治疗高血压的新认识

ARB治疗高血压的新认识 哈医大二院心血管病医院 于汉力 教授 2003ESH/ESC危险分层 2003 ESH/ESC 2003年指南中，未将心血管疾病和肾病明确列出，仅笼统称为相关 临床情况，定义为高度危险 2007年指南中将心血管疾病和肾病明确 定义为 极高 危险 体现对伴随的心血管风险和肾脏疾病的重视性增强 积极寻找亚临床的靶器官损害 vECG提示 LVH (尤其是负荷 ECG) v或超声心动图提示 LVH (尤其是向心性肥厚 ) v超声发现颈动脉壁增厚或有斑块 v动脉硬度增加 v血清肌酐轻度升高 vGFR估计值或肌酐清除率下降 v微量白蛋白尿或蛋白尿 积极寻找亚临床的靶器官损害 v踝 -臂血压指数低提示外周动脉疾病。 vMRI和 CT可诊断无症状性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、微 小出血和白质损伤 v认知功能检查有助于检查初期的脑损害。 v眼底检查：眼底出血、渗出及视乳头水肿 2007年指南中 ARB类降压药 的临床研究证据 与其他降压药相比较时，指南中主要提出五项临床研究： LIFE SCOPE MOSES JIKEI HEART VALUE LIFE研究 LIFE研究入组 9000余名高血压合并左室肥厚患者，随访 5年 。结果显示：两治疗组降压疗效相似的情况下， 氯沙坦 组较 阿替洛尔 组显著减少心血管事件（主要终点）达 13%，减少 卒中达 25%， 但心肌梗死的发病率无显著区别。 SCOPE研究 SCOPE临床研究证实，在老年高血压患者中， 坎地沙坦 组的降压效果较 安慰剂 +常规治疗 组 略强，且显著降低非致命性卒中（虽然非主 要终点）的发生率。 MOSES研究 在 MOSES研究中，入组 1500余名高血压合并脑血管 病史患者，分别进行 依普沙坦 或 尼群地平 治疗， 随访 2.5年。两治疗组降压疗效相似，但 依普沙坦 组心血管事件的发生率较低，且卒中再发率显著 低于 尼群地平 组。 JIKEI HEART TRIAL 在 JIKEI HEART研究中，入组了 3000余名高血压 合并冠心病、心衰、糖尿病或其它高危因素的患 者，随访 3年。在常规治疗基础上加用缬沙坦使 血压从 139/81mmHg降低到 132/78mmHg，且卒中的 发生率较非 ARB常规治疗组显著减低 40%。 VALUE研究 VALUE研究入组 15000余名高血压 高危患者，随机接受缬沙坦或氨 氯地平治疗，随访 5年。氨氯地 平组的降压效果比缬沙坦组略强 ，但两组的心血管事件和死亡率 （主要终点）无显著差异。缬沙 坦组心衰的发病率较低。 对合并有临床情况的高血压患者的治疗选择 2003年指南 ARB在 2003年指南中的适 用范围（ 5种临床情况） ： 2型糖尿病肾病 糖尿病性蛋白尿 蛋白尿 左室肥大 ACEI导致的咳嗽 2007 ESH/ESC 高血压指南 - ARB的适用范围增加至 8种 ARB适用范围增加至 8种 心衰 心梗后 糖尿病肾病 蛋白尿 /微量蛋白尿 左室肥大 房颤 代谢综合征 ACEI导致咳嗽 支持 ARB使用的相关临床研究 心衰 Val-HeFT、 CHARM研究 心梗后 VALIANT研究 糖尿病肾病 MARVEL、 RENAAL、 IDENT研究 蛋白尿 /微量蛋白尿 IRMA-II、 DROP、 SMART研究 左室肥大 逆转左室肥大的研究 房颤 对房颤一级及二级预防的研究 代谢综合征 LIFE、 VALUE研究 代文代文 降低所有原因病死率与发病率联合终点 13.2% Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676. 0 65 70 75 80 85 90 95 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 缬沙坦缬沙坦 安慰剂安慰剂 100 * p=0.009 月月 无事件概率无事件概率 (%) 13.2% 危险降低 * 代文 降低所有原因病死率和病残率联合终点 44% 未接受未接受 ACEI基础治疗亚组基础治疗亚组 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0.40 0.49 0.57 0.66 0.74 0.83 0.91 1.00 * p0.00002 月月 无事件生存率无事件生存率 Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002) 缬沙坦缬沙坦 n = 185 安慰剂安慰剂 n = 181 44% 危险降低 * CHARM合用组 : 预先设定的亚组 , CV死亡或因 CHF住院 -阻滞剂 用 223/702 274/711 未用 260/574 264/561 ACE-I 用 232/643 275/648 未用 251/633 263/624 全部患者 483/1276 538/1272 坎地沙坦 安慰剂 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 交互检验 P值 0.14 0.26 坎地沙坦 更好 风险比值 安慰剂 更好McMurray, J. J. V. et al. Lancet 2003, 362: 767-71 支持 ARB使用的相关临床研究 心衰 Val-HeFT、 CHARM研究 心梗后 VALIANT研究 糖尿病肾病 MARVEL、 RENAAL、 IDENT研究 蛋白尿 /微量蛋白尿 MARVEL、 IRMA-II、 DROP研究 左室肥大 逆转左室肥大的研究 房颤 对房颤一级及二级预防的研究 代谢综合征 LIFE、 VALUE研究 ACEI导致咳嗽 Lancet. 