糖尿病及降糖药物 ppt课件

糖尿病及降糖药物1糖尿病2分型：分型： 四种四种 类类 型型1 型 5% 细胞破坏2 型 90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足特异型 23% 继发性妊娠期 2% 妊娠中发生3脂毒性与糖毒性作用环节肝糖输出 和周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌 细胞功能损伤胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA 脂毒性42型糖尿病的发病机理胰 岛 素 分 泌 减 少肝 糖 生 成 增 加肝 脏高 血 糖 症葡 萄 糖 摄 取 减 少肌 肉American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994胰 腺52型糖尿病的发病及发展型糖尿病的发病及发展 : 6确确 诊诊 ： 三条三条 标标 准准 空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次 餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次 OGTT 2小 时 血糖 11.1mmol/L7调节调节 异常（异常（ IGR）：）：糖尿病前期（糖尿病前期（ prediabetes) 空腹血糖异常（ IFG）： 5.66.9mmol/L 糖耐量减低（ IGT）：OGTT 2h 血糖 7.811mmol/L8评评 估病情：估病情： HbA1c和和 FA 糖化血 红 蛋白（ HbA1c） 6% 糖化白蛋白（果糖胺 FA） 280mol/L9胰岛素抵抗和心血管危险性遗传 肥胖 老年 运动 ，久坐胰岛素抵抗高胰岛素血症血糖 FFA肝脏运动 -细胞分泌胰岛素 FFAVLDL-C HDL-C 平滑肌细胞 LDL-受体活性 脂蛋白合成 肾上腺活性 Na+潴留 Ca+潴留 2型糖尿病 脂蛋白血症 粥样硬化 高血压J.Diabetes Complications 1998； 2： 11010危险因素和并发症微血管病变眼睛肾脏神经大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变足高血糖 高血压 血脂异常 凝血功能障碍吸烟11治治 疗疗 ： 血糖目血糖目 标标 水平水平一般人群 70岁 者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L糖化血 红 蛋白 6.5% 7.5%12治治 疗疗 ： 其他目其他目 标标 水平水平 血 压 130/80mmHg 体重指数 25 总 胆固醇 4.5mmol/L LDL-C 2.5mmol/L HDL-C 1.1mmol/L13国际糖尿病联盟的代谢综合症定义危险因子腹型肥胖 *男女甘油三酯 HDL-C男女血压空腹血糖判定水平腰围90 cm 80 cm 150 mg/dL(1.7 mmol/L) 40 mg/dL(1.03 mmol/L) 50 mg/dL(1.3 mmol/L) 130/85 mmHg100 mg/dL(5.6 mmol/L)*腰围根据人种定义腰围根据人种定义 14不同人种代谢综合症诊断的腰围定义国家 /人种 腰围 欧洲 男 94 cm 女 80 cm 南亚男 90 cm 女 80 cm 中国 男 90 cm 女 80 cm 日本 男 85 cm 女 90 cm 15降糖药物16糖尿病药物的分型 促胰 岛 素分泌 剂 非磺 脲类药 物（格列奈 类 ）：瑞格列奈 (诺 和 龙 ) 那格列奈 (唐力 ) 磺 脲类药 物 : 第一代：甲苯磺丁 脲 （ D860）氯 磺丙 脲 第二代：格列本 脲 （ 优 