中药药物代谢动力学.ppt

1、第三章 中药药物代谢动力学,研究中药单、复方及中药活性成分、组分在体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律及其体内时量-时效关系，并用数学函数加以定量描述的一门学科。,发 展,第一阶段（1949-1970年），主要进行活性成分的体内过程研究，仅少数文献进行了房室模型拟合及参数计算。 第二阶段（1970-1990年），采用高灵敏度的现代分析仪器如气相色谱、高效液相色谱应用于血药浓度的测定，并普遍应用房室模型拟合进行药-时数据的解析和参数计算。,发 展,第三阶段（1990年至今），高效液相（HPLC）、气质联用（LC-MS）、液质联用（GC-MS）等现代分析仪器的广泛应用，血清药理学及血清药物化

2、学、中药药代-药效（PK-PD）结合模型等新方法的开展，使中药药代动力学研究向着更大的广度和深度发展。,LC-MS,GC-MS,研究内容,一、中药的体内过程 1. 跨膜转运 跨膜转运有两种形式：被动转运和主动转运。跨膜转运受pKa值以及所处环境的pH值的影响。中药成分复杂，又很难确定其pKa，研究难度大。,中药药理,药物通过细胞膜的方式,一、被动转运(顺梯度转运):药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。大多数药物属于被动转运。 特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。,跨 膜 转 运,影响脂溶扩散的因素：膜面积和膜两侧的药物浓度差。药物的理化性质：

3、分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。 离子障非离子型药物可自由通过生物膜，而离子型药物被限制在膜的一侧，此现象称“离子障”现象。,掌握,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,例1：某病人因故服用戊巴比妥钠（酸性药物，Pka=7.4），马医生用维生素C抢救，尿液酸化为5.4，另一位朱医生用苏打水

4、使尿液碱化为9.4，哪位医生处置正确？ 例2：吗啡（弱碱性）中毒洗胃，促进毒物的排除，为什么？ 血液PH=7.4，胃：酸性，肠道：碱性 胃 （酸性） 肠（碱性） 分子型多,?,血液PH=7.4 吗啡分子型多,（二）膜孔扩散（又称膜孔滤过）,-指水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响，通过生物膜孔（亲水通道）的转运方式。 水、乙醇、尿素等分子量小的水溶性物质能通过膜孔扩散。 口服：肠黏膜上皮细胞膜孔小。 肌注：毛细血管及淋巴管的内皮细胞膜孔较大 肾脏：肾小球毛细血管壁（肾小球肾炎等，蛋白尿）,肾小球毛细血管内皮孔道，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过.,二、载体转运：指药物首先与生物膜上相应的载

5、体结合，再将药物转运到膜的另一侧的过程。是一种逆浓度(或电位)差的转运。 特 点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。,跨 膜 转 运,（一）主动转运,指逆浓度差的载体转运，需消耗能量 1、低浓度-高浓度，“逆流转运” 2、靠膜上特异性载体蛋白（跨膜蛋白）或酶等转运，如钠钾泵、钙泵、胺泵等。 例：儿茶酚胺通过胺泵进入囊泡 青霉素从肾小管主动分泌 丙磺舒和青霉素合用-竞争同一载体排泌，使青霉素延缓排出，作用时间延长。,举例,（二）易化扩散(有教材称“特殊转运”),顺浓度差的载体转运，不耗能。 Na+、K+、Ca2+、葡萄糖等通过易化扩散吸收。 扩散速度快（不耗能，顺浓度差） 营养物质多为

6、易化扩散。,低血糖口服葡萄糖,（三）膜动转运,胞 饮-某些细胞膜上的特殊蛋白质与相应的大分子微粒具特殊亲和力，使细胞膜内陷形成小胞吞噬进入细胞。 胞 吐-细胞内微粒被膜包围，移向细胞内侧并形成开口通道，将微粒排出胞外。,2. 吸收 中药制剂大部分为血管外途径给药，口服是最常用的给药方法。中药成分复杂，难弄清全部真正可吸收成分。 研究内容包括可吸收部分中有效成分的吸收量、吸收机制、吸收速率、生物利用度、影响吸收的因素等方面。,中药药理,不同给药方式的吸收快慢 吸入肌注皮下注射口服直肠皮肤,吸收(Absorption) -药物由给药部位进入血液循环的过程。1、消化道给药(1)舌下给药：脂溶性药物如

