第五讲 药物化学的发展趋势(1).ppt

1、第五讲药物化学的发展趋势,一、人工合成药物的发展,19世纪末，药物合成突破了仿制和改造天然药物的范围，转向合成与天然产物完全无关的人工合成药物，如扑热息痛等，开创了化学合成制药。 20世纪初期，磺胺类药物的问世在化学合成药及其临床治疗上具有里程碑的意义。,化学合成药物在20世纪初至80年代经历了飞速发展时期。 1900-2000年的100年中，化学合成和分离了2285万种化合物（包括天然产物、药物、材料等）。其中大部分都是有机合成的产物。,先导化合物的设计、发现及先导化合物结构优化这两项工作是药物化学研究最根本的任务， 也是创新药物研究成败的关键。,当今世界大制药公司新药研究的主题仍是化学合成

2、药物。 1981-2002年全球上市NCE（新化学实体）中化学合药物占32.8%。,二、药物研究和有机合成相互促进共同发展,手性纯氨基酸的合成 不对称合成法 多肽合成 固相合成法 大规模药效筛选 组合化学，虚拟筛选 特殊结构化合物合成、零污染合成 生物有机合成法（酶法和基因工程法）,1、不对称合成技术,手性是物质在不同层次所具有的内在的普遍的特征。生命活动依赖于分子的手性，构成生命体系生物大分子的基本单元如碳水化合物、氨基酸等大部分物质都是手性分子。许多生理现象的产生都源于分子手性的精确识别与严格匹配，手性的生物受体与客体的两个对应异构体以不同的方式相互作用。,手性,1） 手性药物的研究意义,

3、临床药物 1850种,天然和半合成药物 523种,化学合成药物 1327种,非手性6种,手性517种,非手性799种,手性528种,以单个对映体给药509种,以外消旋体给药8种,以单个对映体给药61种,以外消旋体给药467种,药物的有效生物活性也与手性立体结构密切相关。手性化合物的对映体构型与药效有非常重要的关系,一般手性药只有其中一个对映体具有生理活性。含手性结构药物的两个对映体,其生物活性往往存在很大差异,可以相差数十倍、百倍甚至完全相反的药理作用或毒性。,全世界手性化合物需求逐年上升,Chem. & Eng. News, 2001, Vol. 79, No. 40, pp79,手性药物带

4、来的市场效益及增长的需求,1997年 全世界100个热销药物（852 亿美元）中， 50个是单一对映体（手性药物，428 亿美元） 1993年 97个热销药物中，手性药物仅占20%,手性制备工艺,先合成消旋体， 再用拆分剂把外消旋体拆分成单一对映体； 用手性催化剂和手性助剂合成手性分子； 采用生物法合成手性分子； 以容易大规模生产的手性池( 如氨基酸和糖类) 为起始原料合成 。,2）不对称合成技术,2001年的诺贝尔化学奖就授予了三位从事不对称催化氢化、 和不对称催化氧化方面做出突出贡献的科学家Williams S. Knowles，Ryoji Noyori（野依良治）与K. Barry Sh

5、arpless.,不对称催化合成,不对称催化合成一般指利用合理设计的手性金属配合物(催化剂量)或生物酶作为手性模板控制反应物的对映面 ,将大量前手性底物选择性地转化成特定构型的产物 ,实现手性放大和手性增殖。 不对称催化反应(包括化学催化和生物催化反应)已为全世界有机化学家所高度重视，不对称催化反应发展为手性技术和不对称合成工艺。,化学不对称催化合成技术,Knowles 等制得手性膦-铑催化剂用于不对称氢化反应。,手性膦,不对称催化氢化反应,不对称催化氧化反应,1989 年 ,Sharpless K B 通过不对称催化环氧化反应使烯丙醇环氧化 ,生产手性缩水甘油。 1988 年 ,Sharpl

