医学ppt课件抗恶性肿瘤药

抗恶性肿瘤药 锦州医学院药理教研室 王国贤 抗恶性肿瘤药 n 三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 n 化疗从姑息性目的向根治目标迈进 n 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向 针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤 药发展，包括肿瘤细胞诱导分化剂 n 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综 合治疗方向发展 一、抗恶性肿瘤药的药理学基础 （一）药物分类 1. 根据药物化学结构和来源根据药物化学结构和来源 ： 烷化剂烷化剂 抗代谢物抗代谢物 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 激素激素 杂类杂类 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制 ： 干扰核酸生物合成的药物， 直接影响 DNA结构与功能的药物， 干扰转录过程和阻止 RNA合成的药物， 干扰蛋白质合成与功能的药物， 影响激素平衡的药物， 其他 3. 根据药物作用的周期或时相特异性 ： 细胞周期非特异性药物 （ cell cycle nonspecific agents， CCNSA） 细胞周期特异性药物 （ cell cycle specific agents, CCSA） （二）药理作用机制 1.细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞 增殖 有关的 基因被开启 或激活，与细胞 分化 有关的 基 因被关闭 或抑制。 故 诱导 肿瘤细胞 分化 ， 抑制 肿瘤细胞 增殖 或 导致死亡 的药物均可发挥 抗肿瘤 的作用 。 肿瘤细胞群包括肿瘤细胞群包括 增殖细增殖细 胞群胞群 和和 静止细胞群静止细胞群 。 生长比率生长比率 （ GF）：）： 增殖增殖 细胞群与全部肿瘤细胞细胞群与全部肿瘤细胞 群的比值。群的比值。 CCNSA： 能杀灭增殖周期各期细胞。能杀灭增殖周期各期细胞。 CCSA： 仅能杀灭增殖周期某个期的细胞仅能杀灭增殖周期某个期的细胞 2.生化机制 干扰核酸生物合成 在不同环节阻止 DNA 的生物合成，属 抗代谢药 。 直接影响 DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止 RNA合成，属于 DNA 嵌入剂 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡 抑制某些 激素依赖性肿 瘤 二、常用抗恶性肿瘤药物 （一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物 质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称 抗代谢药 ， 属作用于 S期的周期特异性药。 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤 （ methotrexate， MTX） 化学 结构类似叶酸，与叶酸竞争，抑制二氢叶酸 还原酶，使 FH2 FH4 DNA合成受阻； 也能干扰嘌呤核苷酸的合成 蛋白质合成障 碍。 儿童急白、绒癌 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶 （ fluorouracil， 5-FU） 在细 胞 内转变成 5F-dUMP， 从而抑制脱氧胸苷酸 合 成酶 影响 DNA合成。 消化系统癌、乳腺癌疗效好 3. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤 （ mercaptopurine， 6-MP） 阻止 肌 苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤 代谢，核酸合成受阻，对 S期最显著。 主要用于 急淋 维持治疗 4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 （ hydroxycarbamide， HU） 阻止 胞苷酸 脱氧胞苷酸 抑制 DNA合成。对 S 期 有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在 G1 期，故可用做同步化治疗。 对 慢性粒细胞性白血病 疗效显著。 5. DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷 （ cytarabine， Ara-C） 影响 DNA合成，也渗入到 DNA中干扰其复制 细 胞死亡。 成人急粒 /单 （二）直接影响 DNA结构与功能的药物 1.烷化剂 （ alkylating agents） 所含烷基 与细胞的 DNA、 RNA或蛋白质中的亲核基团起 烷化作用，形成 交叉联结 或脱嘌呤 DNA 链 断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造 成 DNA结构和功能损害。 属周期非特异性药 。氮芥氮芥 双功能基团烷化剂（烷基）双功能基团烷化剂（烷基） ，用，用 于霍奇金病；非于霍奇金病；非 霍奇金淋巴瘤。