7、硝酸甘油以简单扩散方式被吸收。 优点：避免首关消除，吸收快，不受消化液消化酶的影响。,(2)直肠给药 避免不了“首关消除”，大部分药物仍可经痔上静脉通路到门静脉再到肝脏。 优点：避免药物对上消化道的刺激。 缺点：容量有限，吸收不规则，吸收面积小，量少。,（3）口服给药-主要吸收部位在小肠，通过脂溶扩散吸收。,停留时间长：45小时才到回盲部 吸收面积大，经绒毛吸收 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小。,小肠绒毛,小肠粘膜环形皱褶上的大量微小的指状突起。小肠绒毛壁只有一层柱状上皮细胞，内有丰富的毛细血管和毛细淋巴管，有利于营养成分的吸收。由于绒毛的存在，特别是绒毛壁的每一个柱

8、状上皮细胞，面向肠腔那部分细胞膜上，还有许多微绒毛，其数量多达1700条，这样小肠吸收面积就增大600多倍，总吸收面积达200平方米以上。小肠腔中的水、无机盐、葡萄糖、氨基酸由绒毛毛细血管吸收，直接进入血液循环。大部分脂类成分先被绒毛毛细淋巴管吸收，经淋巴循环再进入血循环。,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,主要影响因素（口服给药）： 理化性质脂溶性高、亲水性低、分子量小、解离度低的，易过膜。 剂型-水剂较固体制剂易吸收。（藿香水

9、） 工艺-影响吸收的速度和程度（影响生物利用度） 首关消除-口服药物部分在胃、肠道、肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。,掌 握,肠壁,门静脉,粪,代谢,代谢,作用部位 检测部位,首过消除 (First pass eliminaiton),吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,不耐酸的青霉素,胰岛素在肠道被水解,硝酸甘油，90%失活,吸收环境-如个体差异、空腹、肠道功能（蠕动快，吸收时间短，药物吸收量少）、饮食影响。,驱虫药应避免与油性食物同服，为的是减少吸收，发挥局部驱虫作用。,PH-通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收。,2、注射给药：,皮下注射、肌肉注射、静脉注射、动脉注射、

10、静脉滴注、椎管内注射、关节腔注射、心室注射等。,3. 分布 取决于血浆蛋白的结合率、各器官的血流量、组织亲和力、血脑屏障等因素。 研究前提:要清楚进入血管内的成分。,中药药理,影响因素（分布）,脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合,决定药物在体内分布的因素：1、药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。2、药物与血浆蛋白的结合率：为可逆性疏松结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄。 D + P DP暂时失活P：血浆蛋白，主要是血清蛋白,弱酸性药物主要与白蛋白结合，弱碱性药物除白蛋白外，还与脂蛋白和酸性糖蛋白结合。

11、,血清蛋白,是血浆里最丰富的蛋白质。每一个蛋白分子能携带七个脂肪酸分子。这些脂肪酸分子结合在蛋白的缝隙中，它们富含碳的尾部埋藏在里面安全地避开周围的水分子。血清蛋白同样能够携带许多其它的不溶于水的分子。尤其是血清蛋白，能够携带着许多药物分子。,特点：1）差异性-不同药物、不同个体、不同年龄，结合差异大；2）暂时失活和暂时贮存；3）可逆性；4）饱和性及竞争性。 多种药物可竞争性与血浆蛋白结合。联合用药会出现相互影响。,与血浆蛋白结合,肝硬化,资 料,在合成蛋白质的过程中，肝脏除合成本身蛋白质外，还合成大量的血浆蛋白质。血浆中除部分球蛋白，特别是-球蛋白是在肝外淋巴组织和网状内皮组织合成，其余的球

