肿瘤生物治疗课件.ppt

1、肿瘤的生物治疗，一、基本概念，Oldham于1984年提出了肿瘤生物治疗的概念。 其基本意义是从体外补充、诱导或活化体内本来具有细胞毒活性的生物活性细胞和/或细胞因子等，调节机体的生物反应，达到癌症治疗作用。 目前，肿瘤治疗已成为手术、放疗、化疗之后的第四种模式。 肿瘤生物治疗主要通过调动宿主的天然防御机制，补充生物体中的活性物质来获得抗肿瘤效果。 肿瘤生物治疗是应用各种生物治疗制剂和手段防治肿瘤的新治疗策略。 (1)天然防御机制疗法、胸腺肽免疫核糖核酸左旋咪唑、促进t细胞成熟，增加细胞毒t淋巴细胞(CTL )、辅助t淋巴细胞(Th1)和NK细胞的数量和活性，诱导干扰素(IFN )白细胞介素(

2、IL )分泌的NSCLC术后和化疗后其结果优于单手术或单放、化疗，对于SCLC提倡以化疗为主的综合治疗达到部分缓解(PR )以上的疗效后使用，(2)补充免疫细胞因子疗法，细胞因子与免疫活性细胞(淋巴细胞， 单核巨噬细胞肺癌治疗中常用的转基因细胞因子有IFN-、il2、粒细胞聚集刺激因子(G-CSF )、促红细胞生成素(EPO )和血小板生成因子(TPO )等。 在、IFN-、NSCLC的临床试验中，单独应用每日肌肉注射3106U，可达到9%的缓解率(PR )，包括714名SCLC患者试验，与标准的单一化疗相比，联合IFN-治疗组的中位生存期间在低剂量下的应用显着延长对晚期肾癌的缓解率可达152

3、0。 il2联合IFN和5fu治疗转移性肾癌，其有效率可达39。 在进展期胃癌根治术后腹腔化疗的同时大量应用il2，其疗效优于单纯腹腔化疗，副作用小。 对IL-2、可手术的NSCLC患者从术前3-5天开始应用，主张补偿患者体内基础IL-2水平不足或手术创伤造成的IL-2分泌减少，IL-2治疗的广泛期间NSCLC可获得长生存期， SCLC患者多认为以化疗为主的治疗措施达到CR或化疗无效时使用，对患者有益，G-CSF白细胞减少、EPO贫血、TPO血小板减少由于这3种细胞因子的保障，目前SCLC的大量化疗和造血干细胞移植得到广泛开展，SCLC(3)施用免疫活性细胞的过继免疫疗法是指施用自身或同种特异

4、性或非特异性肿瘤杀伤细胞来达到治疗肿瘤目的的治疗方法细胞主要有淋巴因子活性杀伤细胞(LAK )、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL )、细胞毒性t淋巴细胞(CTL ) 对包括腺癌的治疗效果比鳞状细胞癌好，也提倡治疗肺癌恶性胸腔积液，但应用应保证免疫活性细胞的数量和活力，一般要求免疫活性细胞以肿瘤细胞的10-100倍保持一定的治疗效果(4) 基因疗法是将人的正常基因或具有治疗作用的基因以一定方式导入人体靶细胞纠正基因缺陷，因此，在达到疾病治疗目的的基因治疗研究中，用腺病毒转染抑癌基因p53的表达研究取得了成功，在国外， 美国INTROGEN公司： 1995年“重组人p53腺病毒注射液”产品的临床试验于19

5、99年进入临床试验，在美国、加拿大和欧洲等60个医疗中心对240例晚期头颈肿瘤进行基因治疗的FDA和NIH表示“重组人p53腺病毒注射国内深圳赛百诺基因技术有限公司： 1998年12月，研制的重组人P53腺病毒注射液获得中国国家药品监督管理局批准作为类生物制品，经过进入临床试验阶段5年的临床实践，使用该药在包括鼻咽癌、肺癌等16种癌150多例的临床试验中肿瘤治疗成功率达100%，比传统治疗成功率高34倍2003年10月经国家药品监督管理局批准，作为国家一类新药，2004年1月，世界首例基因治疗用药“重组人P53腺病毒注射液”正式在中国上市，其疗效是全国组织多中心的临床样本病例分子靶向治疗、分子

