如何选择外周t细胞淋巴瘤治疗方案

如何选择外周 T 细胞淋巴瘤治疗方案 医师网 2013-08-01 分享 作者：解放军 307 医院淋巴头颈肿瘤科 杨秋实 仲凯励 张伟京 外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）是一组疾病的统称，是具有成熟 T 细胞免疫表型的异质 型形态改变的侵袭性肿瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的 5%15%。许多不同的 临床综合征包括在这群疾病中，包括外周 T 细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS/PTCL-U）、 血管免疫母 T 细胞淋巴瘤（AITL）、间变大细胞淋巴瘤（ ALCL，ALK-/ALK+ ）、肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTL）、肠病相关性 T 细胞淋巴瘤（EATL ）等。其中，PTCL-U 和 ALCL 是 PTCL 最常见的两种亚型。而 结外 NK/T 细胞淋巴瘤（鼻型）通常不包含在内。 PTCL 的发病率具有地域和种族的差异。国际 T 细胞淋巴瘤计划是针对全部 NK/T 细 胞全球发病情况的研究，截至 2013 年已经入组 1314 例患者，结果显示亚洲地区结外 NK/T 细胞淋巴瘤（鼻型）发病率较高，而欧美地区 AITL 和 PTCL-NOS 发病率较高，全 组 5 年总生存（ OS）率不到 50%。由于 PTCL 的总体预后较差，其一线治疗一直是临床 关注的热点。近年来选用高强度化疗治疗的方案治疗，如 EPOCH、HyperCVAD/HD- MTX/Ara-C，但总体疗效不佳。因此如何提高外周 T 张伟京教授细胞淋巴瘤一线诱导化疗 的疗效值得医生思考。PTCL 的发病率具有地域和种族的差异。 国际 T 细胞淋巴瘤计划是针对全部 NK/T 细胞全球发病情况的研究，截至 2013 年已 经入组 1314 例患者，结果显示亚洲地区结外 NK/T 细胞淋巴瘤（鼻型）发病率较高，而欧 美地区 AITL 和 PTCL-NOS 发病率较高，全组 5 年总生存（OS）率不到 50%。由于 PTCL 的总体预后较差，其一线治疗一直是临床关注的热点。近年来选用高强度化疗治疗 的方案治疗，如 EPOCH、HyperCVAD/HD-MTX/Ara-C ，但总体疗效不佳。因此如何提高 外周 T 细胞淋巴瘤一线诱导化疗的疗效值得医生思考。 传统化疗一线方案选择 CHOP/CHOP 样方案 早在 1993 年，Meta 分析结果就显示， 2912 例 NHL 患者中，208 例 PTCL 患者有 87%采用 CHOP 方案诱导化疗，中位化疗 2 周期，其中完全缓解（ CR）率为 57%，之后 32%行自体造血干细胞移植，10%行异基因造血干细胞移植，5 年 OS 仅为 28.5%，无事 件生存（EFS ）率为 18.4%。与其他一线治疗方案相比，疗效无明显差异，因此尽管疗效 欠佳，CHOP 方案仍作为当时的 PTCL 一线治疗方案。迄今 CHOP 方案还是全球医生的 一线治疗选择吗？ 近年在国际 T 细胞淋巴瘤计划的基础上开展的全球前瞻性多中心观察性研究 COMPLETE 结果显示，一线治疗选用化疗者占 86%，其中选用 CHOP 或 CHOP 样方案 占 39%，仍然是 PTCL 一线治疗最多的选择。 是否调整 CHOP 方案能够提高 PTCL 的疗效？德国高侵袭性非霍奇金淋巴瘤研究组 入组 343 例 T 细胞淋巴瘤患者，289 例（ALCL ALK+78 例、ALCL ALK-113 例、AITL 28 例、PTCL-U 70 例）选用 CHOP 或 CHOPE 方案，提示加用依托泊苷有利于改善生存， 但除 ALCL ALK+ 者，其他亚型 PTCL 仍预后不良。 根据以上结果，EPOCH 方案有可能进一步提高 CHOP 方案的疗效。