12、蛋白、全部白蛋白和纤维蛋白原都在肝内合成，因此当肝脏受损时，便可影响血浆蛋白质的浓度，使血浆蛋白质，特别是白蛋白含量降低，而球蛋白含量增加，即出现白/球倒置的现象。,某男，73岁，登山后回家休息，第二天醒来说话不清，左侧上下肢不能自由活动，CT检查为脑血栓。用双香豆素防血栓扩大。有发热、关节疼痛，加用保泰松治疗。5天后突发神志不清，口吐白沫，抽搐、惊厥、昏迷，多处皮下组织瘀斑，抢救无效死亡。 原因？,病例分析,诊断结果：脑血栓并发脑溢血 原因： 双香豆素-血浆蛋白结合率99%。 保泰松与之竞争血浆蛋白结合-使游离血药浓度升高。（竞争1%，游离药物浓度增加1倍）。,A、B同用，对血浆蛋白结合率高

13、的药物作用影响明显。,药物还可与体内物质竞争血浆蛋白结合。 如：磺胺药可竞争胆红素与血浆蛋白的结合，新生儿核黄疸（游离胆红素增多）。,4. 代谢 研究内容：对中药可吸收成分的代谢途径及相关的代谢酶、中药可吸收成分的代谢产物有无活性或毒性、肝药酶诱导或抑制、肝功能不全对中药转化的影响、中药肠菌代谢情况等。,中药药理,生物转化(代谢) -在肝脏失去药理活性并转化为极性高的水溶性代谢物，排出体外。1、生物转化类型及其催化酶：(1)生物转化类型：第一相反应：包括氧化、还原、水解，是母药加入极性基因如-OH，产物的多数是灭活的代谢物，但也有少数药物变为活性或毒性代谢物。,第二相反应：结合反应，是母药或代

14、谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。 结合的产物一般是极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失。,生物转化类型,代 谢,I期,II期,排泄,代谢的意义,药 物 代 谢 物,活 性 有活性 无活性 *灭 活 无活性 有活性 活 化 毒 性 有毒性 无毒性 *解 毒 无毒性 有毒性 毒 化,影响代谢的因素,a 生理： 年龄、 性别 b 病理： 肝硬化、肝癌 c 药物： 药酶的诱导剂、抑制剂,2、肝药酶的诱导剂和抑制剂：(1)诱导剂：能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱。如苯巴比妥钠和苯妥英钠。 (2)抑制剂：能抑制酶的活性，降低对其它药物的代谢，使药物效应敏化。如异烟肼和氯霉

15、素。 新生儿、肝硬化、肝功能不全者药酶活性都有影响。,转 化,5. 排泄 研究内容：中药的主要排泄途径（尿、粪、胆汁）、排泄速率、原型或活性代谢物排泄、有无肾小管主动分泌和被动再吸收、肾功能不全时对排泄的影响、有无肝肠循环等。,中药药理,Kidney,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min,血浆流量 650ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,Kidney,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾排泄影响因素,血浆流量 650ml/min,滤 过 主动分泌 *重吸收,分子量、血药浓度 竞争性抑制 pH值 血

16、浆蛋白结合率,黄嘌呤、次黄嘌呤 尿 酸 别黄嘌呤可与尿酸竞争肾小管分泌机制，早期治疗用别嘌醇可能抑制尿酸排泄反而诱发痛风。,黄嘌呤氧化酶,别嘌醇及代谢物别黄嘌呤,（）,用药注意：,痛风治疗药,Liver,门静脉,胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环,(Enterohepatic recycling),胆道,肝肠循环-许多药物如洋地黄毒苷或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中，部分随粪便排出，部分结合型药物在肠中还原成原形药物被重吸收再进入体循环，形成肝肠循环。 经胆汁排泄的药物如红霉素等，有利于肝胆系统感染的治疗。,排 泄,二、中药体内药量动态变化规律,中药在体内的吸收

