AML中国诊疗指南2011.ppt

1、急性髓系白血病(非APL) 中国 诊疗指南,急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南,第一部分 初诊患者入院检查、诊断 第二部分 急性髓系白血病(非APL)的治疗 指南(含有关临床研究),急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南,第一部分 初诊患者入院检查、诊断,1,2,3,4,5,年龄,此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）,是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗),有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）,有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病CNSL),1病史采集及重要体征,实验室 检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,分子

2、学检测：C-KIT、FLT3-ITD、 NPM1、CEBPA基因突变,细胞遗传学,诊断、分型相关的分子标志检查 (如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等),2实验室检查,3诊断、分类,1,急性髓系白血病(AML)的诊断标准参照世界卫生组织(WHO 2008)造血和淋巴组织肿瘤分类标准，诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20%,2,证实以下克隆性重现性细胞遗传学异常： t(8;21) (q22;q22) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22) t(15;17) (q22;q12) 即使原始细胞20%，也应诊断为AML,3,AM

3、L(含急性早幼粒细胞白血病-APL)的诊断应满足： 2个髓系免疫表型阳性且 淋系标记2个 或髓过氧化物酶(+) 或非特异性酯酶(+) 或丁酸盐(+),由于许多单位无法开展遗传学检查，而且FAB分型和WHO分类 又存在密切关系(WHO分类中的类型多可以在FAB分型中找到 对应类型)；在采纳WHO诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下 限为20%的前提下，也可以用FAB分型名称描述诊断,4AML的预后和分层因素,AML不良预后因素 年龄60岁 此前有MDS或MPD病史 治疗相关性/继发性AML 高白细胞(100109/L) 合并CNS-L 伴有预后差的染色体核型或分子学标志 诱导化疗2疗程未达完全缓解

4、(CR，再评估指征),4AML的预后和分层因素,主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级 （A）年龄60岁AML:,4AML的预后和分层因素,主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级 （B）年龄60岁AML t(15;17)属良好核型； 累及3种染色体的复杂异常核型预后不良； 染色体异常3种、无论是否具有5、7、3q的异常，和正常核型一样，均属中等预后。,急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南,第二部分 急性髓系白血病(非APL)的治疗,AML(非APL )患者的诱导治疗,AML,年龄60岁,年龄60岁,无前驱血液病史,有前驱血液病史或治疗相关性AML,常规诱导缓解方案a 含大

5、剂量Ara-C的诱导治疗方案b 临床研究,诱导缓解治疗,临床研究 常规诱导缓解方案c Allo-HSCT,诱导缓解治疗见 AML-14,诱导后的治疗见 AML-11,诱导后的治疗见 AML-12,诱导后的治疗,a 均可能需要2疗程 (1)蒽环(包括IDA、DNR) 联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案)。 (2)高三尖杉酯碱(HHT) 联合标准剂量阿糖胞苷的方案(HA方案) (3)HA蒽环类药物组成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+阿克拉霉素)等。 b (1)蒽环(包括IDA、DNR)联合大剂量Ara-C。蒽环类药物为3天用药，剂量同上述；Ara-C用量为1.02.0

6、g/m2/q12h3-5天(第1、3、5天 或1-5天)。 (2)以HA蒽环类药物组成方案(如HAD方案）： HHT、DNR用法同标准剂量方案；Ara-C前4天为100mg/m2/天，第5、6、7天为1-1.5g/m2/q12h。 C 均可能需要2疗程，可以联合G-CSF (1)蒽环(包括IDA 、DNR)或蒽醌类药物联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案) (2)高三尖杉酯碱(HHT) 联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案(HA) (3)HA蒽环类药物组成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+Acla)等,完全缓解后治疗,Allo-HSCT（可以在适当巩固治疗后) 无

7、供体的患 者,临床研究 23个大剂量Ara-C单用方案或大剂量Ara-C联合方案或3-4疗程标准剂量巩固治疗后，行Auto-HSCT 无移植条件者行标准剂量巩固治疗(Ara-C联合蒽环/蒽醌类、HHT、鬼臼类等),诱导治疗失败,参考无前驱血液病史患者的治疗策略处理,AML-10,化疗药物推荐剂量- 标准剂量Ara-C 100200mg/m2/天7天。IDA 8-12mg/m2/d3天、DNR 45-90mg/m2/d3天、阿克拉霉素(Acla)20mg/d7天、HHT 2-2.5mg/m2/d7天 (或4mg/m2/d3天),化疗药物推荐剂量- 标准剂量Ara-C 100200mg/m2/天7

