膀胱疼痛综合征间质性膀胱炎的治疗策略及进展

膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎的治疗策略及进展,湖州浙北明州医院泌尿外科 陆林法,1,膀胱疼痛综合症/间质性膀胱炎（ painful bladder syndrome / interstitial cystitis,PBS/IC）是一种基于尿频、尿急、膀胱或盆底疼痛的的慢性疼痛综合症。2002年国际尿控学会（International Continence Society，ICS）将其定义为“一种与膀胱充盈相关的耻骨上疼痛，并伴随其他症状，如白天和夜间排尿次数增加，同时除外泌尿系感染和其他病理病变”美国泌尿外科学会（American Urological Association，AUA）及尿动力学和女性泌尿学会（the Society for Urodynamics and Female Urology，SUFU）将之定义为一种与排尿相关的不适感（疼痛、压迫感，憋胀），病史大于6周，合并下尿路症状，排除感染和其他疾病，其中的尿频和疼痛是诊断上的两大要素。,2,目前PBS/IC大部分诊断仍基于临床症状和病因排除，虽然有学者提出一些基于病理学发现的特殊诊断方法，但只作为学术探讨，并未被大家认同。1987年美国国立糖尿病、代谢疾病、肾脏病研究所(National Institute of Diabetes and Digetive and Kidney diseases,NIDDK)定出一套诊断PBS/IC依据，其目的在于作研究时有一依循的准则，以确保纳入样本的一致性，但其规定过于严格，大约只有33%的PBS/IC患者可以被纳入。美国泌尿外科指南将PBS/IC 在诊断时患者的病史时间缩短为六周，使更多的患者能够早期治疗，指南根据不同的纳入标准，其特异性和敏感性都有所变化,例如，仅以盆腔区域的不适感，疼痛为参数，特异性为54%，敏感度为81%，如果加入抗生素及雌激素治疗效果则特异性增为83%，敏感度减为48%。,3,PBS/IC治疗主要分为行为治疗，口服药物治疗，膀胱内治疗及外科手术治疗。,4,1 行为治疗,并不是所有的患者在诊断的第一时间就需要药物治疗，如果只是早期的症状，没有对患者的生活造成太大的影响，可以进行密切的观察，定期复查，同时让患者通过各种方式得到关于PBS/IC更多的的知识。BREAU认为充分利用健康杂志，公共图书馆，网络数据等媒体是一个很好选择，REILLY认为患者正确客观的理解疾病的特点并且建立PBS/IC的协作组织有助于后期的康复。,5,行为治疗应该作为PBS/IC一线治疗方案，特别对于疼痛不很严重，但尿急尿频症状较重的患者。这些方法包括控制摄入液体量，调整摄入的时间，记录的排尿日记，延长排尿时间等。PARSON对21例以尿频为主而疼痛不明显患者的仅实施行为治疗，15例获得良好的结果，客观及主观治疗指标都得到明显好转，患者的生活质量得到提升。饮食的控制也是PBS/IC需要注意的项目，但目前关于饮食对于PBS/IC的临床研究证据级别较低，临床应用只能作为参考，美国“间质性膀胱炎协会”（The Interstitial Cystitis Association，ICA）曾发布医疗食谱，食谱的内容主要来源于患者的描述。,6,2 口服药物治疗,2.1抗组胺剂药物 组胺是肥大细胞释放的一种物质,可以引起组织充血、疼痛、血管舒张和的膀胱壁内的肥大细胞浸润激活，这可能是PBS/IC发病原因之一。羟嗪是治疗PBS/IC最常用抗组胺药物，它可以阻滞H1受体，减少肥大细胞的浸润和激活。Theoharides首次报道羟嗪的临床效果，90名PBS/IC患者每日服用羟嗪25 -75mg连续3月，60%的患者症状得到改善，差异有统计学意义。