高血压治疗

高血压治疗进展 北京阜外医院惠汝太 2009-7-11 高血压治疗应当个体化 1）每个患者总的心血管危险因素 2）合并疾病 3）血压高度 4）靶器官损害否 个体化治疗，要考虑以下每个患者的因素 血流动力学 心血管危险因素的负担 其他合并症 (心肾衰 ,糖尿病 ,心梗 ,冠心病 ) 心血管并发症 (微白蛋白尿 ,左室肥厚 ) 家族史 环境因素 (盐 ,锻炼 ,饮食 ,冷 ) 种族 性别 年龄 (老年 :利尿剂 ,CCB)； (青年 : -blocker) 顺从性（药物副作用，经济负担有关） 经济负担 高血压类型 合并其他用药情况 (阿司匹林 , NSAIDs, 激素 ) 联合用药指佂 1） BP超过靶水平 20/10mmHg， 2）合并病 ,靶器官并发症 3）携带危险因素 4）副作用 5）达标个体化 顽固性高血压的定义： 三个降压药，其中包括一个噻嗪类利尿剂 1.联合用药 1)用 / 阻滞剂：卡维地洛、拉贝洛尔。 合并糖尿病时需要 beta阻滞剂：选对代谢影响小的： 奈比洛尔（ 5mg qd）， 卡维地洛 12.5mg-25mg bid， 比索洛尔 5-20mg qd（ 20mg以内 beta-2阻滞作用甚微。 2)并用钙阻滞剂：合心爽 /异搏定 +二氢吡啶类。 3)ACEI加 ARB：注意高钾，监测肾功 4)加中枢药物：可乐宁口服或可乐宁贴片。 5)直接血管扩张剂：肼苯达嗪，长压定（同时给 阻滞剂及 襻利尿剂，防止血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。 奈必洛尔（ Nebivolol） 强效、选择性的第三代 受体阻滞剂，可提高一氧化氮水 平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等 的 1 特异性更强。 本品对 1 阻滞作用强度为 2 受体的 290倍。 1 选择性是 目前最强的，大约是比索洛尔的 3.5倍。 用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储备 ；不抑制心功；谷 /峰比 90%; 常用量 :5mg， qd, 连用 3年仍能维持降压疗效，不会有药 物耐受性。 奈必洛尔（ Nebivolol） 本品 5mg与阿替洛尔 50mg具有相似的降压作用，本品降压 效果比利尿剂强，与氨氯地平作用相似；与硝本地平降压 作用相同；本品 5mg降压作用同赖诺普利，比依那普利强 。 副作用： - 阻滞剂常见的副作用（疲劳，抑郁，心动过 缓，阳痿）较少。 禁忌：肝功不良，儿童，怀孕，哺乳。 副反应：头疼，麻木，头晕。 2.各种传统联合无效，改用新的联合尝试 1)安体舒通 阻滞剂，能降压 5-10mmHg； 2)双利尿剂：安体舒通 25-50mg双克 12.5mg或速尿 , 能使 收缩压下降 20-25mmHg，舒张压下降 10-12mmHg； 3)双 CCB：氨氯地平合心爽或异搏定：使收缩压进一步下 降 6mmHg，舒张压进一步下降 8mmHg，副作用加大。 4)ACEI ARB:使收缩压进一步下降 5-6mmHg; 注意高血钾及肾功。 顽固性高血压螺内酯的降压疗效 SBP (黑色 ) ， DBP ( 空框 ) 随访时间 (29). 作用于肾素血管紧张素系统的降压药 : 29种 1， ACE inhibitors(普利类 “-pril”)： 18种 1） 含巯基（ Sulfhydryl） : Captopril Zofenopril 2） 含二羧酸基 （ Dicarboxylate） : Enalapril# Ramipril Quinapril Perindopril Lisinopril Benazepril 3) 含磷 : Fosinopril 4） 其他没分类 : Alacepril Cilazapril Delapril Imidapril Moexipril Rentiapril Spirapril Temocapril Trandolapril 2， AII 受 体拮抗剂 (沙坦类 “-sartan”)： 9种 Azilsartan （ 阿齐沙坦 ，武田 ） Candesartan Eprosartan Irbesartan Losartan Olmesartan Tasosartan Telmisartan Valsartan . 按药理学特性 A 受体可分 AT1和 AT2两个类型， 它们都是含有约 360个氨基酸的多肽。 AT1受体主 要存在于脑、心、血管和肾等一些重要器官， AT2受体主要存在于脑、肾上腺髓质、子宫和卵 巢等部位。这两种类型受体相同的氨基酸序列仅 占 30%，故有着根本的不同。 目前还不清楚 AT1受体的全部作用，但已知它介 导 A 所有已知的生理学功能，包括加压效应、 血管收缩、刺激肾脏钠重吸收、醛固酮释放、心 肌和血管壁细胞的生长和增殖 AT2受体的作用至今仍是个谜。然而，目前 已发现 AT2受体具有正性心血管效应。 A 和取代的 A 如肽，肌丙抗增压素，沙拉新 与 AT1和 AT2受体都能结合。 目前上市的和处于开发后期的所有 A 拮抗 剂与 AT1受体有高度亲和性，它们实际均为 AT1受体拮抗剂，不与 AT2受体结合。 坎地沙坦 (伲利安 )适应症 1，高血压： 4mg， 8mg， 16mg，最大 32mg qd ATACAND is indicated for the treatment of hypertension. It may be used alone or in combination with other antihypertensive agents. 2，心衰： 4 mg qd开始 ATACAND is indicated for the treatment of heart failure (NYHA class II-IV) in patients with left ventricular systolic dysfunction (ejection fraction 40%) to reduce cardiovascular death and to reduce heart failure hospitalizations. (See Clinical Trials.) 3， ATACAND also has an added effect on these outcomes when used with an ACE inhibitor. 坎地沙坦 降压幅度： 15/10mmHg 血药峰水平时间： 3-4小时 维持时间： 48小时 半衰期： 9小时 谷峰比： 75%-80% 有效率： 35%-55% 降压达最好疗效时间： 2周 副作用 : 7% 食物影响：无 代谢影响：无 肾功影响： 代谢途径：主要肾排泄，胆道，肠道排泄少许。 