子宫颈癌筛查方法研究现状和展望

子宫颈癌筛查方法研究 现状和展望 章文华 中国医学科学院肿瘤医院 /肿瘤研究所 内容摘要 宫颈癌概况 宫颈癌筛查方法演进 宫颈癌筛查方法及评价 展望 发病率 全世界每年新发病例 49.3万 80%在发展中国家 我国 13.15万，约占 30% 居妇女恶性肿瘤第二位 女性生殖道恶性肿瘤首位 宫 颈 癌 概 况（ 1） Parkin,2002 亚洲 *： 235,000 非洲 *： 69,000 18% 50% 15% 17% 发达国家和地区 ： 85,000 拉丁美洲 *:77,000 *为发展中国家和地区 宫 颈 癌 概 况（ 2） 死亡率 全世界每年死于宫颈癌 27.4万 我国约 3万 WHO（ 2006）预测如不采取措施 死亡人数将增加 25% 宫颈癌是妇女的 “头号杀手 ” 宫 颈 癌 概 况（ 3） 宫颈癌发病趋势 HPV感染和 CIN(癌前病变 ) 宫颈癌发 病 年轻化倾向 高峰年龄提前 10年（ 50岁左右） 腺癌比例 (20%左右） 宫 颈 癌 概 况（ 4） 宫颈癌防治研究的三大突破 病因明确 HPV感染（高危 持续 ） 早诊、早治方法进展 HPV疫苗成功上市 宫 颈 癌 概 况（ 5） 20世纪 50-70年代 宫颈细胞学 （巴氏涂片） 20世纪 70-80年代 “四联早诊法 ”（江西） 肉眼下活检 巴氏涂片 诊断性锥切 亚连续切片 坚持 12年普查宫颈癌死亡率下降 84.6% 宫颈癌筛查方法的演进（ 1） 80年代末 -90年代中 联合早诊法 （医科院肿瘤医院） 巴氏涂片 阴道镜检 （活检 ECC） 病理 HPV（部分） 1998-2002年 引进先进技术 （医科院肿瘤医院） 液基细胞学 HPV（ HC-2） 肉眼观察（ VIA） 阴道镜检 （活检 +ECC） 病理 宫颈癌筛查方法的演进（ 2） 我院多项随机研究结果显示 高危 HPV感染与 CIN和宫颈癌关系密切 验证了 HC-2及 LBC技术的先进性 肉眼观察法可作为初筛方法 电子阴道镜在筛查的可行性和实用性 宫颈癌筛查方法的演进（ 3） 注：金标准是病理学检查 筛查的评价 SPOCCS I (N = 1997) 筛查的评价 SPOCCS II (N = 8497) 注 : 金标准是病理学检查 21世纪 国内外推广 HPV检测和 LBC技术 2000年在法国 EUROGIN会议上报告 中国采用 HC-II筛查的结果 2001年欧州德、法、英三国进行大规则研究 2003年美国 FDA批准 GOG推荐 HPV检测 +C作 为宫颈癌筛查（ 30岁） 2004年 IARC（世界癌症中心）声明高危 HPV检 测作为宫颈癌筛查和追踪管理是可行的有效的 2004年 WHO明确了 HPV DNA检测的意义 宫颈癌筛查方法的演进（ 4） 中国 2003-2004年推出 宫颈筛查指南及三种筛查方案 宫颈 癌 筛查方案（ 3） 肉眼观察 (VIA) + 碘试验 VIA阳性 VIA阴性 活检病理检查 相应治疗 定期随访 宫颈癌筛查方法及评价 l宫颈细胞学检查 lHPV DNA检测（ HC-2） lVIA/VILI肉眼观察 l其他 宫颈细胞学检查 ： *传统巴氏涂片 *现代液基细胞学（ LBC） 宫颈癌筛查方法（一） 优点 缺点 可同时取到外宫 颈和颈管内的细 胞 . 可引起某种程度 的出血 . 塑料刷（ LBC） 通常不引起出血 . 标本黏附在木板 上 . 可能漏掉转化区， 不能充分收集宫颈 管细胞 .刮板 木质的或塑料的 提供大量的颈管细 胞 可致少量的阴道出血 ，孕妇禁用 .宫颈管刷 细胞学取材工具 两种细胞学取样 宫颈细胞学检查注意事项 l 取材部位 宫颈外口 SCJ或转化区 绝经后妇女重视颈管取材 宫颈细胞学检查注意 l提供临床相关信息 l推广新报告方式（ TBS） l熟悉和理解 TBS内容 l加强质控 ，需正规培训 值得记住的几个术语（ 2001 TBS中） l 非典型鳞状细胞 ASC ASC-US 不能明确意义的 ASC(10%-15%) ASC H 不能除外上皮内高度病变的 ASC(30%- 40%) l 鳞状上皮内病变 SIL LSIL 低度 SIL (HPV或 CIN I) HSIL 高度 SIL (CIN II、 III) l 非典型腺细胞 AGC(10%-40%为 HSIL) l 非典型颈管腺细胞倾向病变 AGC-H ( 35岁或较年轻妇女伴有不能解释的阴道出血应做 宫内膜检查 ) 传统细胞学和液基细胞学的比较 传统（巴氏涂片） 液基细胞学（ LBC） 取材器 小刮板 专用刷子 标本 80%丢失 几乎 100%保存 制片 玻片 -染色等 涂片杂乱，细胞重 叠 保存液全自动薄层制 片 涂片清晰，细胞分布 均匀 阅片 易造成疲劳 报告方式 巴氏分类 TBS分类 诊断准确 率 假阴性率高（ 15- 40%） HSIL检出增加 233%； 灵敏度增加 10-15% 宫颈癌筛查方法（二 ） HPV-DNA 检测 同一方向旋转三圈，停留十秒。