,7,西咪替丁也是常用的抗组胺剂药物。Seshadrip报告了66例患者服用西咪替丁400mg，每日两次。74%的患者尿频及疼痛症状得到缓解。Thilagarajah的随机对照试验，结果显示与安慰剂相比，西咪替丁同样缓解了患者的尿急、尿频及耻骨上疼痛症状，症状评分从19.7 降至 11.3，而安慰剂评分没有明显变化（19.4 to 18.7），差异有统计学意义。,8,2.2三环类抗抑郁药 三环类抗抑郁药物可以产生中央和周边抗胆碱能作用，具有抗组胺和镇静效果,能够抑制多巴胺和去甲肾上腺素再摄取。Hanno于1989年使用阿米替林治疗PBS/IC的效果，在其治疗的20例患者中19例的疼痛和尿频症状得到改善。Ophoven对50例患者的随机对照试验显示，每天服用25-100mg的阿米替林是安全的，而且可以明显缓解患者的疼痛与尿急症状，患者排尿功能的改善与安慰剂相比具有显著性差异。,9,2.3免疫抑制剂 文献曾经报道应用于PBS/IC的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素A等，其中环孢素A做了较多的研究。Sairanen对23位PBS/IC患者连续应用环孢素A，治疗1年后,患者每日排尿次数、最大膀胱容量,每次排尿量都有了明显改善，其效果延续了5年时间，20位患者不再有膀胱疼痛症状，但研究也发现如果停止使用药物，症状会在几个月内重新出现。Sairanen的另一项随机研究对比了环孢素A和戊聚硫钠的的临床效果，环孢素A在尿急，夜尿、疼痛及尿频等多个指标均优于戊聚硫钠，但其副作用也明显多于戊聚硫钠。,10,2.4 L-精氨酸EHREN分别对46例和16例患者双盲安慰剂对照试验的显示，L-精氨酸,可减少患者的疼痛及尿急和尿频的症状。两个研究对不同的剂量做出了研究，证明每天1.5g和2.4g相比似乎并没有统计学差异，但相对于安慰剂都起到明显的作用，目前关于L-精氨酸研究的数据尚少，临床上的使用也多属于探索。,11,2.5戊聚硫钠 戊聚硫钠(pentosan polysulfate,PPS)可以在膀胱表面形成一层保护膜，修复膀胱GAG层，阻挡尿液中的有害成分进入黏膜下。它可以改善疼痛、尿急和尿频症状。但对夜尿没有作用。从美国的NIDDK的数据显示，PPS有效率大约为34%的，而安慰剂只有13%12-13。NICKEL的研究显示PPS每日300-400 mg，就可以起到保护GAG层的作用，若将剂量从300 mg提升到900 mg，药物相关的副作用发生率增加，但有效率并没有提高。随着服药时间延长，PPS治疗效果会更加稳定，它也是美国FDA批准的唯一治疗PBS/IC的口服药物。,12,3 膀胱内治疗,经膀胱的治疗方案具有较好的临床效果，药物吸收较少，基本不通过肾、肠胃、肝代谢，药物的副作用也较少。但是反复的插尿管会给患者造成一定的痛苦，而且有尿路感染和狭窄的风险。,13,3.1膀胱水扩张,膀胱水扩张治疗IC的历史较长。1957年FRANKSSON对33名PBS/IC患者进行水扩张治疗，其中19名患者可以缓解4周左右，12名患者可以缓解6月以上，FRANKSSON认为水扩张对患者是有效的治疗手段。BUMPUS对100例PBS/IC的患者水扩张治疗，也起到了很好的效果，效果良好的患者疼痛症状可以缓解数月。,14,膀胱水扩张也可以出现一些明显的并发症，例如膀胱破裂，造成灌注液的外渗。因此有学者使用膀胱内球囊扩张，但MCCAHY反对这种疗法，他认为带有球囊的水扩张有效率远远低于普通的膀胱水扩张，而且并发症却高达20%。PARSONS认为膀胱水扩张后可能发生膀胱坏死等严重并发症，但这种并发症非常罕见。麻醉下水扩张后的临床效果以往认为是肌纤维和神经的损伤，目前的研究显示，水扩张后，患者尿中HB-EGF增加，而APF减少，从而有助于膀胱黏膜的生长，也可能是症状缓解的原因。