课件：抗精神病药物的遗传药理学.ppt

抗精神病药物的遗传药理学,刘昭前教授,刘昭前,中南大学临床药理研究所,Company name,内 容,1.概述,2.抗精神病药物疗效的遗传变异,3.抗精神病药物的副作用,4.小结,Company name,PHARMACOGENETICS 遗传药理学 研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。 PHARMACOGENOMICS 药物基因组学 应用DNA序列的信息研究与药物相关的蛋白结构和功能。(研究范围广),药物基因组学和遗传药理学,Company name,长期以来，临床用药总是针对同一种疾病应用相同的药物和剂量。在世界各国，当医生给病人使用药物时，都是根据开发这一药物的国家以当地种族人群为试验对象得出的给药剂量用药，结果因为这种药物剂量可能并不适合其它国家的人群而导致物疗效不佳，甚至出现严重的不良反应(propranolol) 在我国，目前病人应用的药物剂量基本上也是根据国外剂量标准来使用，结果由于个体差异和种族差异(基因序列不同)的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。,Company name,据全国“百姓安全用药调查”显示，中国不合理用药的情况十分严重，约占用药者的12%32%，全国平均每年五千多万住院病人中至少有二百五十万人与药物不良反应有关，不合理用药导致的死亡人数达十九万多人，(TA:10万人)平均每天死亡520人左右。 如何进行合理用药和以基因为导向的个体化用药是药学领域中基础研究和临床应用研究的重要课题。(863-生物和医药技术领域“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”,总投入2亿,高血压、糖尿病、肺癌) 20%95%的药物反应差异是由基因所引起,Company name,Genes,Environment,II糖尿病,乳腺癌,男性心肌梗死,原发性高血压病,冠心病,I糖尿病,苯妥英,锂,水扬酸,异戊巴比妥,双香豆素,阿司匹林,安替匹林,保泰松,遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用,Company name,课题的选择,了解研究所20多年来的研究内容和轨迹 了解遗传药理学和药物基因组学的发展方向 多阅读本领域最新的、最权威的文献 了解Your mentor的研究方向 课题创新，不能是简单的重复 技术和研究方法一定要先进 课题的可行性 博士课题研究内容要更新和更广，有延续性,Company name,PART 精神分裂症概述,精神分裂症(schizophrenia)是精神病的一种， 具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精 神活动的不协调，精神活动与环境不协调等特征。 多起病于青壮年，一般具有无意识障碍及智能障碍。,Company name,阳性症状（正常功能的过度发挥） 幻觉、妄想、思维分裂、 感觉障碍、情感异常,阴性症状（正常功能的缩减或丧失） 情感迟钝、言语贫乏、 快感缺失、孤僻不合群,认知 记忆、学习功能的减退,情绪症状 回避社交、自杀待倾向,FUNCTION,精神分裂症的症状,Company name,精神分裂症的流行病学调查,世界人口的1%。分布于世界的各个地区和不同人种 热带地区相对较少 80年代以来，我国精神病的患病率超过人口的1%，其中以精神分裂症占首位，患病率为5.9。 美国和欧洲要比第三世界高出10-100 倍。 首次诊断在 15-30 岁, 其中30-40%可获得治愈。,Company name,精神分裂症的遗传学,有家族史 单卵双生儿的发生率为 50%,Company name,精神分裂症的分子生物学特征,精神分裂症患者脑内神经化学状态紊乱,探究脑细胞间神经递质传输机制是目前国家重点攻关课题。 主要有三条传输通路: 多巴胺（dopamine） 5-羟色胺（serotonin） 去甲肾上腺素（norepinephrine）,Company name,精神分裂症的病因学,精神分裂症的病因和发病机理还不明确。目前认为与遗传因素、精神因素、社会环境因素和躯体因素有关。 理论和假说: 多巴胺假说 五羟色胺（5-HT）假说 甲基转移假说 去甲肾上腺素能神经功能异常假说,Company name,多巴胺假说: 精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其 浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加; DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不 同的临床症状群有关; 原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状; 继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状;,Company name,五羟色胺（5-HT）假说: 5-HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、精 神分裂症的病因学有关; 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑 皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进; 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制 所致，5-HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症,Company name,药物治疗 电休克治疗 心理治疗,抗精神病药物,精神分裂症的治疗,Company name,抗精神病药物,1950s, 从染料中合成的氯丙嗪是第一个抗精神 病药物（antipsythotics),开创了精神病药物治疗新 纪元 抗精神病药物几乎用于治疗所有的精神病，包括精神 分裂症、具精神病性症状的情感障碍、器质性精神障 碍有关的精神症状 APs分为两类:典型性APs和非典型性APs.,Company name,常用抗精神病药物及剂量,Company name,抗精神病药物市场(处方情况),传统药物及氯氮平占所有患者的64；维思通为20(稳定期急性期病人),Company name,典型抗精神病药作用机制,阻断中脑-大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的D2受体：阳性症状和继发认知和阴性症状得到改善。 