尤其适于霍奇金淋巴瘤。尤其适于 纵隔压迫的恶性淋巴瘤纵隔压迫的恶性淋巴瘤 环磷酰胺 （ cyclophosphamide， CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进 入肿瘤细胞分解出 磷酰胺氮芥 发挥作用。对 恶性 淋巴瘤疗效好 噻替哌 （ thiotepa， TSPA） 乳癌、卵巢癌 白消胺 （ busulfan） 慢粒 卡莫司汀 （ carmustine） 透过血脑屏障，用于 原发或颅内转移脑瘤 2. 破坏 DNA的铂类配合物 顺铂 （ cisplatin） 与 DNA链上碱基交叉联结 。属周期非特异性药，对非精原性睾丸瘤最有 效 卡铂 （ carboplatin） 第二代铂类配合物 3.破坏 DNA的抗生素类 丝裂霉素 （ mitomycin C） 具有烷化作用 ，抑制 DNA复制，也使部分 DNA链断裂 ，属周期非特异性药。用于胃癌、肺癌 博莱霉素 （ bleomycin， BLM） 与铜或铁 离 子络合 氧分子转成氧自由基 DNA链断 裂 阻止 DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属 细 胞周期非特异性药，但对 G2期作用强。主要 用于鳞状上皮癌 。 4.拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药 喜树碱类 （ camptothecine， CPT） 作用 靶点是 DNA拓扑异构酶 （ TOPO- ）， 干 扰 DNA的结构和功能。 S期 G1,G2期。胃癌、绒癌 拓扑异构酶 与 在 DNA复制、转录及修复中， 在形成正确染色体结构，染色体分离、浓缩中 发挥重要作用。 羟喜树碱 、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷、替尼泊苷 抑制 DNA拓扑异构酶 ，用于肺癌、睾丸肿瘤 （三）干扰转录过程和阻止 RNA合成药物 放线菌素 （ dactinomycin， 更生霉素， DACT） 嵌入到 DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶 碱 基之间，与 DNA结合成复合体阻碍 RNA多 聚 酶的功能，阻止 RNA尤其 mRNA的合成。 属 周期非特异性药。用于恶葡、绒癌 多柔比星 （ 阿霉素 doxorubicin， ADM ） 柔红霉素 （ daunorubicin， rubidomycin ） （四）抑制蛋白质合成与功能的药物 1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管 聚集， 破坏纺锤丝的形成 。属 周期特异性药 ，作用于 M期 ，也能干扰蛋白质合成和 RNA多聚酶，对 G1期也有作用。 长春碱 （ vinblastine VLB） 急性白血病 长春新碱 （ vincristin VCR） 儿童急淋 长春地辛（ vindesine VDS） 长春瑞宾 紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管 解聚 纺 锤体失去正常功能 细胞有丝分 裂 停止。 M期。卵巢癌、乳腺癌有独特疗效 紫杉醇 （ paclitaxel） 紫杉特尔 （ taxotere ） 2.干扰核蛋白体功能药物 三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成的起始阶 段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。 三尖杉紫碱 （ harringtonine） 急粒 高三尖杉紫碱 （ homoharringtonine） 3.影响氨基酸供应的药物 L-天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺， 使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。 （五）调节体内激素平衡的药物 雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌 雄激素类 晚期乳腺癌 甲羟孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，为抗 雌激素药 糖皮质激素类 抑制淋巴组织 -急淋、恶性 淋巴瘤 氨鲁米特 （ aminoglutethimide， AG） 特 异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶， 阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期 乳腺癌。 （六） 其他 三氧化二砷 （ arsenic trioxide， AsT） 促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药 三、抗恶性肿瘤药的毒性反应 近期毒性 ： 共有的毒性反应 出现较早，多发生在增 殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱 发等。 特有的毒性反应 出现较晚，发生在长期 大量用药后，累及重要脏器。 远期毒性 ：见于长期生存的患者，包括第 二 原发恶性肿瘤、不育、致畸。 四、抗恶性肿瘤药的联合应用 根据药物特性和