2002;360:752760. Am J Cardiol. 1991;68:70D79D. Lancet. 1993;342:821828. N Engl J Med. 1995;333:16701676. Data on file. Novartis Pharmaceuticals. SAVE AIRE TRACE OPTIMAAL VALIANT 2,231 1,986 1,749 5,477 14,703 0 2,000 4,000 6,000 8,000 10,000 16,000 12,000 14,000 评价心梗后患者心脏保护作用的大型研究 缬沙坦优于卡托普利 卡托普利优于缬沙坦 代文 降低心血管死亡 和主要心血管事件危险与 ACEI相当 0.8 1 1.2 危险比 (97.5%可信区间 ) 1.13 P值 (非劣效性 ) 心血管死亡 (1657例事件 ) 0.001 心血管死亡或心衰 (2661例事件 ) 0.0001 心血管死亡或心梗复发 (2234例事件 ) 0.00001 心血管死亡、 心梗复发或心衰 (3096例事件 ) 0.000001 心血管死亡率和并发症率 表 3. 心衰各期治疗药物的选择 药物 A期 血管紧张素受体阻滞剂 坎地沙坦 H 依普沙坦 H 厄贝沙坦 H, DN 氯沙坦 H, DN 奥美沙坦 H 替米沙坦 H 缬沙坦 H, DN CV Risk: 未来心血管事件减少； H: 高血压； DN: 糖尿病肾病； HF: 心衰和 无症状左室功能障碍； Post MI: 心梗后心衰及其他心脏事件减少 B期 - - - CV Risk - - Post-MI C期 HF - - - - - Post-MI, HF 缬沙坦 H, DN Post-MI Post-MI, HF ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南 代文 显著降低心衰及心梗后高危患者的全因死亡率和发病率 支持 ARB使用的相关临床研究 心衰 Val-HeFT、 CHARM研究 心梗后 VALIANT研究 糖尿病肾病 MARVEL、 RENAAL、 IDENT研究 蛋白尿 /微量蛋白尿 MARVEL、 IRMA-II、 DROP研究 左室肥大 逆转左室肥大的研究 房颤 对房颤一级及二级预防的研究 代谢综合征 LIFE、 VALUE研究 ACEI导致咳嗽 MARVAL: 两组降压 疗效相同 代文 （ 80mg） 显著降低白蛋白排泄（ AER） Viberti G, Wheeldon NM, et al. Circulation. 2002;106:672-8 -11.2 -6.6-11.6 -6.5 SBP DBP 与基线相比 24 周 平均 BP 变化 (mm Hg) 0 4 8 12 18 24-60 -40 -20 0 20 (p 0.001) -8% -44% AER的 变化 时间 (周 ) (%) 代文 氨氯地平 代文 氨氯地平 IRMA-II 研究 - 厄贝沙坦 300mg降低尿白蛋白 有效剂量 300mg（ 初始降压剂量的 2倍 ） 相对基线改变 % 9% -6% -46% 3 6 12 18 24 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 N Engl J Med 2001;345:870-8 安慰剂 厄贝沙坦 300 mg 厄贝沙坦 150 mg 随访（月） NS P0.001 BP目标值： 135/85mmHg 0.4 1.4 IDNT（厄贝沙坦（厄贝沙坦 300mg ）和）和 RENAAL（平均剂量（平均剂量 85.5mg）研究）研究 首要复合终点 肌酐倍增 ESRD 所有原因死亡 Relative risk IDNT Relative risk RENAAL 0.7 1.0 0.80 0.67 0.77 0.92 肌酐倍增 和 ESRD 0.74 0.1 0.84 0.75 0.72 1.02 0.79 0.4 1.40.7 1.00.1 Irbesartan vs Placebo Losartan vs Placebo Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861869. Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851860 结果 蛋白尿水平变化的百分比 缬沙坦组 N=80 氨氯地平组 N=80 SMART研究 代文 160mg显著降低蛋白尿 31% DROP研究 代文 组尿蛋白排泄率的变化 -25* -57* -66*-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 30 周时尿蛋白排泄率变化 % 缬沙坦 160 mg n=130 缬沙坦 320 mg n=130 缬沙坦 640 mg n=131 和基线相比，尿蛋白排泄率的平均变化百分数 (%） *P0.001 和基线相比 Log 转化的协方差分析结果 P=0.046 (640 mg vs 160 mg) 来自 分层 协方差分析结果 Hollenberg, NK, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):61 (426) 支持 ARB使用的相关临床研究 心衰 Val-HeFT、 CHARM研究 心梗后 VALIANT研究 糖尿病肾病 MARVEL、 RENAAL、 IDENT研究 蛋白尿 /微量蛋白尿 MARVEL、 IRMA-II、 DROP研究 左室肥大 逆转左室肥大的研究 房颤 对房颤一级及二级预防的研究 代谢综合征 LIFE、 VALUE研究 ACEI导致咳嗽 LIFE: 心电图左心室肥厚逆转 -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 Cornell Product Sokolow-Lyon 从基线的变化 , % Losartan Atenolol p00001 p00001 Dahlf B et al Lancet 2002;359;995-1003. 与氯沙坦相比，代文 更显著地降低左室质量 70 60 50 40 30 20 10 0 Baseline 6 months NS 代文 (80160 mg), n=15 氯沙坦 (50100 mg), n=15 LVMi (g/m 2.7 ) Values are presented as mean SD LVMI = left ventricular mass index; NS = not significant compared with losartan group * Picca et al. Adv Ther 2004;2:7686 *p0.05 compared with losartan group p0.01 compared with baseline values 支持 ARB使用的相关临床研究 心衰 Val-HeFT、 CHARM研究 心梗后 VALIANT研究 糖尿病肾病 MARVEL、 RENAAL、 IDENT研究 蛋白尿 /微量蛋白尿 MARVEL、 IRMA-II、 DROP研究 左室肥大 逆转左室肥大的研究 房颤 对房颤一级及二级预防的研究 代谢综合征 LIFE、 VALUE研究 ACEI导致咳嗽 LIFE研究 ARB（氯沙坦） 阿替洛尔 P值 新发房颤 150人 221人 0.0 01 继发卒中 19人 38人 0.01 J Am Coll Cardiol. 2005 Mar 1;45(5):712-9. Val-HeFT 亚组分析 基线时无房颤的病人 缬沙坦显著降低新发房颤 37% Maggioni A. Am Heart J 2005;149:548-57 VALUE研究 代文 显著降低新发和持续性房颤： 16%和 32% 2.60% 4.34% 1.97%2.60% 3.67% 1.35% 0% 5% 10% 基线期 治疗期 持续性房颤 以氨氯地平为基础的治疗方案 以缬沙坦为基础的治疗方案 Schmieder R, et al. Circulation 2006;114 (Suppl II): (2756) p= 0.044 p= 0.005 发生率 Roberto Fogari, MD University of Pavia Pavia, Italy AHA ; Wednesday, November 15, 2006 Chicago, Illinois 在高血压糖尿病病人中缬沙坦联合氨氯地平 预防房颤的复发 缬沙坦 氨氯地平 vs 阿替洛尔 -氨氯地平在高血压糖尿病病人中预防房颤的复发 154 96 155 95 126 76 128 78 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 SBP DBP SBP DBP mm Hg 治疗前的血压 治疗后的血压 缬沙坦 -氨氯地平 (n=112) 阿替洛尔 -氨氯地平 (n=109) Fogari R, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):789 (3695) 14% 41% 缬沙坦 - 氨氯地平 阿替洛尔 - 氨氯地平 房颤发作 * * 研究时间 1年 代文 显著降低房颤的复发 支持 ARB使用的相关临床研究 心衰 Val-HeFT、 CHARM研究 心梗后 VALIANT研究 糖尿病肾病 MARVEL、 RENAAL、 IDENT研究 蛋白尿 /微量蛋白尿 MARVEL、 IRMA-II、 DROP研究 左室肥大 逆转左室肥大的研究 房颤 对房颤一级及二级预防的研究 代谢综合征 -LIFE、 VALUE研究 25 20 15 10 5 0 25 20 15 10 5 0 代文 显著增加高血压患者的胰岛素敏感性 空腹胰岛素水平 （ IU/ mL ） H0MA-IR 血压正常者（ n 20） 高血压患者缬沙坦治疗前（ n 20） 高血压患者缬沙坦治疗后（ n 20） *研究组中所有患者接受缬沙坦 80 mg每日治疗 与高血压治疗前相比， P0.001 H0MA-IR=稳态模型评估的胰岛素抵抗水平 8.7