GLEMAIN认为如果患者水扩张后疗效能若能持续半年以上，可以再次水扩张。目前膀胱水扩张多用于PBS/IC的诊断，或者怀疑膀胱有其他的病变。,15,3.2二甲基亚砜 二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）治疗PBS/IC的历史较长，它是一种水溶性化学溶剂，具有止痛、抗炎、改变胶原反应、肌肉松弛、清除细胞间的-OH基及影响C纤维的神经传导的作用，但也有周身大蒜味，巩膜色素沉着等副作用，PEREZ20对33例患者的安慰剂对照研究显示，53%的患者可以起到很好的治疗作用，患者膀胱疼痛、尿频，尿急，主观及客观的生活治疗都有好转。而安慰剂的有效率只有18%，差距具有统计学意义。EVANS21对28例患者的长期观察发现，对于经典的PBS/IC，DMSO的效果较差，但对于非溃疡性PBS/IC，他的有效率十分显著，可以持续1672个月。,16,3.3树胶脂毒素 树胶脂毒素（resiniferatoxin，RTX）是辣椒辣素类似物。该药物为C纤维介质P物质激动剂，PBS/IC患者灌注RTX后，膀胱壁的P物质会在较短时间内耗竭，患者的疼痛也会明显减轻，从而缓解间质性膀胱炎的疼痛症状，尿频、尿急也将随之明显缓解。目前RTX治疗PBS/IC临床证据仍然较少，PAYNE22RCT研究对 163例患者分别接受0.01mg，0.05mg，0,10mg和安慰剂单剂治疗，患者的临床症状并没有得到有效缓解，另一项前瞻性研究23多次膀胱灌注RTX的，12例患者的国际前列腺症状评分（international prostate symptom score，IPSS），疼痛评分，生活质量评分均得到良好的改善，总体满意率为58.3%。但患者的膀胱容量和尿流动力学参数并没有显著改善。,17,3.4卡介苗 卡介苗 (bacillus calmette-guerin ，BCG)可以强化机体的免疫系统，被应用表浅性膀胱肿瘤的治疗，1997年，PETERS24首次将BCG应用于PBS/IC的治疗，在一个小样本的双盲及对照实验，BCG在个月内获得了60%的缓解率，而对照组只有的缓解率，有反应的患者在治疗完成两年后仍有的缓解率。研究表明，患者的骨盆、阴道、尿道及疼痛有明显的缓解，尿急夜尿及全身反应都明显好转，社会交往能力也有明显改善，长期观察也未发现长期的不良反应。但也有研究并不支持该结论，一项DMSO与BCG的随机对照研究，BCG未体现出任何的优越性25。另一项研究26 队260例顽固性PBS/IC的研究显示，与安慰剂相比，BCG虽然显示出临床效果（安慰剂 12% . BCG 21%），但其效果不够理想，有效率较低，部分患者的尿急尿频症状甚至加重，两组患者中有156无效的患者继续使用BCG，反应率仅为18，BCG目前尚未经FDA核准于治疗PBS/IC.。BCG 的副作用包括尿急、尿频、血尿、膀胱萎缩、肝炎及脓毒血症等。,18,3.5 透明质酸及硫酸软骨素 透明质酸是一种自然形成的粘多糖，MORALES27的研究研究显示，25例患者应用透明质酸每周1次灌注，第四周56%的患者有效，第7周71%的患者有效。硫酸软骨素是另一种多聚葡萄糖，STEINHOFF28 对18例患者灌注硫酸软骨素(每周1次,共4次，每月1次,共11次)，13例患者完成研究，其中无效1例，12例有效，6例效果非常明显，患者的疼痛症状及排尿症状都得到相当的改善。另一个研究对24例顽固性IC首先使用高浓度(2.0%)的硫酸软骨素治疗4次（共2周）,然后改为低浓度（0.2%）每周1次，共4次，每月1次,用至1年，20例患者完成了治疗，有效率大73%,显示出良好的临床应用前景29。