6、ess用手性配体金鸡纳碱与四氧化锇进行烯烃的不对称催化双羟基化反应 ,现已成功用于抗癌药物紫杉醇边链的不对称合成。,不对称催化环丙烷化反应,光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性。工业上主要利用不对称环丙烷化反应合成除虫菊酯或生产拟除虫菊酯类农药。,不对称催化羰基还原反应,Corey小组用噁唑硼烷作催化剂制备手性-羟基酸和手性-氨基酸等重要原料。,e）不对称催化羰基合成反应,羰基合成是一类重要的有机合成反应，可合成醛、醇、酸类手性化合物，这些手性分子均为合成手性药物的中间体，如20世纪90年代Boots等公司利用手性催化剂Pd(TPTS)3开发出一种消炎镇痛解热新药布洛芬。,f）不对称双键

7、转移反应,薄荷醇有三个手性碳 ,具有特征香味和局部麻醉作用 ,多以天然产物为原料制备。日本高砂香料公司采用化学合成法 ,其中烯丙基胺在 Rh-BINAP催化剂上发生不对称双键转移异构化生成手性烯胺是关键的一步。,生物催化的不对称合成,酶催化的不对称水解反应,b）酶催化产生手性氨基酸,C）生物催化的不对称还原反应,L-肉碱又称维生素BT ,在体内的脂肪酸代谢中起着重要作用 ,它是国际公认的功能性食品添加剂。 r-氯化乙酰乙酸辛酯经面包酵母还原作为关键步骤 ,再经两步常规反应可得 L-肉碱,d）生物催化的不对称环氧化反应,血红素单氧化酶(即细胞色素 P-450)、-羟化酶、 甲烷单氧化酶和卤素过氧

8、化物酶可以催化形成环氧化化合物。 利用微生物的-羟基酶对丙烯醚进行不对称环氧化，生成具有极高光学活性的( S )-环氧化物。,例：紫杉醇生物酶催化不对称合成,10-脱乙酰浆果赤霉素,-氨基-N-苯甲酰基-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸,氮杂环丁酮衍生物,2、固相合成法,1）固相合成法,是最早以固相肽合成建立起来的合成方法。 固相合成Solid phase synthesis技术由Merrifield(1963)首创，他使用取代的树脂作为固相载体来合成多肽； 但是大量的以多肽合成方法衍生出来的固相合成策略的应用是在80年代才有了突破。,每一步反应的产物都以固相形式存在。在整个过程中，反应物与产

9、物始终在不同的相中。,2）固相合成的优点,可以使用过量的试剂使反应趋于完全。 反应结束后，可以通过过滤、洗涤固相介质除去反应物。 节省了分离纯化的时间 反应收率高，产物纯度高。,3）树脂珠的种类,目前固相合成中较多使用的树脂是小的球状树脂珠（80-200um）,常用的有以下几种,交联聚苯乙烯,结构,活化方式,氯甲基化 氨基化 羧基化,聚酰胺树脂,由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物（多肽，寡核苷酸等）在溶剂中的溶解性不相同，不利于它们的合成，因此Shepparl设计了聚酰胺树脂；它们是以N,N-双烯丙酰基乙二胺为交联剂，以N,N-甲基丙烯酰胺为骨架的聚合物。,多孔玻璃,聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常

10、缺乏结构上的刚性，不能用于需要长期溶剂化而达到连续流动合成的目的。 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物，其中较好的是多孔玻璃，它是一种刚性的衍生化的玻璃球状物，可以与任何溶剂相容，对腐蚀性溶剂和高压、高温都比较稳定。,4）合成方法,茶叶包法 tea-bag 用具有74mm网眼的聚丙烯网袋（15mmX20mm），里面装满树脂珠，密封好。最初树脂珠上都连有一个保护的氨基酸，然后它被浸在反应物核偶联剂的混合溶剂中，把袋子集中进行脱保护、洗涤、中和及再偶联等步骤。,混合均分法 Mix-Split,一珠一物法(one bead,one compound)， 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物，一定数量的载

11、体被分成相等的几部分，然后各部分独自与不同的起始单体原料反应。 反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀，再被分成几部分，进一步与一系列试剂反应。,图例,其他固相合成方法,多针上的合成:在40mm, 直径为4mm的聚苯乙烯针上合成。 在园片上合成:在直径0.635cm，厚度为0.3715cm的聚苯乙烯上合成。 在薄片上合成:在玻璃片、纸片上合成（50-400um）.,5）例 多肽固相合成,小分子化合物固相合成,3、组合化学法,将排列组合原理与固相合成技术相结合发展起来的新的合成慨念和技术。 可以同时制备大量的不同结构的异构体（可以同步合成一百万个以上的多肽异构体分子），操作简单，合成操作与生物活性