6、靶向治疗的概念是指在分子生物学基础上，以与肿瘤的发生、发展、预后等密切相关的特异分子为靶向，利用靶向分子特异制剂或药物进行治疗的方法。 包括细胞生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂及信号转导抑制剂等药物，对手术、放疗、化疗三种传统治疗手段有独特的优势。 1997年7月美国FDA正式批准抗CD20嵌合抗体Rituximab (美罗华)上市，在151例NHL淋巴瘤治疗中，对9例CR，67例PR。 乳腺癌生物靶向治疗进展，HER2人表皮生长因子受体2 (humanepidermalgrowthfactorreceptoregrf-2 ) her2neu (rat gene )、c-erB-2 HER2

7、 HER2阳性肿瘤预后不良、存活期短的HER2受体特异性抗、HER2与乳腺癌的关系，约25-30%的乳腺癌HER2基因扩增或受体过度表达HER2过度表达对肿瘤细胞更有侵袭性，肿瘤复发快，预后不良对内分泌治疗的相对耐受性为cmm，中位存活期HER2阳性3年HER2阴性67年，鸦片HER2阴性67年罗氏和美国基因公司共同开发的抑制HER2受体的生物制剂的人源化抗HER2单克隆抗体(故障珠单抗) 95%来源于人，5%来源于小鼠的IgG抗体。 分子量约145KD的乳腺癌治疗领域最初的分子靶向性药物，有、Herceptin作用机制、抗乳腺肿瘤作用，但是单抗媒介的抗肿瘤效应机制还不完全清楚。拮抗HER2网

8、络的成长信号特性可以促进HER2蛋白受体的内在化和分解，收集抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC )、免疫细胞攻击，杀死肿瘤细胞，降低血管内皮生长因子和其他血管生长因子、HER2阳性患者的筛选，检测方法：免疫组织化学法(IHC ) 荧光原位杂交法(FISH )两种检测方法的结果高一致性(达到82% )、鸦片治疗对象、IHC检测HER2 3 IHC检测HER2 2、FISH检测阳性、HER2 2检测。 单剂初治晚期乳腺癌疗效24-28%复治患者11.6-15%联合疗效45-73%中位缓解期9.1个月(既往化疗5.2个月)中位生存期13个月HER2 3患者肿瘤缓解率和中位TTF分别达18个月和1

9、6.4个月。 三周方案：第一剂8mg/kg以后6mg/kg /3周，血清浓度水平与每周给药一致。 Herceptin不良反应、输液相关症状：多发生于发热、寒战、给药鸦片时，尤其见于首次给药患者。 恶心、呕吐、疼痛、头疼骨髓抑制应用Herceptin单剂较少见。 血液毒性：单用很少见。 发生率1%。 肝肾毒性： 12%患者出现-级肝毒性，拉肚子：发生率27%，心脏毒性、心功能障碍心力衰竭单剂治疗有4%心脏毒性危险，停药后缓解50%。 与AC并用的心毒性最高(27% )，与paclitaxel并用的为13%。 曾使用过AC，心脏毒性发生率为8%。 总而言之，在临床耐药性好的现阶段，庚啶不宜与蒽环类

10、药物化疗联合应用，庚啶不建议晚期肿瘤并发症静息时呼吸困难患者使用Herceptin一线单剂治疗，(大剂量)第一剂8mg/kg 90min以后4mg/kg/周肿瘤缓解率和临床受益率分别为26%，Herceptin联合化疗药治疗乳腺癌，Herceptin联合长春瑞宾治疗长春瑞宾单剂疗效：转移性乳腺癌首次治疗或再治疗患者，有效率为16-50%。 联合用药疗效： NVB 25mg/m2/周Herceptin常规周方案，有效率75%(40例)，CR3例，PR27例。 HER2(3)患者的有效率达到80%。 Herceptin联合紫杉醇，紫杉醇单药疗效： 3周方案，有效率30-40%，最高60%每周方案，

