,因此苯环取平伏键，酯键取直立键时更有利于静电引力的稳定作用。,活性构象：药物与受体结合，发挥药效的构象称为活性构象。,盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride,哌替啶的镇痛作用只有吗啡的1/10，有效时间维持不长，对呼吸中枢虽有抑制，但对人的咳嗽中枢无明显的影响。 临床上主要用于各种剧烈疼痛，如创伤、术后和癌症晚期等引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏绞痛等。 本品成瘾性比吗啡弱，不良反应较少。但连续服用可致成瘾性。,枸橼酸芬太尼（fentanyl citrate),化学名： N-苯基

18、-N-1-(2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐 N-phebyl-N-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinylpropanamide citrate),枸橼酸芬太尼为白色结晶性粉末，味苦。易溶于热异丙醇，溶于甲醇，略溶于水和氯仿。水溶液显酸性。,阿片受体激动剂枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）,枸橼酸芬太尼水溶液加三硝基苯酚试液，生成黄色沉淀，该沉淀mp.173-176。,枸橼酸芬太尼水溶液加甲醛硫酸试液显红色。,芬太尼为阿片受体纯激动剂，对阿片受体的选择性高，亲和力强，因此为强效镇痛药，镇痛作用比吗啡强100倍。高效，短时。,临床上用于手术后的止痛和癌

19、症的镇痛。亦可用于麻醉前给药及诱导麻醉。,fentanyl citrate的合成,合成路线1：先合成-，再连接，问题？ 合成路线2：先合成-，再连接，更合理,fentanyl citrate的合成,椅式构象,第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（受体激动剂）,(四)苯基丙胺类（Phenylpropylamines） 也称氨基酮类。,美沙酮（Methadone） (+)-6Dimethylamino-4,4-Diphenyl-3-Hetanone， 临床用其盐酸盐（methadone hydrochloride) 。,6,1,2,3,4,5,7,美

20、沙酮分子中存在着手性碳，有旋光异构体。 左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱，供药用的为外消旋体。,第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（u受体激动剂）,美沙酮为受体激动剂，镇痛效果比吗啡、哌替啶强。,特点：,可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症略轻。因此可用作戒毒药。,但毒性较大，有效剂量与中毒量比较接近，安全度小。,第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（u受体激动剂）,美沙酮的构效关系与活性构象： 羰基极化，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子形成静电吸引，使得美沙酮分子

21、构象与哌替啶相似。,：,+,第二节 阿片样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂,一、阿片受体及其拮抗剂 具有吗啡一样选择性抑制痛觉中枢的镇痛药（包括吗啡衍生物及其合成代用品，还有多肽类物质）总称为阿片样镇痛药。,吗啡的镇痛作用与其立体结构严格相关，也即具立体结构特异性，并且吗啡有特异的拮抗剂纳洛酮（naloxone)、纳曲酮(naltrexome)。,第二节 阿片样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂一、阿片受体及其拮抗剂,回忆受体拮抗剂的概念：,上述事实说明吗啡等药物是与特定结构的受体部位结合，从而激动受体产生镇痛作用,目前的研究表明，所有脊椎动物都存在着能和吗啡等镇痛药（阿片样镇痛药）结合的作用点受体（阿

22、片受体）。,阿片受体被分为3种亚型： 受体、受体、受体。,阿片受体位于人体（包括脊椎动物）的什么部位呢？,第二节 阿片样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂一、阿片受体及其拮抗剂,阿片受体位于人体（包括脊椎动物）的脑部和脊椎组织中。,受体激动剂、受体激动剂即我们前面叙述的吗啡样镇痛药物，目前已用于临床。,受体激动剂为多肽类，即是内源性阿片样肽类，由于不能很好的在中枢神经系统内分布，目前并没有用于临床，尚有待开发。,第二节 阿片样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂一、阿片受体及其阿片样拮抗剂,受体激动剂（吗啡、哌替啶、美沙酮、可待因、左非诺、芬太尼）,受体拮抗剂（纳洛酮（naloxone)、纳曲酮(naltr

23、exome),喷他佐辛（Pentazocine,镇痛新，7-34），为u受体的弱拮抗剂，k受体激动剂，具激动-拮抗双重作用，成瘾性很小。,烯丙吗啡（nalorphine， u受体拮抗剂、 k受体激动剂,受体拮抗剂（烯丙吗啡（ nalorphine ）、纳洛酮（naloxone)、纳曲酮(naltrexome)的结构特点：,nalorphine,naloxone,naltrexome,Morphine 结构中的N-甲基被烯丙基等3-5个碳的取代基取代,第二节 阿片样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂二、阿片样激动/拮抗剂,即受体拮抗剂,k受体激动剂。 受体激动剂成瘾性低，呼吸抑制和便秘的不良反应小。