阻断黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体：运动障碍得到改善。,Company name,非典型抗精神病药作用机制,多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调DA/5-HT、DA/Glutamine、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡。 D2受体占有的快速解离：持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性。 受体亚型选择性作用：D4拮抗、 D2部分激动、D1激动；5-HT1A激动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位点激动等。 不同脑区相对选择性作用。,Company name,目前治疗模式下存在问题治疗个体差异,Cunningham (1999) 认为, 60 %70 %患者对经典抗精神病药物有效, 30 %40 %患者伴严重和持久不良反应, 如锥体外系反应(EPS) , 高泌乳素血症和迟发性运动障碍(TD) 。 Kane等(1988) 研究显示, 氯氮平对30 %60 %难治性精神分裂症有效。虽然非典型抗精神病药EPS和TD 明显减少, 但还存在自身不良反应, 如体重增加, 脂代谢紊乱和血糖升高 。 由此可见, 抗精神病药在疗效和不良反应存在明显个体差异, 呈现多样化结果。,Company name,Company name,Part II-抗精神病药物疗效的遗传变异,Company name,药物代谢酶的遗传变异,抗精神病药物的生物转化存在广泛的个体差异,导 致稳态血药浓度不同,从而引起疗效和毒性作用的显 著不同. 大部分抗精神病药物具有高度亲脂性,且通过 CYP450酶代谢. 了解抗精神病药物代谢相关的CYP酶,包括基因多 态性和影响CYP活性的药物-药物相互作用,对于临床 合理安全用药至关重要.,Company name,CYP450(cytochrome P450)主要调控相药物代谢反应.参与抗精神病药物代谢的主要有CYP1A2、CYP2C 、CYP2D6和CYP3A. 编码CYP450酶基因的基因多态性可能导致酶活性的 增加,降低或失活, 引起超快代谢者(UM)、快代谢者 (EM)和慢代谢者(PM).从而引起药物疗效的差异.,Company name,International Review of Psychiatry (2004), 16(4), 311319,Company name,Clin Pharmacokinet 2002; 41 (7): 453-470,Company name,CYP2D6: 占人类肝脏总CYPs表达的2%; 位于22号染色体长臂; 部分或几乎全部的抗精神病药物由CYP2D6代谢,包括大部分典型性APs和一些非典型性APs,例如氟哌啶醇、利培酮 、硫利达嗪、氯丙嗪和珠氟噻醇等. CYP2D不能被诱导,Company name,Schematic presentation of the relationship between the debrisoquine metabolic ratio,MR: debrisoquine/4-hydroxy-debrisoquine,UM = ultrarapid metabolisers.,PM = poor metabolisers;,EM homozygous = homozygous extensive metabolisers;,EM heterozygous = heterozygous extensive metabolisers;,Johansson I et al. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90,Company name,Jerling et al. found an average 3-fold difference in oral clearance of perphenazine between PM and homozygous EM patients. Linnet and Wiborg found a 2-fold higher median concentration per dose unit(C/D) in 8 PM than in 56 EM patients without interacting comedication,Two studies have investigated the relationship between the CYP2D6 genotype and the steady-state plasma concentrations of perphenazine in patients on long-term therapy.,Perphenazine,Company name,在单一口服珠氯噻醇后,珠氯噻醇的半衰期在6名PM (29.9 6.6 hours)中明显长于6名EM (17.6 6.9 hours) . 