17、、分布、代谢、排泄使中药中可吸收成分在不同器官、组织、体液间的浓度不断发生着变化，这些变化是一个随时间变化的动力学过程。为描述这种动态变化，一般采用绘制曲线图，选配合适的动力学模型，建立数学方程，计算出药动学参数。为临床制定给药方案提供重要的依据。（单体有效成分研究同西药）,有别于西药的单一成分,以时间为横坐标，药物的数量（如血中药量、血药浓度、累计尿药量）为纵坐标，绘制出反应中药时量关系的曲线，以阐明药物的体内过程动态变化规律 。,1. 中药时量关系,合成药物或中药有效单体,基本参数,（1）吸收定量参数：吸收速率常数（Ka）、生物利用度（F）、药峰浓度（Cmax），和达峰时间（Tp）。 （2

18、）分布定量参数：表观分布容积（Vd）。 （3）消除定量参数：消除速率常数（Ke）与消除半衰期（t1/2）、清除率（CL） 稳态血药浓度（Css）等。,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）： 表示在服用某一剂量后的一定时间内吸收入血的药物相对量。 AUC=（Cn+Cn+1)*(tn+1-tn )/2 可用于计算生物利用度。,药动学参数,hrs,Plasma concentration,生物利用度 -指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对量。 A(进入体循环药物量）F(生物利用度)= 100 D（给药剂量）,药物到达全身血循环内的相对量和速度,药动学参数, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F

19、 = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,可用AUC计算,(1) 吸收相对量： 绝对生物利用度：,(2) 吸收速度： Tmax,注意：相对生物利用度是评价厂家产品质量的指标之一。厂家不同，工艺不同，机体个体差异对生物利用度都有影响，临床用药特别注意。 药典：F的差距不能超过标准品的正负10%。 安全性小的药物换其他厂家制剂时，调整剂量。,生物等效性试验,表观分布容积(Vd) 药物在体内达到平衡时，按血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积。 Vd(L)=A(mg)/C(mg/L),药动学参数,意义： 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78

20、ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C,70公斤人，总体液量为42L,脂溶性高,产生期望药物浓度所需给药量,消除半衰期（T1/2）：血浆药物浓度消除一半所需时间。 一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值 零级消除动力学 T1/2 = 0.5C0/k T1/2与初始浓度成正比； 给药剂量越大，T1/2越长,药动学参数,半衰期的意义,1、确定给药间隔时间；,2、估计停药后，药物在体内停留的时间和消除量；,3、估计达Css时间，4-6个T1/2 。,4、估计药物作用时间。 （巴比妥麻醉

21、时间）,5、根据消除速度，反映患者的肝肾功能。,掌握,氨氯地平,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,多次给药 (Constant repeated administration of drugs) （1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围,Time,Plasma Drug Concentration,剂量增加，给药次数不变,Time,Plasma Drug Concentration,剂量、给药频率增加,局 限：,上述参数的测定主要适用于单一成分的药代动力学研究。中药及其复方成分复杂，进入体内产生药效的成分可能多样。 如何对中

22、药及其复方中多种成分或“活性分子群”进行吸收、分布、代谢和排泄的分析，更科学地对中药复方进行药代动力学研究，正是目前探索的问题（？）。,中药药理,单一成分的时量曲线（A：静脉注射；B：血管外给药）,多种成分血管外给药的时量曲线 （A，B，C，D，E，F为各种成分）,2、中药时效关系,时效关系指时间和疗效的关系。 如：热板试验，绘制时效曲线。 疗效与药物浓度是呈正相关的，故一般研究认为时效关系取决于时量关系。但中药的时量关系难于测定，故可通过效应（包括药效和毒效）测定来探求时量关系。,生物效应法,中药药理作用存在时效和时量关系，但因存在方法学建立的困难，目前仅有某些中药有效成分或注射剂可通过药物

23、代谢动力学的研究揭示其时效关系（时量关系）。 对绝大多数口服中药制剂，如何描述其给药后在体内发挥药理作用的潜伏期、达峰时间、达峰浓度及半衰期等，即中药药代动力学参数的测定，是妨碍中药现代化发展的瓶颈问题。,3、联合研究,建立中药中多种有效成分中药PK-PD同步分析的统一模型。 PK(pharmacokinetic) -血药浓度为指标，药动学 PD（pharmacodynamice) -生物效应为指标，药效学,探讨二者间有否相关性。,江西中医学院学报2009年8月第2 1卷第4期,金银花的抗菌活性成分的体内药动学研究主要是针对绿原酸 。绿原酸性状不稳定，有文献报道口服绿原酸类物质在体内转化成其他