,19,3.6 肉毒素A 肉毒素A（BTX-A,Botulinum toxin A）应用于治疗PBS/IC，可明显改善患者尿频症状 ，增加膀胱容量，GIANNANTONI等30对14例PBS/IC的前瞻性研究显示,给膀胱三角区及膀胱底注射BTX-A 200U,其中12例尿频减少，容量增加，疼痛减轻， GIANNANTONI数据显示注射后3个月内有86.6%患者症状均较为稳定， 5个月后有效率只有26.6%，1年后所有患者疼痛症状再次出现，作者认为PBS/IC患者每间隔3个月有必要重新注射 BTX-A，以维持疗效。KUO等31对67例患者数据显示，膀胱水扩张联合A型肉毒素注射比单独行膀胱水扩张更能够缓解IC的症状，作者认为肉毒素可以调整患者的C纤维的和逼尿肌的状态，从而起到治疗作用。,20,3.7 肝素 GAG层缺失是PBS/IC病理生理学及病因假说之一，肝素（heparin）与GAG层结构相似，具有抗炎，、抑制成纤维细胞和平滑肌的血管生成的作用。KUO32对40例严重PBS/IC患者每周两次，每次25,000 UI膀胱灌注肝素，结果显示患者初始尿意容量和膀胱容量均有所改善。 29例症状评分改善超过 50，8例症状评分改善虽低于50，但夜间症状明显改善，患者生活质量提高。PARSONS等18 对48例PBS/IC患者膀胱灌注肝素10,000UI /次，3次 /周，持续3个月。27例患者尿急，尿频症状改善； 23例患者要求继续灌注3月，20例在治疗期间症状持续缓解；15例灌注时间达到12月，治疗期间病情稳定。目前肝素多用于PBS/IC“鸡尾酒”治疗方案的组成部分或作为DMSO控制症状后的维持药物。,21,4 高压氧,高压氧（Hyperbaric oxygen，HBO）在PBS/IC的治疗中探索已久，VAN OPHOVEN33在一个前瞻性的研究中报道，6位患者经过高压氧仓治疗，4位得到长达15个月的缓解。另外一项双盲对照研究显示,高压氧治疗的有效率高于对照组，21.4%的患者在治疗后的12个月后仍能有良好的反应，HBO缓解了患者的疼痛和和尿急，ICSI评分也从26分降至20分，但对照组并没有明显的改善34，总体而言，HBO是一个安全有效的治疗方法，但其治疗需要较长的时间，费用也较高。,22,5 外科治疗,5.1经尿道电（激光）切除或烧灼 经尿道膀胱黏膜切除报的文献较多，但结论并不一致，GREENBERG35对77例发现Hunner 损害的PBS/IC非随机分组，42例保守治疗，35例损害黏膜切除（TUR）或电灼随访1年显示，手术组和保守组在1年的复发率，症状改善率，患者的满意度的指标上并没有统计学差异。但FALL36报告与之不同，30例经典的IC患者行TUR手术，21例尿频和疼痛症状缓解，20例患者在术后242个月内没有再发生疼痛和尿频，其后FALL对103例患者先后进行了259次TUR手术，92例得到3年以上的缓解，而且患者在症状再次出现后，倾向于再次行TUR手术。激光也作为PBS/IC的治疗手段使用，ROFEIM37对24例患者使用Nd:YAG激光消融Hunner损害部位，所有的患者疼痛在几天内迅速缓解而且没有严重的并发症，在其后的23个月内，患者的疼痛、尿急、尿频等症状都得到显著改善，其中11患者反复进行了多次电灼。,23,5.2膀胱切除及尿流改道 膀胱尿流改道术并不是PBS/IC的常规治疗方法，它只是有选择的适用于保守治疗失败的患者，常用的方法有三种，膀胱三角区以上膀胱切除，包括三角区的膀胱切除，尿道及膀胱全切1967年TURNER-WARWICK38就指出，仅仅扩大膀胱而没有去除病变组织，PBS/IC患者的症状往往难以去除，特别是疼痛症状，膀胱切除或许是一种治疗难治性PBS/IC方法。VON GARRELTS39报告了13例患者行三角区以上膀胱切除术，随访1272个月。其中8例获得满意