在PM者中的珠氯噻醇口服清除率为EM的1/3.,Zuclopenthixol（珠氯噻醇）,Dahl ML et al. Acta Psychiatr Scand1991; 84: 99-102,Company name,median steady-state C/Ds of risperidone were 0.6, 1.1, 9.7 and 17.4 nmol/L in UM, Homo EM, hetro EM and PM. 2.The risperidone/9-hydroxyrisperidone ratio was also strongly associated with the CYP2D6 genotype.,Risperidone,Scordo MG et al. Psychopharmacology (Berl) 1999; 147: 300-5,Company name,CYP2D6*10 Suzuki A, Otani K, Mihara K, et al. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 291-4 Mihara K, Suzuki A, Kondo T, et al. Pharmacogenetics 1997; 7: 415-8,Three studies have shown a relationship between increased steady-state concentrations of haloperidol and reduced haloperidol and the presence of CYP2D6*10 (and *5) alleles in Japanese patients treated with oral haloperidol 12 mg/day).,CYP2D6*5 Someya T, Suzuki Y, Shimoda K, et al. Psychiatry Clin Neurosci 1999; 53: 593-7,Haloperidol,Company name,CYP1A2: 占人类肝脏总CYPs表达的13%; 主要代谢氯氮平和奥氮平; CYP1A2表现很大的个体差异(40倍); CYP1A2活性存在可诱导性,吸烟和利福平等可以诱导CYP1A2,而fluvoxamine则抑制其活性.,Company name,Structures of clozapine and its principal CYP-derived metabolites,norclozapine and clozapine N-oxide,CYP1A2,2C19,3A4,CYP1A2,3A4, FMO,70%,70%,Company name,表1（吸烟组和非吸烟组的氯氮平血药浓度） 吸烟组和非吸烟组之间血浆氯氮平、去甲氯氮平浓度及去甲氯氮平氯氮平均差异有显著性或差异有极显著(P005，P005和P0O1)。吸烟组血浆氯氮平、去甲氯氮平浓度低，去甲氯氮平氯氮平比值高。,医药导报2005年l0月第24卷第l0期,CYP1A2活性具有可诱导性，吸烟可诱导其活性。,Company name,J CLIN PSYCHOPHARMACOL, VOL 21/NO 6, DECEMBER 2001,CYP1A2活性具有可诱导性， fluvoxamine可抑制其活性。,Company name,CYP1A2 polymorphisms,The Journal of the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2005, Vol 16 no 3,Company name,表2 CYP1A2G-2964A位点多态性和去甲氯氮平/氯氮平的关系( x s) 组别 n 基因型 去甲氯氮平 /氯氮平 非吸烟者 66 0. 46 0. 19 A 36 w/w 0. 48 0. 17c B 26 + 4 w/m + m/m 0. 42 0. 20 C 26 w/m 0. 40 0. 18 D 4 m/m 0. 47 0. 11 吸烟者 56 0. 62 0. 21 a 34 w/w 0. 69 0. 25e b 19 + 3 w/m + m/m 0. 49 0. 14 c 19 w/m 0. 52 0. 17 d 3 m/m 0. 42 0. 12 A 与a 比较c P 0. 01 ; a 与b 比较e P 0. 05 ; 非吸烟组内各基因型为:A ,B ,C ,D; 吸烟组内各基因型为:a ,b ,c ,d,Chin J Clin Pharmacol Ther 2003 Apr ; 8(2),吸烟能诱导P450 1A2 的活性。P450 1A2-2964 位点等位基因均为G(w/w) 时诱导能力最强;发生GA 突变时,诱导能力降低。分析患者P450 1A2 G-2964A 的多态性,对合理使用氯氮平有意义。,Company name,99例精神分裂症患者,给予氯氮平治疗2个月,用阳性和阴性症状量表(positive and negative symptom scale , PANSS) 评分评价氯氮平疗效。,上海精神医学2004 年第16 卷第3 期,野生基因型CC中发现氯氮平的有效者频率较对氯氮平无反应的频率有增多的趋势，但尚未达统计学显著意义。作关联分析其比数比为4.24 ( 95 % CI : 0. 89 20. 09 ,2 = 3.30) ,即野生基因型CC 在氯氮平有效者中的频率是氯氮平无反应者频率的4.24 倍。,Company name,药物作用靶受体,Antipsychotics drug,Dopaminergic receptor Serotonergic receptor,(-),effect of drug,mutation,individual variation,polymorphism,Company name,Dopaminergic receptor :,药理学上将DA受体分为 D1家族： D1和D5受体 D2家族： D2、D3和D4受体 D1与D2除了有各自调控的行为外，还可相互协同或相互拮抗。 