Dunleavy 报道 EPOCH 方案治疗 ALCL，其中 ALK- 患者的 15 年 PFS 与 ALK+ 患者基本一样，达 70%， 远高于常规 CHOP 方案。因此 2013 年 NCCN 指南将 EPOCH 方案列入 PTCL 一线治疗。 解放军 307 医院采用 EPOCH 方案治疗 71 例初治 T 细胞淋巴瘤患者，其中可评价病例 58 例，包括 NK/T 细胞淋巴瘤 21 例、ALCL 15 例 、血管免疫母细胞淋巴瘤 9 例、 PTCL-NOS 7 例、蕈样霉菌病 2 例、皮肤 CD4+T 细胞淋巴瘤 1 例、肠病 T 细胞淋巴瘤 1 例。CR 为 53.6%，部分缓解（PR）为 30.4%，疾病稳定（ SD）为 9%，疾病进展 （PD）为 14%，客观缓解率（ORR ）为 25%。2 例治疗期间因肿瘤出血致死。远期疗效 尚待评估，但是 EPOCH 近期疗效提高或带来远期生存获益。 其他化疗方案 左旋门冬酰胺酶 我国学者应用含左旋门冬酰胺酶的方案治疗 T 细胞淋巴瘤积累的经验值得关注。 2000 年勇威本等报道 21 例难治性 T 细胞淋巴瘤患者，加用左旋门冬酰胺酶组疗效明显优 于对照组，2 年生存率分别为 45.4%和 0%。2009 年又报道 39 例 NK 细胞淋巴瘤患者，3 年和 5 年 OS 率均为 66.9%，明显高于常规化疗。 吉西他滨 前期吉西他滨单药或多药联合方案的研究显示，虽病例数较少（不足 20 例），但总 反应率均达 70%，高于常规 CHOP 方案。期临床试验采用 PEGS 方案（顺铂、依托泊 苷、吉西他滨和甲强龙），入组 33 例 PTCL 患者，79% 为初治病例，其中 PTCL- NOS15 例、ALCL ALK- 4 例、AITL 6 例、其他 8 例。2 年无进展生存（PFS ）率为 12%，OS 率为 30%。不良反应包括 5 例 5 度感染合并 3/4 度粒细胞减少、9 例 4 度血 液学毒性。Yao 等采用 GemOD 方案（吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松）治疗 24 例老 年患者，ORR 25%，CR 12.5%，PR 12.5%， 中位 OS 为 14 个月，EFS 为 10 个月。 总体来说，含吉西他滨方案治疗不良反应可耐受，但疗效尚不肯定。 氟达拉滨 Willam 等报道 15 例初治 AITL，给予氟达拉滨联合环磷酰胺 化疗 4 周期以上，然后 沙利度胺维持治疗，ORR 60%，CR 33%，3/4 度血液学毒性发生率为 53%，3/4 度非血 液学毒性为 60%，中位 OS 为 18.2 个月，中位 PFS 为 7.9 个月。尽管 ORR 不低，但 生存时间短，未显示较 CHOP 方案更优。进一步分析显示，沙利度胺维持治疗未见明确疗 效。 双功能基烷化剂 Damaj 等报道 BENTLY 试验， 入组 60 例 PTCL 患者（主要是 AITL 和 PTCLNOS）。全组 ORR 50%，CR28%，PFS 和 OS 分别为 4 个月和 6 个月，最常见 不良反应为粒系减少、血小板减少和感染。苯达莫司汀对这两种类型表现出一定疗效，但 是否适合于一线治疗有待探索。 靶向治疗药物和新药研究方兴未艾 近年来随着对淋巴瘤发病机制研究的深入，各种靶向药物和新药层出不穷。根据药物 作用靶点和作用机制大体可分为：核苷类似物/ 通路抑制剂（如吉西他滨），HDAC 抑制 剂（如缩肽），抗叶酸剂（如 Pralatrexate），蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米），免疫调 节剂（如来那度胺），单克隆抗体（如阿仑单抗），免疫 毒素/ 免疫偶联物（如地尼白介 素），激酶抑制剂（如 PDGFR 抑制剂），新生血管抑制剂（如抗 VEGFR 抗体）。尽 管新药很多，但大部分还处于临床研究阶段，仅适用于复发难治患者。