8、天。 IDA 8-12mg/m2/d3天、DNR 45-90mg/m2/d3天、Acla 20mg/d7天、HHT 2-2.5mg/m2/d7天(或4mg/m2/d3天)、Mitox 6-10mg/m2/d3天。,2009年以来临床研究新进展,自2009年以来，一系列AML临床研究结果相继发布，指南也相应做出重大修 订。更改主要集中在以下两方面： 一、对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识 大剂量DNR与标准剂量DNR对比 -E1900 Study N Engl J Med 2009;361:1249-59 -HOVON43 Study N Engl J Med 2009;361:1235-48（6

9、0岁） 大剂量DNR与标准剂量IDA对比 -AML201 Study Blood.2011; 117: 2358-65 -ALFA9801 Study J Clin Oncol. 2010;28(5):808-14 (60岁） 二、去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐 AML-12 Study J Clin Oncol. 2009 Dec 28.,E1900研究,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究 患者来源：2002年12月2008年11月间入组的657例初发的非M3的AML患者，中位年龄48岁（1760岁）

10、；患者来自美国的99家医疗机构； 目的：评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的影响 DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d DNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d 研究发起单位为成立于1955年的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）,E1900研究主要结果,大剂量柔红霉素组CR率显著升高，中位OS显著延长 CR 中位OS 大剂量柔红组： 70.6% 23.7月 标量柔红组： 57.3% 15.7月 P值 P0.001 P=0.003,N Engl J Med 200

11、9;361:1249-59.,E1900研究分层分析结果,中低危组,高危组,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,高剂量DNR组，中低危患者获益明显,高剂量DNR组，高危组获益不显著,E1900研究分层分析结果,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,大剂量DNR组对中危组OS有显著改善 对年龄50岁及WBC10,000/mm3患者OS改善不显著（P0.05）,JALSG AML201研究,患者来源：2001年12月2005年12月间的129家中心入组的1,064例AML初发患者（非M3），1564岁（中位47岁） 研究目的：比较大剂量DA（总量2

12、50mg/m2）和标量IA的疗效和副作用 化疗方案：Ara-C 100mg/m2 d1-7 联用： DNR 50mg/m2 d1-5 （ DA方案） IDA 12 mg/m2 d1-3 （ IA方案）,Blood.2011; 117: 2358-65,大剂量DA和标量IA的CR率相似,Blood.2011; 117: 2358-65,大剂量DA和标量IA的OS 与 RFS相似,Blood.2011; 117: 2358-65,JALSG AML201研究的主要结论,大剂量DA、标量IA之间的疗效相似，具有相似的CR率 两组OS、RFS等疗效指标相似 该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的

13、数据,AML(非APL )诱导治疗后的监测,年龄60岁，无前驱血液病史 标准剂量Ara-C诱导后骨髓监测及对策,停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查骨髓,停化疗后第21-28天 (骨髓恢复期) 复查骨髓、血象,存在明显的残留白血病细胞(10%)：考虑双诱导治疗a 残留白血病细胞10%，无增生低下：可给予双诱导治疗(标准剂量Ara-C +IDA或DNR、Mitox等)或等待恢复 残留白血病细胞10%，增生低下： 等待恢复,完全缓解：进入缓解后治疗 白血病细胞比例下降不足60%的患者：按诱导失败对待 未取得完全缓解，但白血病细胞比例下降超过60的患者：可重复原方案一疗程 增生低下 残留白血病细

14、胞10%时：等待恢复； 残留白血病细胞10%时：可考虑下一步治疗(参考双诱导治疗的方案或诱导治疗失败患者的选择),复查骨髓进行治疗调整,完全缓解后治疗 见 AML-13,诱导治疗失败,临床研究 大剂量Ara-C为基础的方案(Ara-C联合IDA或DNR或蒽醌类药物, FLAG等）或大剂量Ara-C再诱导； 二线方案再诱导治疗：如含G-CSF的预激方案(低白细胞计数者)等 配型相合的Allo-HSCT(二线方案达CR后再移植或直接移植) 支持治疗,a 大剂量Ara-C (1-2g/m2/q12h,至少6个剂量)联合方案：如联合IDA或DNR或蒽醌类药物等；FLAG方案(氟达拉滨Ara-CG-CS

15、F)等 标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类等药物(IDA或DNR、米托蒽醌(Mitox)等) 含G-CSF的预激方案（如CAG方案：G-CSF+Ara-C+Acla） 等待观察(尤其是骨髓增生低下的情况下),AML-11,年龄60岁，无前驱血液病史 大剂量Ara-C诱导后的后骨髓监测及对策,存在明显的残留白血病细胞(10%)：按诱导失败对待 残留白血病细胞10%, 无增生低下：等待恢复 残留白血病细胞10%，增生低下： 等待恢复,完全缓解：进入缓解后治疗 骨髓已恢复，但达不到部分缓解标准的： 按诱导失败对待 骨髓恢复，达部分缓解： 可换用标准剂量化疗再诱导 (也可重复原方案一疗程) 增生低下 残