经典的抗精神分裂症药物主要阻断D2和D4受体，它们的抗精神分裂症近期疗效为50-75%，对负性症状疗效不佳。病人出现锥体外系不良反应。,Company name,DA2 受体,DA2受体的多态性:,European Neuropsychopharmacology (2006) 16, 248259,Figure 1:Relative locations of DRD2 SNPs studied.boxes represent exons;horizontal line connecting boxes represent introns, promoter and untranslated regions;arrows indicate relative locations of SNPs.,Company name,Dopamine D2 receptor,Found on chromosome 11q22-23 Gene variants -141 C Del/Ins, TaqI A Binding site of many psychoactive drugs Chlorpromazine,Company name,Associated with polymorphisms of the DRD2 gene in Chinese schizophrenic patients,0.01,Neurosci Lett. 376(1):1-4.,Company name,Del allele of the -141C Ins/Del polymorphism might predict therapeutic response to chlorpromazine in schizophrenia probably due to alteration of the D2 receptor density but that the A1 allele of the TaqIA polymorphism have no such effect.,Higher density of the D2 receptor,Del allele,low therapeutic response to chlorpromazine,Company name,DA3受体,DA3受体基因位于3号染色体； 主要分布于边缘系统； 是抗精神病药物的主要作用靶点； D3 受体基因发生单碱基突变, 导致受体蛋白N -端第9 位由Ser 替代Gly, 即Ser9Gly 多态性。,Company name,Dopamine D3 receptor,European Neuropsychopharmacology 10 (1999) 1720,氯氮平疗效与DRD3 Ser9Gly多态性的关系,Joachim Scharfettera等研究32个精神分裂症患者使用氯氮平治疗后,其疗效与DRD3 Ser9Gly多态性的关系.发现氯氮平治疗有效者中9Gly等位基因频率明显高于治疗无效者.,Company name,109 例精神分裂症初发期患者进行利培酮治疗43例和氯丙嗪治疗 66例10周,研究多巴胺D3 受体ser9gly基因多态性与抗精神病药疗效的关系.基因型在治疗显效和未显著效果组分布频率的差异有显著性(2 =6.44,=2, P0.05);表2:基因型与患者治疗前PANSS 总分及治疗第10 周末PANSS 总减分率、阳性症状减分率的差异均有显著性(P0.05),Chin J Psychiatry , November 2003 , Vol . 36 , No. 4,Company name,Serotonergic receptor polymorphisms,Company name,5-HT2A受体 5-HT2A受体是非典型抗精神病药主要作用位点 阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关 阻滞5-HT2A可以减少EPSs,Company name,5HT2A,Company name,Journal of Psychiatry Neuroscience 1999,vol 24,no 2,Joober 等报告, 在男性患者中, 对典型抗精神病药反应不良和预后差C102/C102 纯合子基因型频率明显增高, 且C102/C102纯合子个体发病年龄明显早于T102/T102 基因型者。,5-HT2A受体T102C多态性与对典型抗精神病药物反应差异的关系,Company name,Am J Psychiatry 2002; 159:15931595,利培酮治疗疗效与5-HT2A受体T102C多态性的关系,Lane 等研究100名中国汉族精神分裂症患者利培酮治疗42天后发现，C/C基因型病人SPNSS评分总分、阴性症状量表和综合精神病理学评分低于T/C基因型病人。说明5-HT2A受体T102C基因突变影响利培酮治疗疗效的个体差异。,Company name,Neuropsychopharmacology 1998VOL.19,NO.2,氯氮平疗效与5-HT2A受体his452tyr 多态性的关系,Mario Masellis, B.Sc.等研究185名精神分裂症患者使用氯氮平后， 5-HT2A受体his452tyr多态性对其疗效的影响，发现其多态性在氯氮平有效和无效者之间明显不同，说明该多态性与氯氮平的疗效有关。