同一方向旋转三圈，停留十秒。 HC-2寄本原理与试验步骤 利用对抗体捕获信号的放大和化学发光信号的检测 二代杂交捕获 （ hc-2） 优势 同时检测 13种高危 HPV感染 仪器高度自动化、操作简单、易于培训 诊断标准化（超过 1pg/ml），重复性好 可以自取标本 检出宫颈高度病变（ CINII）的灵敏度 95%以上， 宫颈癌几乎 100%， NPV99.9% 浓缩高风险人群，预测发病风险，决定筛查间隔 HPV检测在中国宫颈癌筛查中的应用 山西宫颈癌高发区应用 HC-II检测结果 （ 1999） 病理诊断 例数 HPV(+)病例 HPVI率（ ） 宫颈癌 12 12 100.0 CIN 3 31 31 100.0 CIN 2 43 41 95.3 CIN 1 127 78 61.4 正常 1784 253 14.2 合计 1997 415 20.8 Sensitivity for Detecting CIN II Source: Belinson J, Qiao YL, et al., Am J Obstet Gynecol. 2001; 83 (2):439-444. HC2与巴氏涂片对检测与巴氏涂片对检测 CINII病变的病变的 敏感度（敏感度（ 23,890例）例） 法国 英国 德国 总 数 HC2 100% 97.7% 97.8% 98.6% 巴氏涂片 68.1 87.9% 83.1% 43.5% 71.4% HC2+巴氏 涂片 100% 100% 100% 100% HC-2检测优越性检测优越性 对 CINII， HPV(hc2)检测比细胞学更敏感 (94%vs75% ，美国 ) 高危 HPV阳性是预测发生宫颈病变的客观指标 高危型 HPV检测阴性， 3-5年内发生宫颈癌的风险 几乎为零。 hc2是目前宫颈癌筛查最灵敏的方法 ;与细胞学组 合最为理想。 宫颈癌筛查方法（三） VIA肉眼观察 醋酸肉眼观察 （ VIA） lVIA 是涂抹醋酸溶液后，肉眼（未放大 ） 观察外宫颈、转化区和宫颈口 l可识别需进一步处理的醋白区 （根据 AWE的厚薄、边界、是否临界 SCJ等） lVIA作为一种筛查方法 代替巴氏涂片 ？ VIA 的 原 理 l凝固并清除粘液 l上皮肿胀， CE和异常的 SE区域尤为突出 l细胞核蛋白和角蛋白凝固、沉淀 阻 止 光线透过上皮层，使上皮下血管模糊 不清 不易看到血管，上皮呈白色 stroma间 质 VIA 结 果 lVIA 阴性 lVIA 阳性 l可疑癌 VIA 阴性 VIA 阴性 VIA 阳性 VIA 阳性 可疑癌 VILI 肉眼观察 卢戈氏碘液肉眼观察 （ VILI） lVILI 是一种有望用于宫颈癌筛查的检查方法 l VIA检查后 , 可用碘液进行宫颈染色肉眼观察 l目前，先做 VIA确认宫颈的诊断标志 (SCJ、 TZ) 和宫颈上的任何醋白区 . l单一的或 VIA+VILI 可能成为标准的肉眼观察 方法 VILI 的原理 l正常的鳞状上皮细胞内含糖原 l涂抹碘液后鳞状上皮染成棕褐色 l鳞状上皮的异常区域 (CIN 或炎症 ) 不含糖元，故不染色 VILI 结果 l VILI 阴性 l VILI 阳性 l 可疑癌 VILI 阴性 VILI 阴性 典型的滴虫性宫颈炎表现为 多发红点 (“ 草莓样宫颈 ” ). 卢戈氏碘液后的滴虫性宫颈 炎所见 VILI 有助于诊断滴虫性阴道炎 VILI 阳性 VILI 阳性 可疑癌 肉眼观察的优点 lVIA/ VILI 可望代替传统细胞学作为发展 中国家 或资源不足地区的宫颈癌筛查方法 l肉眼观察的设备简单、操作简便 l即刻得到结果 l可由经过培训的低年资医生操作 筛查方法 优 点 不 足 HPV DNA检测 + 液基细胞学 灵敏度 98%，漏诊率低 费用太高 (500元 /例 ) 巴氏涂片 费用适中 假阴性率高，需要可靠细胞技术队伍 快速 HPV检测 灵敏度较高 90%，客观， 费用适中 ,当时可知检查结 果 还未商品化 VIA/VILI 费用低 ,易操作，当时可知检查结果，适合国情 费用低，政府能承受； 灵敏度低、主观性强、技 术需要规范，每年开展以 避免漏诊 几种筛查方法比较 展望 （ 1） HPV疫苗上市后，是否仍需要宫颈癌筛查 ？ lHPV疫苗只能覆盖 70%（ HPV16， 18） l对已感染者无效 l承受性和可接受性？ 展望 （ 2） 筛查中存在的问题 l筛查方案及方法选择 l培训与质控 l筛查效果与很多因素有关，须统一标准和规范化 检查 l“即查即治 ”， “即筛即治 ”有待验证 展望 （ 3） 快速 HPV检测法 Heater/shaker Denature Results displayed on LCD panel Luminometer Collect specimen Hybridize and capture Add probe and capture beads Detect Wash the beads FastHPV: schematic Heater/