16、留白血病细胞10%时：等待恢复 残留白血病细胞10%时：按治疗失败对待,完全缓解后治疗见 AML-13,诱导治疗失败,临床研究 Allo-HSCT (二线方案达CR后再移植或直接移植) 二线方案再诱导治疗： 如含G-CSF的预激方案 (低白细胞计数者)等 支持治疗,AML(非APL )诱导治疗后的监测,AML-12,复查骨髓进行治疗调整,停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查骨髓,停化疗后第21-28天 (骨髓恢复期) 复查骨髓、血象,年龄60岁 完全缓解后治疗,按遗传学预后分组治疗,预后良好组 预后中等组 预后不良组 未进行染色体核型等检查、无法进行危险度分组者,大剂量Ara-C 单用方案

17、a 3-4疗程，其后可以停止化疗，也可以再予适当的标准剂量化疗c巩固；或大剂量Ara-C联合方案 b， 2-3疗程后行标准剂量化疗c，总的缓解后化疗周期6疗程 大剂量Ara-C 单用方案a或大剂量Ara-C联合方案b巩固2-3疗程，继而行Auto-HSCT 标准剂量化疗c，总的缓解后化疗周期6疗程或标准剂量化疗巩固3-4疗程后行Auto-HSCT 临床研究,a 大剂量Ara-C单用方案：3g/m2/q12h，至少6个剂量，单药应用 b 大剂量Ara-C联合方案：1-2g/m2/q12h，至少6个剂量，可与蒽环/蒽醌类、氟达拉滨等药物联合应用。 c 标准剂量化疗：Ara-C联合蒽环(IDA、DN

18、R)/蒽醌类、HHT、鬼臼类等，剂量同诱导治疗方案,至少1-2疗程大剂量Ara-C单用方案a或大剂量Ara-C联合方案 b 或标准剂量化疗c巩固，继而行配型相合供体的Allo-HSCT或2-3疗程巩固治疗后行Auto-HSCT 大剂量Ara-C 单用方案a 3-4疗程，其后可以停止化疗，也可以再予适当的标准剂量化疗c巩固；或大剂量Ara-C联合方案 b， 2-3疗程后行标准剂量化疗c，总的缓解后化疗周期6疗程 标准剂量化疗c，总的缓解后化疗周期6疗程或标准剂量化疗巩固3-4疗程后行Auto-HSCT 临床研究,Allo-HSCT ，寻找供者期间行1-2疗程的大剂量Ara-C联合方案b化疗或标准

19、剂量化疗c 临床研究 大剂量Ara-C单用方案a或大剂量Ara-C联合方案b ，或标准剂量化疗c巩固2-3疗程，继而行Auto-HSCT 无条件移植者予标准剂量化疗c巩固(6个疗程),参考预后中等细胞遗传学或分子异常组患者治疗， 若诊断时白细胞数100 x109/L，则按预后不良组治疗,AML(非APL)患者完全缓解后的治疗,AML-13,693名AML患者，在“3+7”方案诱导缓解获得CR后，随机分为三组进行4个疗程的缓解后治疗： A组 Ara-C 3g/m2 q12h (输注3小时) d1,3,5； B组 Ara-C 400mg/m2 5d (持续24小时静滴)； C组 Ara-C 100

20、mg/m25d (持续24小时静滴),Mayer RJ, N Eng J Med, 1994,331:896,不同剂量Ara-C巩固治疗的随机研究-CALGB,60岁患者，HiDAC能明显改善的OS和DFS,Mayer RJ, N Eng J Med, 1994,331:896,Sweden研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前瞻性临床研究，为同期瑞典进行的最大规模的AML临床研究 患者来源： 1997年1月2003年6月间入组的279例初发的非M3的AML患者，中位年龄51岁（1860岁） 涉及瑞典的18家医院和4家骨髓移植中心；覆盖全国一半人口，约350万；入组患者占同期AML患者的

21、77% 研究目的：以标准IA方案诱导缓解治疗，按危险分层行大剂量Ara-C联合方案巩固治疗及干细胞移植，统计长期随访疗效数据,Sweden 研究,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,Sweden 研究-诱导和巩固方案,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,善唯达诱导治疗：总体CR为80%,中高危组患者数占总患者数93% 中高危CR 80%,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,善唯达诱导治疗：高危患者CR 68%,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,4年总生存率为