,Company name,5-HT2C,NeuroReport 7,167-172(1995),Sodhi MS等研究5-HT2Ccys23ser与对氯氮平临床反应的关系,无论是2检验还是ANOVA分析都发现23ser突变基因是与氯氮平疗效呈正相关.,5-HT2C cys23ser 多态性对氯氮平疗效的影响,Company name,Part III 抗精神病药物的副作用,抗胆碱能副作用,体位性低血压,癫痫,镇静作用,转氨酶升高,催乳素相关不良反应,血液学:粒缺等,血栓栓塞,体重增加,TD,EPS,糖尿病,Q-T间期延长,抗精神病药物 的副作用,J Clin Psychiatry 1996;57(11):405; Lancet 2000;355:11556; Biol Psychiatry 1998;44(8):77883,Company name,迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD） 精神分裂症药物治疗中一个严重的常见的不良反应，大约20-30%患者受此折磨； 临床表现为口面部肌肉、躯干和手足的不自主运动，为慢性发展过程，无明确的治疗方案； TD发生的机制还不清楚，认为DA类受体与之有关； 遗传易感基因：DRD3 Ser9Gly、5HT2A102T/C、 5-HT2C-697G/T、 CYP1A2(C/C)、CYP2D6,Company name,遗传易感基因相关研究,Company name,DRD3基因Ser9Gly多态性与TD 发生的关系,Psychiatry and Clinical Neurosciences (2002), 56, 469474,SUNG-IL WOO等研究113名韩国精神分裂症患者中DRD3基因Ser9Gly多态性与TD 发生的关系, 发现Gly/Gly基因型与TD显著相关(P = 0.028, two-tailed Fishers exact test),但Ser9Gly 等位基因与TD无关(2 = 0.288, d.f. = 1, P = 0.591).提出DRD3受体Gly/Gly基因型可能与TD的发病有关.,Company name,研究DRD3和CYP1A2基因-基因相互影响。发现病人同时携带DRD3gly9gly和CYP1A2C/C基因型者其发生TD的危险性最大。,Human Molecular Genetics,2002,Vol 11,No.20,Company name,Molecular Psychiatry (2001) 6, 225229,TD的精神分裂症病人中102C和-1438G等位基因(62.7%)明显高于无TD的病人(41.1%)和对照组(45.9%;). 102CC 和 -1438GG 基因型 在TD、非TD和对照组分另为 42.4%, 16.1%和20.8%( P=0.01).,102CC和-1438GG基因型的躯干异常不自主运动量表(AIMS)比分明显较高(P=0.02) ,并且其无功能更多 (P=0.006).,5-HT2A T102C 和 A-1438G 多态性与TD发生的关系,Company name,Molecular Psychiatry (2002) 7, 670672,5-HT2C-759C/T和-697G/C的多态性与TD发生的关系,中国汉族326名精神分裂症患者AP治疗后5-HT2C-759C/T和-697G/C的多态性与TD发生的关系，发现伴有TD的患者中-697G/C的突变频率明显较高（P=0.03)；而-759C/T的突变无意义。,Company name,CYP2D6C100T和CYP1A2C163A多态性与TD的关系,Acta Pharmacologica Sinica 2006 Mar; 27 (3): 328332,Yan FU等研究中国精神分裂症患者CYP2D6 C100T和CYP1A2 C163A多态性与TD关系,发现:CYP2D6 T等位基因的频率在TD者(64%)明显高于非TD(52%,P0.05）; CYP1A2 C等位基因频率在TD者(38%)明显高于非TD(24,P0.05) 说明在中国患者中CYP2D6C100T和CYP1A2C163A多态性与药物诱导的TD有关.,Company name,与体重增加有关的因子：,体重增加(weight gain),5-HT2C-759T/C,G蛋白3C825T,3受体Trp64Arg,Histamine H1,Company name,Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 29 (2005) 1021 1028,The association between 5-HT2C-759C/T and weight gain,(A)显示中国汉族病人中,氯丙嗪和利培酮治疗6w和10w后,发现-759C/T多态性与BMI改变有关.(B)显示T等位基因携带者与体重增加呈负相关.说明-759CT的突变是一个保护性基因.,Company name,Pharmacogenetics and Genomics 2005, Vol 15 No 10,研究134名精神分裂症患者使用氯氮平后，G蛋白3C825T多态性与氯氮平诱导的体重增加的关系。发现TT基因型引起的体重增加明显高于CC和CT基因型。说明G蛋白3C825T多态性与氯氮平诱导的体重增加有关。,G蛋白3C825T多态性与氯氮平诱导的体重增加的关系,Company name,3受体Trp64Arg多态性与抗精神病药物诱导的体重增加的关系的相关报导: 1) Arner P, Hoffstedt J (1999) J Intern Med 245:667672 2) Endo K, Yanagi H, Hirano C, Hamaguchi H, Tsuchiya S, Tomura S(2000). Int J Obes Relat Metab Disord 24:443449 3) Thomas GN, Tomlinson B, Chan JC, Young RP, Critchley JA(2000a).Int J Obes Relat Metab Disord 24:545551 4) Oizumi T, Daimon M, Saitoh T, Kameda W, Yamaguchi H, Ohnuma H, Igarashi M, Eguchi H, Manaka H, Tominaga M, Kato T(20