11、有效率53%联合药疗效：紫杉醇每周方案(90mg/m2) Herceptin通常每周方案有效率达75%，Herceptin 二线治疗紫杉醇3周方案(75mg/m2 )有效率44%(16例)，her2(3) 55 %，中位疾病进展时间6个月，紫杉醇为每周方案，Herceptin联合卡培他滨2250mg/m2，连续14天中位缓解期10.5个月，Herceptin联合吉西他滨，吉西他滨1200 mg/m2d 1，8 Herceptin每周方案有效率32%(38例)，中位缓解期8.6个月中位疾病进展期6.7个月，中位生存期10.2个月，herceptin和蒽环心脏毒性小的蒽环类药物：选用E-ADM脂质

12、体阿奇霉素等。乳腺癌HER2表达阳性HER2表达阳性约为25-30%，而具有更强浸润性和不良预后的黑森，用于首次治疗乳腺癌的人源化单抗适用于HER2过量表达的转移性乳腺癌则能提高总存活期、延长疾病进展时间、无病存活期和化疗联合应用小结提高肺癌分子靶向治疗(1)细胞生长因子受体抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR ) erbb酪氨酸激酶(TK )受体家族包括HER-1、HER-2、HER-3和HER-4修订4种受体类型，在多种肿瘤中过8193名肺癌患者的癌组织细胞可表达EGFR，4570名患者呈现过度表达，鳞状细胞癌患者(5792 )的过度表达比非鳞状细胞癌患者(3658 )更常见。 1.2 He

13、rceptin证明NSCLC肺癌HER-2基因过表达者联合20-25% Herceptin和细胞毒药物治疗NSCLC的小样本研究是有效的，ECOG已经在HER-2过表达NSCLC中应用了十六烷2酪氨酸激酶(TK )抑制剂，ZD1839为喹唑啉类小分子化合物，目前肺癌分子靶向治疗较成熟的药物已在日本、美国、韩国上市，商品名为Iressa (易瑞沙，gefitiniiing ) NSCLC的二线三线治疗地位的确立，IRESSA治疗肺癌的INTACT研究INTACT1 INTACT2健选顺铂IRESSA紫杉醇卡铂IRESSA给药量(mg ) 250 500安慰剂250 500安慰剂例数3653653

14、63345347345345病控率(%) 47.2 47.6 43.9 32.7 31.5 32.5中位生存期(月)9.9 9.9 11.1 9.8 8.7 9.9两组研究结果显示，IRESSA为第研究结果显示，名女性，腺癌和支气管肺泡癌，行为状态良好，年龄超过68岁的亚洲NSCLC、IRESSA疗效良好。 2.3 Iressa毒性副反应皮疹、拉肚子发生率高达40%以上的是间质性肺炎(ILD) ILD在IRESSA治疗中的发生率来自IRESSA治疗患者的病例数ILD的发生率() 死亡率() 全球80000 1.0 0.37日本37000 2.0 0.70美国24000 0.36 0.06其他19000，目前的导向治疗方式为3360，1，1 .单抗与化疗药结合导向治疗：可提高肿瘤组织中化疗药的浓度。 2、单抗与放射性核素药物结合诱导治疗：单抗与放射性核素结合、化疗药物结合起到“两弹头”诱导作用，明显增强对肿瘤的杀伤效率。 3、单抗与活化酶前驱药物联合诱导治疗：该方式能有效解决肿瘤组织中药物浓度过低、损伤正常组织的问题，提高效果。 4 .单抗与肿瘤靶基因结合诱导治疗：是近年来新的研究领域，使肿瘤基因治疗的理论和临床研究水平提高到新的高度。 五、肿瘤疫苗治疗目前研究的肿瘤疫苗主要是肿瘤细胞疫苗肿瘤核酸疫苗肿瘤多肽疫苗、抗独特型抗体肿瘤疫苗。 六、基因治疗是用正常或野生