Candesartan cilexetil HO- 坎地沙坦是前药，在小肠被酯酶水解， 水解后的活性产物为非手性制剂 , 与 AT1受体的高亲和力 与 AT1受体的亲和力是 AT2受体的 10000倍； Candesartan has much greater affinity (10,000-fold) for the AT1 receptor than for the AT2 receptor. 坎地沙坦对血管紧张素所引起的血管收缩的抑制作用最强 。 坎地沙坦与 AT1受体的解离半衰期长达 (15258)分钟 ,远高 于氯沙坦 (5.21.1)分钟 和氯沙坦活性代谢物 EXP3174(316)分钟 坎地沙坦酯在胃肠内很快脱酯水解成对 AT1受体高选择性 的坎地沙坦 , 后者与 AT1 受体的亲和力远强于前者 ,据报道 比氯沙坦强 80倍。 副作用小 治疗高血压： 3200 治疗高血压患者： 600 例用 6 月； 200 例用至少一年： 耐受良好，与安慰剂相似； 临床试验 (7510 total) 推出率 3.3% (108/3260例用坎地沙坦患者 ； 安慰剂组 .5% (39 /1106安慰剂 ) . 临床试验：坎地沙坦退出率 2.4% (57/2350) 安慰剂组退出率 3.4% (35/1027) 退出的主要原因：头痛 (0.6%) ，头晕 (0.3%). 坎地沙坦 vs 安慰剂： 背痛 (3% vs. 2%), 头晕 (4% vs. 3%), 上呼吸道感染 (6% vs. 4%), 咽炎 (2% vs. 1%), 鼻炎 (2% vs. 1%). 坎地沙坦与安慰剂副作用相当 : 疲劳， 周围水肿 , 胸疼 ,气管炎 , 咳嗽 , 恶 心 , 腹泻，腹痛 , 呕吐 , 关 节痛 , 白蛋白尿 . 治疗心衰的副作用： CHARM program, comparing ATACAND in total daily doses up to 32 mg once daily (n=3803) with placebo (n=3796), 21.0% of patients discontinued ATACAND for adverse events vs. 16.1% of placebo patients discountinued. 治疗心衰低血压反应 Caution should be observed when initiating therapy in patients with heart failure. Patients with heart failure given ATACAND commonly have some reduction in blood pressure. In patients with symptomatic hypotension this may require temporarily reducing the dose of ATACAND, or diuretic, or both, and volume repletion. In the CHARM program, hypotension was reported in 18.8% of patients on candesartan versus 9.8% of patients on placebo. The incidence of hypotension leading to drug discontinuation in candesartan-treated patients was 4.1% compared with 2.0% in placebo-treated patients. Monitoring of blood pressure is recommended during dose escalation and periodically thereafter. 血肌酐 心衰患者接受坎地沙坦可发生高血钾 . 高血钾处理：减量， 利尿剂 ，补液 CHARM 试验证明：肾功异常 坎地沙坦组： 12.5% 安慰剂组： 6.3% 导致停药： The incidence of abnormal renal function (eg, creatinine increase) leading to drug discontinuation in candesartan-treated patients was 6.3% compared with 2.9% in placebo-treated patients. Evaluation of patients with heart failure should always include assessment of renal function and volume status. Monitoring of serum creatinine is recommended during dose escalation and periodically thereafter. 血钾 用坎地沙坦治疗的心衰患者可能会出现高血钾， 特别同时使用 ACEIte类或保钾利尿剂（如螺内酯 ） CHARM 试验证明：高血钾发生率 导致停药 坎地沙坦使用者 6.3% 2.4% 安慰剂组： 2.1% 0.6% 监测血钾 药物相互作用 CYP450不是坎地沙坦的主要代谢途径，治 疗水平的坎地沙坦对 P450 酶没有影响 (很多 他汀类，抗生素等药物通过 P450途径代谢 ） , 故治疗量坎地沙坦不会与抑制 P450或通 过 P450代谢的药物相互作用。 绝对生物利用度：较差 ； 15% (candesartan cilexetil 片剂 ) 40% (candesartan cilexetil 溶液 ). 与双氢克尿噻配伍的复方制剂 ： Atacand HCT, Hytacand, ， Ratacand Plus 小结：坎地沙坦酯 作用强：坎地沙坦酯为坎地沙坦的前体药物，作 用强度为洛沙坦的 10倍，作用的选择性良好 (对 AT1受体的亲和力比 AT2高 10000倍以上 )， 作用时间长（每天服药 1次，维持 24-48小时）， 由于为前体药物口服后在体内释放活性作用比较 平缓，因此是理想的高血压治疗药物。 肾功，肝功 不受食物影响， 副作用小 3，肾素抑制剂 /(克仑类 “-kiren”)： 2种 Aliskiren （阿利克仑） Remikiren（ 瑞米吉仑，瑞莫必利 ） #WHO-EM（ World Health Organization Essential Medicines ） Undergoing clinical trials, not FDA