目前能应用于 PTCL 一线治疗的药物并不多，包括阿仑单抗、SGN-35 、抗 CD20 单克隆抗体及地尼白 介素等。 阿仑单抗 前瞻性、多中心 GITIL 研究将阿仑单抗联合 CHOP 方案首次应用于 PTCL 的一线治 疗。该研究入组 24 例 PTCL，给予皮下注射阿仑单抗 30 mg。17 例达 CR，1 例 PR，6 例有稳定/渐进性疾病。中位随访 16 个月，14 例生存，9 例死于疾病进展，1 例死于肺 炎。最常见不良反应是 4 级中性粒细胞减少和巨细胞病毒（CMV）再激活。2 年 FFS 和 OS 分别达 48%和 53%。研究表明，阿仑单抗联合 CHOP 联合可行，缓解率较高，但应 注意不良反应。 Weidmann 等报道阿仑单抗联合 FCD（ 氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星） 治疗 PTCL，入组初治患者 27 例，复发难治患者 11 例。ORR 为 61%，CR 为 39%。在初治 患者中位 OS 为 25.9 个月， PFS 为 11.8 个月； 复发难治患者的中位 OS 为 6.1 个月。 最常见的 3/4 级反应为白细胞减少（ 95%）和血小板减少（58% ），12 例出现 CMV 激 活，仅 2 例为 CMV 疾病患者。治疗相关死亡率（18.4%）较高，提示阿仑单抗联合 FCD 有效但毒性明显，需进一步研究探讨阿仑单抗与化疗治疗 PTCL。 国际、随机、对照期临床试验 ACT-1 和 ACT-2 研究分别入组年龄60 岁的初治 PTCL 患者，采用阿仑单抗联合 CHOP-14 方案治疗，60 岁采用自体造血干细 胞移植巩固。186 例患者中，ACT-1 可分析 63 例（PTCL-NOS 和 AITL 为主），1 年 PFS 54%，OS 为 78%，优于常规方案。但加用阿仑单抗组度白细胞减少显著高于对照 组，并有 1 例患者因感染死亡。同样在阿仑单抗与 EPOCH 方案联合治疗初治 PTCL 的 一项单中心期研究中，尽管中位 OS 达到 15.4 个月，但治疗相关死亡达 10%（3/30 例） ，CMV 感染率达 53%。 尽管联合阿仑单抗能提高疗效，但同时显著增加不良反应， 因此 NCCN 指南尚未将 阿仑单抗列入一线治疗。 SGN-35 SGN-35 已经在治疗复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤的 期临床研究中表现 出较好疗效，ORR 达 86%， CR 达 57%。中位缓解时间为 13.2 个月，而达 CR 患者的 中位缓解时间尚未达到， 中位 PFS 为 14.6 个月， 中位 OS 尚未达到。 那么 SGN-35 对于 PTCL 初治患者是否能够获得更好的疗效？ 2012 年 ASH 会议 已报道，SGN-35 联合 CHOP 方案治疗 PTCL 的多中心、开放 期试验已开始，结果值 得期待。 抗 CD20 单克隆抗体 利妥昔单抗是治疗 B 细胞淋巴瘤的一线治疗药物。 B 细胞是血管免疫母细胞淋巴瘤 发病机制之一，因此利妥昔单抗可尝试用于 AITL 患者。 GELA 研究组 2011 年报道 RAIL 研究，入组 25 例 6080 岁、ECOG2 分的初 治 AITL 患者。 11 例（44%）达 CR，9 例（36% ）达 PR，0 例 PD 。中位随访 25 个月， 2 年 PFS 为 42%，2 年 OS 为 62%。尽管加用利妥昔单抗未明显增加 CHOP 方案毒性， 但有效率和长期生存结果并未明显优于常规 CHOP 方案。 地尼白介素 地尼白介素是一种重组融合蛋白，包含白喉霉素肽序列和重组白介素 2。一项地尼白介素 治疗初治 PTCL 的期研究显示，49 例患者 ORR 达到 65%，OS 达 63.3%， 在研究 结束时中位 OS 仍未达到，疗效优于常规 CHOP 方案。值得注意的是， 3 例发生治疗相 关死亡，7 例因毒性反应退出试验，包括过敏反应性肺炎、肝功能损