22、 44%,N=279,OS：44%,累积生存概率,年,6,7,12,11,10,9,8,5,4,3,2,1,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,危险度分层患者的OS情况,60%,57%,23%,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,小结,大剂量Ara-C单用巩固治疗方案，对60岁患者，能显著改善OS及DFS，4年的DFS类似异基因骨髓移植 中大剂量Ara-C联合方案，特别是IA（善唯达+Ara-C）方案诱导和巩固治疗方案，无论初始白细胞高低、患者年龄和预后危险分层情况，患者的O

23、S都能明显获益,年龄60岁 诱导缓解治疗,诱导缓解治疗 年龄60岁,年龄6075岁,年龄75岁或有严重非血液学合并症,临床一般情 况较好(PS2) a,a 治疗前应尽量获得细胞遗传学结果 b 标准剂量AraC:100mg/m2/d c 如小剂量AraC为基础的方案CAG、CHG、CMG等，C-阿糖胞苷、A-阿克拉霉素、H-高三尖杉酯碱、M-米托蒽醌。 G-CSF用量建议:5g/Kg/天(或300g/天) d 如小剂量AraC为基础的方案CAG、CHG、CMG等或口服羟基脲控制白细胞计数,临床一般情况较差 (PS2),临床研究 标准剂量AraC b 7天联合IDA(8-10mg/m2/d)或DN

24、R(40-60mg/m2/d)或Mitox(6-8mg/m2/d)(即7+3方案，可能需2疗程) 标准剂量AraC b 7天联合HHT 2-2.5mg/m2/dx7天)的方案(HA) 小剂量化疗G-CSFc,临床研究 小剂量化疗G-CSF d 支持治疗,支持治疗 小剂量化疗G-CSF d,诱导后治疗见 AML-15,AML-14,AML(非APL)年龄60岁患者的诱导治疗,年龄60岁 诱导后骨髓监测及对策,骨髓仍存在明显的残留白血病细胞(10%) 残留白血病细胞10%，无增生低下 残留白血病细胞10%，增生低下,按诱导失败对待 积极的支持治疗,标准剂量AraCa 5天加蒽环类(IDA或DNR)

25、、蒽醌类、HHT等药物 有供体的患者可以行减低预处理剂量的Allo-HSCT 等待恢复,等待恢复,完全缓解 白血病细胞比例下降不足60%的患者 未达完全缓解，但白血病细胞比例下降超过60的患者 增生低下,进入缓解后治疗,按诱导失败对待,可重复原诱导方案一疗程,残留白血病细胞10%时,残留白血病细胞10%时,等待恢复,按诱导失败对待,完全缓解后的治疗 见 AML-16,诱导治疗失败,临床研究 减低预处理剂量的Allo-HSCT 二线方案再诱导治疗 b 支持治疗,a 标准剂量AraC:100mg/m2/d b 如含G-CSF的预激方案(低白细胞计数者)等,AML(非APL)年龄60岁患者诱导治疗后

26、的监测,AML-15,复查骨髓进行治疗调整,停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查骨髓,停化疗后第21-28天 (骨髓恢复期) 复查骨髓、血象,年龄60岁 完全缓解后治疗,临床研究 标准剂量Ara-Ca5-7天为基础的方案巩固强化。可与蒽环或蒽醌类(IDA、DNR或Mitox等)、HHT、鬼臼类等联合。总的缓解后化疗周期4-6疗程 年龄70岁，一般状况良好、肾功能正常(肌酐清除率70ml/min)、正常或预后较好核型异常患者可接受Ara-C 1-2g/m2/d4-6个剂量，1-2疗程。后改为标准剂量方案治疗，总的缓解后治疗周期4-6疗程 减低预处理剂量的Allo-HSCT,完全缓解后治疗 年龄60岁,AML(非APL)年龄60岁患者完全缓解后治疗,AML-16,a 标准剂量Ara-C:75-100mg/m2/d,中枢神经系统白血病的预防和治疗,AML患者CNSL的发生率远低于急性淋巴细胞白血病(ALL),一般不到3 参考NCCN的意见，在诊断时对无症状的患者不建议行腰穿检查 有头痛、精神混乱、感觉改变的患者应先行放射学检查(CT/MRI)，排除神经系统出血或肿块。这些症状也可能是由于白细胞淤滞引起，可通过白细胞分离等降低白细胞计数的措施解决 若体征不清楚、无颅内出血的证据，可在纠正出凝血紊乱和血小板支持的情况下行腰穿 脑脊液