降糖）格列吡 嗪 （瑞易宁）格列 齐 特（达美康 /美吡达）格列 喹酮 （糖适平）第三代 : 格列美 脲 (亚 莫利 ) 增加胰 岛 素敏感性 双胍 类药 物 : 二甲双胍 (格 华 止及 GENERICS) 胰 岛 素增敏 剂 : 罗 格列 酮 (文迪雅 ) 吡格列 酮 (艾汀 ) 葡萄糖苷 酶 抑制 剂 : 阿卡波糖 (拜唐苹 /卡博平 ) 伏格列波糖 (倍欣 ) 胰 岛 素 诺 和灵 甘舒霖17商品名 化学名 制造公司 作用机制 研究及 试验诺 和 龙 /孚来迪瑞格列奈 诺 和 诺 德 /森豪 刺激 1相 INS分泌唐力 那格列奈 诺华 刺激 1相 INS分泌 NAVIGATOR达美康 格列 齐 特 施 维 雅 长 效磺 脲类瑞易宁 格列吡 嗪 辉 瑞 磺 脲类糖适平 格列 喹酮 北京万 辉 磺 脲类亚 莫利 /伊瑞 格列美 脲 安万特 /达因 磺 脲类 DREAM拜唐苹 /卡博平阿卡波糖 拜耳 /华东 -糖苷 酶 抑制 剂 STOP荟 萃分析倍欣 伏格列波糖 武田 -糖苷 酶 抑制 剂文迪雅 罗 格列 酮 葛 兰 素史克 PPAR-r激 动剂 GOOD艾汀 /卡司平 吡格列 酮 大阳 /华东 PPAR-r激 动剂18商品名 化学名 制造公司美迪康 二甲双胍 深圳中 联二甲双胍 二甲双胍 北京双 鹤二甲双胍 二甲双胍 北京天安二甲双胍 二甲双胍 天津正安二甲双胍 二甲双胍 江 苏 昆山倍 顺 二甲双胍 缓释 片 成都恒瑞泰白 二甲双胍 缓释 片 江 苏 正大天晴君力达 二甲双胍 肠 溶片 北京圣永二甲双胍 肠 溶片 二甲双胍 江 苏 利 龄迪化糖 锭 二甲双胍 澳大利 亚19Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs磺 脲类 和格列奈 类 二甲双胍 TZD(格列 酮类 ) -糖苷抑制 剂 药 理作用作用机理促 进 胰 岛 素分泌抑制胰腺 细 胞 ATP依 赖 K+通道减少肝 脏 糖异生 , 增加肌肉对 胰 岛 素敏感性不明确，可能是 AMPK增加肌肉 对 胰 岛 素敏感性， 减少肝 脏 糖异生激 动 PPAR抑制胃 肠 道吸收碳水化合物抑制小 肠 -糖苷 酶FPG (mg/dL) 6070 6070 3540* 2030 HbA1C (%) 1.02.0 1.52.0 1.01.5 * 0.71.0 TG 升高或无作用 下降 下降或无作用 NAHDL-C NA 轻 度增加 升高 NALDL -C NA 下降 升高或无作用 NA体重 增加 * 下降 升高 NA 血清胰 岛 素 增加 显 著下降 显 著下降 无作用 不良反 应 低血糖 * 胃 肠 道反 应 ，乳酸性酸中毒 水 肿 , 肝毒性 * 胃 肠 道功能紊乱，肝毒性Ann Intern Med. 1999;131:281-303* 近期研究表明匹格列酮对 HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无*肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少 20胰岛素释放促进剂胰岛素释放促进剂 磺酰脲类磺酰脲类 u 第一代产品第一代产品 : 20 世纪世纪 50 年代年代 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (D860)第二代产品第二代产品 : 20 世纪世纪 80 年代年代 达美康、美呲达、优降糖达美康、美呲达、优降糖u 第三代产品：第三代产品： 亚莫力（格列美脲）亚莫力（格列美脲） 格列萘类：瑞格列奈格列萘类：瑞格列奈u 相相 同同 : 作用机制作用机制不不 同同 : 药代动力学、副作用药代动力学、副作用第二代产品起效快、作用时间短第二代产品起效快、作用时间短可经胆道排泄可经胆道排泄 , 