24、结构特点：Morphine 结构中的N-甲基被烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等3-5个碳的取代基取代。,临床应用的阿片样激动/拮抗剂 苯吗喃类 喷他佐新（pentazocine)，受体激动剂， 受体弱拮抗剂 morphine 的N-上3-5个C的取代物： 布托啡诺（butorphanol), 纳布啡（nalbuphine)等, 为竞争性受体拮抗剂，激动受体起镇痛作用。,喷他佐新（pentazocine),临床常用药物 混合的激动-拮抗剂,喷他佐辛（Pentazocine），又名镇痛新 对k受体为激动剂，对受体为弱拮抗剂（拮抗作用相当于纳洛酮的1/30，镇痛作用相当于吗啡的1/6。 临床用于减轻

25、中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品。 可口服，以其盐酸盐供用，但首过效应大，生物利用度仅为20%-50%。 可注射（肌注和静注），以乳酸盐供用。,第三节内源性阿片样肽类,我们知道体内的所有受体都存在着内源性的配基（配体）。那么体内必然存在着阿片受体的内源性配基。,1975年Hughes和Kosterlitz从猪脑内提取、分离、纯化得到了两个多肽物，它们具有同吗啡相似的镇痛活性（吗啡样镇痛活性）。,人们根据这一肽类的来源以及它们具有的吗啡样镇痛活性，把这一肽类称为脑啡肽（Enkephalin）。,第三节 内源性阿片样肽类,则从猪脑内得到的两个多肽物（都是五肽，仅是碳端残基不同）根据其碳端残基

26、的不同分别称为：,1）亮氨酸脑啡肽（Leucine enkephalin,7-55），碳端残基为Leu,第三节 内源性阿片样肽类,2）甲硫氨酸脑啡肽(Methionine ），碳端残基为Met,之后，其它的内源性阿片样多肽被发现，有：,-内啡肽（-endrophin,7-58） 为31肽，其中存在着多种活性片断，有-内啡肽(1-16)，-内啡肽 (1-17)，-内啡肽 (1-27)。,强啡肽（Dynorphin,7-57） 为17肽,其活性片断为(1-8)，(1-11)，(1-13)。,内啡肽这个术语（名词）通用于任何一种内源性阿片样物质，包括脑啡肽、强啡肽，-内啡肽等。但它容易和-内啡肽相混

27、淆，所以也用阿片样肽类（Opioid peptides）这个术语.,目前发现的内源性阿片样肽类物质还不能用于临床，其主要原因是给药后，在体内会快速代谢，而不能进入中枢神经系统，因此不能很好的发挥其体内镇痛作用。,如脑啡肽容易被多种非特异性金属肽酶快速水解， Tyr1-Gly2间的肽键易被氨肽酶断裂， Gly2-Gly3间的肽键易被二肽基氨肽酶断裂 Gly3-Phe4间的肽链易被脑啡肽酶水解等等。,第三节 内源性阿片样肽类,第三节 内源性阿片样肽类,那么人们期待通过对阿片样肽类的结构改造，如增强其稳定性，避免被体内酶解，开发出无耐受性和无依赖性的肽类镇痛药。,第四节 阿片样镇痛药的构效关系,一、

28、受体激动剂的构效关系,分析吗啡样镇痛药的化学结构，具有下列三个共同特点：,具有一个平坦的芳香结构并与叔氮共平面，即一个芳香疏水平面； 具有一个碱性中心（叔氮），在生理pH条件下，大部分电离为阳离子，即形成碱性正电中心； 具有一个突出苯环-叔胺共平面的乙撑基链。,说明吗啡样镇痛药是结构特异性药物。,第四节 阿片样镇痛药的构效关系 一、受体激动剂的构效关系,1、受体拮抗剂/ k受体激动剂的结构特点：Morphine 结构中的N-甲基被烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等3-5个碳的取代基取代。 2、k受体激动活性增强： 6、7苯并吗啡烷环的8位上引入含氧基团如乙基酮佐新（ethylketazocine) p191下图 N-取代基上引入含氧基团如布马佐新（bremazocine)、（+）U50488p191下图,第四节 阿片样镇痛药的构效关系 二、k受体激动剂的构效关系,第五节 阿片受体模型,因为药物与受体的结合是专一的、紧密契合的，好像钥匙和锁一样。,所以，根据吗啡样镇痛药的化学结构的三个共同特点，提出了阿片受体模型。,目前有三点结合的受体模型、四点结合的受体模型、它们是u阿片受体模型。,Martin 已提出了k阿片受体模型。,阿片受体模型目前研究很少。,这里主要介绍三点结合的受体模型。,三点结合的受体模型