医学ppt课件药物对呼吸系统的毒性作用

第七章 药物对呼吸系统的毒性作用 一、呼吸系统的结构和功能 三部分（ 图 7-1）： 鼻咽部 气管 -支气管部分 呼吸部分（包括呼吸性细支气管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等） 图 7-1 呼吸系统结构 肺泡结构 电镜下分为： 型细胞（扁平细胞） 型细胞（分泌细胞） 肺泡巨噬细胞 肺泡孔 Lamber侧管 呼吸膜（ 图 7-2） 血气屏障； 分为六层：表面活性物质、液体分子 层、肺泡上皮细胞、间质、毛细血 管基膜和毛细血管内皮 图 7-2 呼吸膜示意图 二、药物对呼吸系统毒性作用的 基本原理 药物对呼吸系统毒性作用与机体对它 的处置过程密切相关。 （一）吸收 1.气态化学物 气体毒性作用的形式，取决于它在 呼吸道沉积的部位。如 SO2； O3和 NO2； CO和 H2S 沉积部位，取决于它的水溶性（水 溶性差的，沉积部位深） 吸收速度，取决于它的脂溶性（脂 溶性强的，吸收快） 2.气溶胶 微粒大小 药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道 沉积的部位，主要取决于微粒大小 。 微粒大小的描述：中位数、几何平均 数和几何标准差（ g ） g ：多分散气溶胶的一种度量； 计算方法： g = 84.1%微粒大小 / 50%微粒大小 注意：沉积到呼吸道之前，微粒大小 是可以变化的。如 NaCl 沉积机制： 拦截：如纤维，取决于纤维长度 碰撞 沉降 扩散：微粒直径 0.5m 微粒大小与沉积部位没有十分明确的 关系，大致如图所示 (图 7-3) 鼻咽区（ 5-30m ） 惯性冲击 肺泡区 1m 扩散扩散 方向改变 气流速度 很突然 较突然 较轻 + + + 0 气管 支气管 细支气管 （ 1-5m ） 沉降 + 图 7-3 影响颗粒沉积的参数 影响因素： 呼吸方式（安静呼吸时；运动时； 屏气时） 气道直径（慢性支气管炎病人；吸 入刺激性物质） （二）代谢 转化外源性化学物的酶系，如细胞色 素 P450、 NADPH-细胞色素 P450还原 酶、细胞色素 b5、 NADPH-细胞色素 b5还原酶。 （三）清除 清除机制： 1）从呼吸道清除 微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及 淋巴结；肺的血管系统。 2）从机体清除 咳嗽；擤鼻涕 清除系统 1）鼻咽和支气管纤毛运输系统 粘液纤毛清除机制 2）肺泡运输系统 肺泡巨噬细胞 （四）蓄积 在肺脏富集某些外源性化学物，即 为肺的蓄积作用，如百草枯。 三、药物对呼吸系统毒性作用的 分类及其机制 l 药物对呼吸系统损害的类型： 急性：表现为呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水肿 慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、 肺肿瘤等 （ 一）气道反应 部位：气管和大支气管 应用：支气管激发试验 参与介质： cGMP（ 鸟甘酸环化酶）、 cAMP（ 腺甘酸环化酶）、 NO、组胺、 前列腺素、白介素和 P物质 （ 二）肺水肿 部位：呼吸膜 机制：肺泡 -毛细血管屏障通透性增加 后果：肺结构和功能的急性损伤； 水肿消退后遗留的异常。 评价指标：肺含水量的测定 （ 三）肺纤维化 病理学标志：肺泡间质中胶原纤维 的病灶染色增多 部位：肺泡间质；小气道 （四）肺癌 可能机制： 1）活化的致癌剂或其代谢产物引起 DNA损害； 2）活性氧引起 DNA损害 研究手段： 1）肿瘤组织的检测； 2）人支气管细胞培养 呼吸道损伤的机制 1）沉积，直接作用 l 沉积部位是评估吸入物对人体危险性 的一个重要指标。 代谢 解毒活化 2）代谢 活化 解毒 代谢 正常 肺损伤 3） 肺氧化性毒性机制 产生有害的活性氧自由基，导致一系 列失调且有破坏性的氧化作用。 如 O3、 博来霉素、百草枯对肺的毒性 作用，以及石棉纤维致癌、致纤维 化作用。 肺毒性的介质 1）转化生长因子 （ TGH - ）、 肿 瘤坏死因子 （ TNF- ） 肺 纤维化 2）白介素 -1（ IL-1）、 白介素 -2（ IL -2） 、白介素 -5（ IL-5） 、白介素 - 8（ IL-8） 肺上皮细胞的损害 3） 前列腺素 E2、白三烯 肺细胞 内信号传导 4）细胞表面粘附因子 （ 1） 博来霉素 l 肿瘤化疗药；可引起 急性化学性肺炎 和慢性肺纤维化 ，甚至呼吸衰竭 l 损害结果：毛细血管内皮细胞和 型 肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血， 迟延性 型肺泡上皮细胞的增殖，最 后肺纤维化使肺泡壁增厚 代表性肺毒性药物 l 可能机制：肺缺少使博来霉素灭活 的酶 l 对策：应用期间定期检查肺部情况 ，停药后注意随访；一旦发生肺部 毒性反应，立即停止化疗并用激素 治疗 （ 2）环磷酰胺 l 抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血 性膀胱炎和 肺纤维化 l 可能机制：由细胞色素 P450代谢成 丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过 氧化作用 （ 3）吗啡 大剂量可引起支气管收缩，诱发或加 重哮喘，可能与其促进柱状细胞组 胺的释放有关。 附：其它肺毒物 1.百草枯 除草剂； 肺脏 蓄积 作用强； 被 型和 型肺上皮细胞摄取、活化 ，通过肺氧化性毒性机制引起肺损害 ；急性作用呈肺水肿，慢性作用呈肺 纤维化； 特征：弥散性间质和肺泡内纤维化 2.石棉、二氧化硅等工业肺毒物 引起肺损伤的气源性毒物 四、呼吸药给药器具的安全性评价 呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔 内给药，因此给药制剂应用于临床试 验时，除了与其它药物一样评价给药 剂量、给药时间等因素外，还要求对 该制剂的免疫毒性、生殖毒性、给药 器具以及特殊释放物质、赋形剂等进 行综合评价。 l 给药器具的安全性评价 （一）非水性液体制剂 （二）水性制剂 （三）干粉制剂 （四）改变制剂的包装及包装材料 （五）与呼吸药赋形剂改变有关的问题 一、呼吸系统的结构和功能 肺泡 和 呼