轻度肾损害患者可使用轻度肾损害患者可使用21胰岛素释放促进剂的局限性胰岛素释放促进剂的局限性u 治治 疗疗 失失 效效 率率 高高 : 原原 发发 10 15%继继 发发 每年每年 5 10%u 作作 用用 于于 胰胰 腺腺 , 可可 引引 起起 高高 胰胰 岛岛 素素 血血 症症 和和 低低 血血 糖糖u 与与 其其 他他 药药 物物 作作 用用 , 可可 增增 加加 低低 血血 糖糖 危危 险险u 增增 加加 体体 重重u 没有对心血管危险因素的保护作用没有对心血管危险因素的保护作用u 肝、肾肝、肾 功功 能能 损损 害害 时时 慎慎 用用u 严严 重重 内内 科科 和和 外外 科科 应应 激激 状状 态态 时时 治治 疗疗 无无 效效u 严严 重重 肾肾 衰衰 、儿童及、儿童及 妊妊 娠娠 时时 禁禁 用用22阿阿 卡卡 波波 糖糖 特特 点点u 口服制剂口服制剂 , 与每餐第一口饭同时服用与每餐第一口饭同时服用u 机机 制制 : 竞争性抑制小肠刷状缘竞争性抑制小肠刷状缘 - 糖苷酶糖苷酶降低肠道葡萄糖吸收降低肠道葡萄糖吸收u 特特 点点 : - 显著降低餐后血糖显著降低餐后血糖- 对胰岛素抵抗对胰岛素抵抗 、脂质水平和体重无影响、脂质水平和体重无影响- 不被吸收不被吸收 , 肾衰患者可使用肾衰患者可使用23阿阿 卡卡 波波 糖糖 的的 局局 限限 性性u对降低空腹血糖无直接作用且疗效弱对降低空腹血糖无直接作用且疗效弱u 降低降低 HbA1c最大效应不超过最大效应不超过 1.0左右左右u 胃肠道副反应发生率高且严重胃肠道副反应发生率高且严重 : 发生率发生率 40 70%u 无长期临床观察证明其对长期并发症无长期临床观察证明其对长期并发症及心血管病多重危险因素的益处及心血管病多重危险因素的益处u 显著升高转氨酶显著升高转氨酶 , 美国美国 FDA 规定每天使用不能规定每天使用不能 超过超过600mgu 18 岁以下患者、妊娠期、哺乳期妇女禁用岁以下患者、妊娠期、哺乳期妇女禁用24噻唑烷二酮类 (TZD) 格列酮类作用机制： 激活过氧化酶增殖活性受体 ，提高肌肉 /脂肪组织 对胰岛素敏感性作用： 降低空腹血糖，餐后血糖；最大临床推荐剂量降低HbA1C 1.0 1.2% 脂代谢：v 罗格列酮 (文迪亚 ) - HDL， 总胆固醇， LDL (大而疏 LDL)；对甘油三酯作用与基线水平有关v 匹格列酮 (艾汀 ) - HDL， 甘油三酯 与二甲双胍 (格华止 )，磺酰脲类和胰岛素联合使用，疗效增加主要不良反应： 钠水潴留，水肿，心衰 ；肝毒性；体重增加25格华止26生物利用度生物利用度 50 60% , 主要由小肠吸收主要由小肠吸收 食物延缓其吸收食物延缓其吸收血血 浓浓 度度 最高峰值最高峰值 1 2 g/ml血浆半衰期血浆半衰期 1.5 4.9 小时小时药学半衰期药学半衰期 二室分布（红细胞为第二储藏室），二室分布（红细胞为第二储藏室）， 17小时小时代代 谢谢 不在肝脏代谢不在肝脏代谢清清 除除 12 小时内药物的小时内药物的 90% 以原形从肾脏以原形从肾脏 , 通过通过肾小球滤过及肾小管分泌而清除肾小球滤过及肾小管分泌而清除格华止的药代动力学特点格华止的药代动力学特点27Stumvoll et al. Lancet 2005葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸 血糖格华止 作用机制次要作用途径主要作用途径次要作用途径28葡萄糖转运体 1(GLUT1)葡萄糖转运体 4(GLUT4)胰岛素受体底物 1（ IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（ PEPCK）葡萄糖 -6-磷酸酶（ G6Pase）固醇调节元件结合蛋白 1 （ SREBP1）-脂肪酸合酶（ FAS