24、成分物质，因此单纯以绿原酸为指标的药代动力学研究不能完全反映金银花的抗菌成分的体内动态变化。微生物效应法研究药代动力学直接以金银花的抗菌效应为指标，可综合反映金银花在体内的抗菌成分的动态变化，也符合中药方剂特点和中医整体思想。结合灵敏可靠化学定量方法，可在时间、浓度、效应三方面同步，建立金银花抗菌活性成分的PK-PD模型，为阐明金银花的药效物质基础及进一步开发提供理论依据。,血浆样品经恰当灭菌后，采用琼脂平板稀释法 测定抑菌浓度。,分别以体内绿原酸的浓度（LC-MS法测定）和MIC为纵坐标，各取血点时间为横坐标，绘制时浓曲线（PK）和时效曲线（PD）。所得数据用DAS软件(PK version

25、 10，中国药学会)处理，求得药动学参数。,第三节 中药药动学的研究方法,一、血药浓度法： 直接血药浓度法、中药效应成分血药浓度法 直接血药浓度法：提纯的中药活性成分给药，结果不能代表方或药的体内变化规律。(因为非单体给药存在制剂过程、成分之间互相干扰，影响吸收） 不能代表药或方 中药效应成分血药浓度法：以单味中药或复方中药制剂给药，不同时间测定血中有效成分（代表性成分）浓度，从而计算这些成分的药代动力学参数，用以说明中药单、复方的吸收、分布、代谢和排泄等特点。（不全面）,注 意,中药方剂含有多种有效成分，其中一种有效成分的药物动力学不能代表整个中药及其方剂的药代动力学。 还应研究其他成分的药

26、代动力学，探索其中主要成分由于中药配伍后导致的变化规律与药效关系，全面掌握中药作用的本质。 例如： 茵陈五苓散- 6，7-二甲基香豆素， 银黄制剂- 黄芩苷、氯原酸， 川芎丹参煎剂- 川芎嗪， 小柴胡汤- 甘草次酸和黄芩苷,二、药理效应法,药理效应法是以中药的效应强度，包括量效关系、时效关系为基础的药代动力学研究方法。 对于有效成分不明的中药及其复方的药代动力学研究，多倾向于使用药理效应法。 常用方法有：效量半衰期法、效应作用期法等。,（一）效量半衰期法,以中药的药理效应为指标，先分别求出该中药的量-效（D-E）关系和时-效（T-E）关系，再根据D-E关系将T-E中的E转化成效应相关的量，从而

27、求出时-量（T-D）关系。求得的T-D关系，即可按一般的药代动力学方法绘制T-D曲线，进行模型分析和计算药代动力学相关参数。,2. 方法,（1）选择药理效应指标：找出能灵敏、定量地反映中药药效的指标是此法的关键。若指标反应迅速且可逆，则可在同一对象上连续观察，如血压、心率等；若指标反应慢或不可逆，则每个对象上只能观察一个实验点，如发汗、抗感染等。 （2）建立D-E关系：剂量应处于ED15ED85之间。取对数剂量为横坐标，药效强度为纵坐标可直接求测D-E关系（见图3-3）。 （3）建立T-E关系：应选择较大剂量（ED85左右）给药，定时测定给药后效应经时变化（见图3-4）。,图3-3 量效曲线,图3-4 时效曲线,（4）计算T-D关系：将剂量（D）转化为对数剂量（lgD），用lgD对效应E作直线回归求得截距Ad及斜率Bd， 则 EAdBdlgD，lgD（EAd）Bd。 将T-E关系中各时间点的E以相应的D代替，则得出T-D关系。 （5）动力学分析：求得的T-D关系，则可按血药浓度法分析中药的房室模