12、筛选可以同时进行。该方法效率高，成本低，是目前新药筛选的一种重要方法。 一个化学家用组合化学方法在 26 周的工作量，十个化学家用传统合成方法要花费一年的时间才能完成。,组合化学的合成步骤,化合物库的制备 库成份的检测 目标化合物的筛选,1）组合化学概念,以组合化学为基础的策略极为简单，即化学组块的组合，可存在着多种组合排列。 因此化学家不再去寻找把化合物A和B转化为C的条件，而是发现一系列As和Bs转化成大量Cs的最佳条件。,五肽的合成,用20种天然氨基酸合成的五肽，组合起来有以下种： 二聚体 202=400 三聚体 203=8000 四聚体 204=160,000 五聚体 205=3200

13、,000,2）组合化学策略,要合成大量的化合物，目前有两种不同的策略可以进行： 混合物合成方式和平行合成方式,混合物合成方式,既是在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应，得到多种产物如：正丁酸与醇缩合形成酯的反应。,平行合成方式,是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物。 每个反应是独立进行的，如上述反应当每个反应同时独立进行时，即为平行合成方式。,3）高通量筛选,指在药物筛选过程中的一种新方法,High Throughput Screening,分子多样性 Molecular diversity,是一种描述分子并把它们分成若干个有用组的技术（计算机设计技术）。 可以通过对所设计合成

14、的化合物库中各个分子的物理化学性质等多方面的计算而分成不同特性的组，以利于高通量合成和筛选。 如亲水性，疏水性，键长等等。,4、虚拟筛选,1）虚拟筛选,虚拟筛选是上述药物设计方法的延伸和推广，可定义为 针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系（QSAR） 模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR模型的化合物，进行实验筛选研究 。,虚拟筛选 目的是从几十到上百万个分子中,发现有苗头的化合物，集中目标，大大降低实验筛选化合物数量，缩短研究周期，节约研究经费。 虚拟筛选被大规模应用于药物活性化合物的发现始于上世纪中期，超级计算机发展，大大促进了虚拟筛选研究,由

15、此发展了虚拟筛选并行算法，实现了虚拟筛选的高通量化。,2）虚拟筛选流程,3）虚拟筛选的评价原则,类药5规则,Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。,药代动力学,临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的,潜在毒性,基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急

16、性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。,专利指导,化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。,受体结构,在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。,5、生物有机合成法,将生

17、物催化剂应用于有机合成是目前最吸引人的研究领域。有机化合物的生物合成和生物转化是一门以有机合成化学为主，与生物学密切联系的交叉学科，它也是当今有机合成化学的研究热点和重要发展方向。 酶在适当的条件下，具有较广的底物适应性，可以催化非天然底物的反应。反应条件温和，副反应少，具有优异的立体或区域选择性。,1)酶催化有机化学反应,酶 催化反应类型 酯酶、脂肪酶 酯的水解和合成 酰胺酶（蛋白酶、酰化酶） 酰胺的水解和合成 脱氢酶 醛酮的氧化还原 氧化酶（单加氧酶、双加氧酶）氧化反应 过氧化物酶 氧化、过氧化和卤代反应 激酶 磷酸化反应（需ATP） 醛缩酶、转酮糖酶 缩醛反应（C-C键反应） 糖苷酶、糖基转移酶 糖苷键的水解和形成 磷酸化酶 磷酸酯的形成 转磺酸基酶 硫酸酯的形成 转氨酶 氨基酸合成 异构酶 异构化 裂解酶、水合酶 加成、消除和取代反应 其它水解酶（环氧化物酶等） 水解反应,2)生物有机合成的应用,手性化合物的合成 消旋化合物的酶法拆分,1, 酶催化反应只能得到一种构型（L-型或D-型）的光学产物； 2，酶常常存在着底物或产物抑制现象，造成反应转化率降低，生