药物性肝功能衰竭44例临床特征分析

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 药物性肝功能衰竭 44 例临床特征分 析 性（86.4% ）为主；并发症以腹腔积液、 电解质紊乱和肝性脑病为主；死亡 7 例 （15.9% ） 。治愈好转组电解质紊乱和肝 性脑病的发生率均低于无效死亡组，差 异均有高度统计学意义（P 0.05） 。 结论 中药和抗结核药成为药物性肝功 能衰竭的主要原因，发生肝性脑病和电 解质紊乱提示病情预后恶劣，临床医生 应高度重视药物的潜在肝损害，尤其是 在使用中药过程中，应定期监测肝功能。 中国论文网 /6/view-12954737.htm 关键词 药物性肝功能衰竭；临 床特征；预后分析 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 中图分类号 R575.3 文献标识 码 A 文章编号 1673-7210（2017） 11（b）-0112-04 Abstract Objective To analyze the clinical features， prognosis associated with factors retrospectively in order to improve the curative efficacy of drug-induced liver failure. Methods From December 2012 to December 2014， forty-four clinical data of patients with drug-induced liver failure in Beijing Youan Hospital， Capital Medical University were reviewed according to the drug history， clinical features， laboratory tests， complications and prognosis associated factors. Results The incidence of drug-induced liver failure in the female was higher than that of male， the onset age was mainly middle-aged and old. The predominant etiological drugs were the traditional Chinese medicine （56.8% ） and anti-tubercular agent -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 （18.2% ）. The predominant types of liver failure were acute liver failure （9.1%） and sub-acute liver failure （86.4%） ， and the common complications were ascites， electrolyte disturbance and hepatic encephalopathy. 7 patients were died （15.9%）. The incidences of hepatic encephalopathy and electrolyte disturbance in the healing group was lower than those of ineffective group， with highly statistically significant differences （P 0.05）. Conclusion Traditional Chinese medicine and anti-tubercular agent are the main etiologies of drug- induced liver failure. The onset of hepatic encephalopathy and electrolyte disorder prompting poor prognosis. Clinical doctors should attach great importance to drug damage potential of liver， especially in the process of using traditional Chinese medicine and the liver function should be monitored regularly. -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 Key words Drug-induced liver failure； Clinical feature； Prognostic analysis 肝功能衰竭是多种因素 引起的严重肝脏损伤，导致肝脏合成、 解毒、排泄及生物转化等功能严重障碍 或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、 肝性脑病及腹水等为主要表现的一组临 床症候群1。近年来随着用药种类的不 断增加，药物性肝损害（drug-induced liver injury，DILI）的发生亦日趋增多 2-3，其中药物相关性肝功能衰竭 （drug-induced liver failure，DILF）的 发生率随之增加，而肝衰竭的病死率极 高，这一情况不容忽视。本研究对 44 例药物相关性肝衰竭患者的临床特征及 预后进行回顾性分析。现报道如下： 1 资料与方法 1.1 一般资料 选择 2011 年 12 月2014 年 12 月在首都医科大学附属北京佑安医院 （以下简称“ 我院” ）确诊的 44 例 DILF 患者，均符合肝衰竭诊治指南 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 （2012 年版）1肝功能衰竭诊断标准 和药物性肝损伤的诊断标准2-4。排除 病毒性肝炎、自身免疫性肝病、非酒精 性脂肪性肝病、酒精性肝病及遗传代谢 性肝病等。根据病理组织学特征和病情 发展速度，肝功能衰竭分为 4 类：急性 肝功能衰竭（ALF） 、亚急性肝功能衰 竭（SALF） 、慢加急性（亚急性）肝功 能衰竭（ACLF ）和慢性肝功能衰竭 （CLF） 。其中男 14 例，女 30 例，年 龄 683 岁，平均（46.520.9） q。44 例 DILF 患者均为 20112014 年 我院住院患者，每年相对应的住院例数 分别为 6、8、13、17 例，2014 年发病 率占总例数的 38.6%。5 例肝活检病理 结果证实。 1.2 方法 采用回顾性研究方法，查阅病历， 记录用药详细情况（包括联合用药） 、 既往基础疾病、临床症状、血常规、肝 功能、凝血酶原时间和活动度、血脂、 血糖等生化指标、病毒标志物、自身抗 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 体、肝穿刺病理及预后等。 1.3 疗效判断 治愈：临床症状、体征完全消失 或明显改善，肝功能基本恢复正常， PTA 基本正常。好转：临床症状好转， 肝功能指标较治疗前下降 50%以上， PTA 较前上升1 。无效：症状、体征 无改善，肝功能、PTA 指标无明显改善 或加重，自动出院病例判为无效。死亡： 住院期间死亡。 1.4 统计学方法 采用 SPSS 19.0 对所得数据进行 统计学分析，计量资料采用均数标准 差（xs）表示，组间比较采用 t 检验， 计数资料采用百分率表示，组间比较采 用 2 检验。以 P 0.05） 。治愈好转组 电解质紊乱发生率（33.3%，9/27 例） 和肝性脑病发生率（25.9%，7/27 例） 均高于无效死亡组88.2%（15/17） ， 82.4%（ 14/17） ，两组比较差异均有统 计学意义（P 0.05） 。见表 2。3 讨论 我国肝衰竭的主要原因是乙肝病 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 毒感染5，但近年来药 DILF 的发生率 呈上升趋势，中药及天然药物肝损伤的 报道不断增多，中药致肝损伤的风险日 益引起广泛关注6-7。而由于中草药组 成和用法的复杂性特点，如中草药品种 混淆、炮制不当、有害物质污染等质量 相关因素，以及中西药配伍、未辨证用 药、患者自身体质等影响因素的复杂性， 造成中草药相关肝损伤（herb-induced liver injury，HILI）在临床上常出现难 以准确诊断或者诊断不准确的情况8。 在欧美地区 13%15% 的急性肝衰竭是 由对乙酰氨基酚过量使用所致3，9， 本研究中，6 例患者服用该种药物，而 更多病例主要是由中药方剂或中成药所 致，共有 25 例（56.8%） ，这与我国国 情有关，多数国人认为中药为纯天然制 品，与化学合成药相比较，无毒性及其 他不良反应。部分患者偏信祖传秘方和 中药保键品，更增加了暴露的机会，使 DILF 的发生率随之增加，慢性化率增 加10。本研究中 2014 年 DILF 的发病 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 率（38.6% ）超过前两年之和，显示了 增多的趋势。 随着中草药在世 界范围内的广泛应用及药品不良反应监 测体系的不断完善，HILI 越来越受关注， 但其真正的发病率尚不清楚。此外，限 于对中草药安全用药知识的科普不足、 公众对中草药不良反应的相关知识和认 知水平的局限性，目前还存在一些对中 草药毒副作用的错误认知以及误导性舆 论，不利于提高中草药临床用药的安全 水平。为了规范和提高 HILI 诊断的准 确性和客观性，促进中草药安全用药水 平的发展，中华中医药学会研究发布了 国内外首个专门针对 HILI 的诊疗技术 标准中草药相关肝损伤临床诊疗指 南11-12。 近年来临床应用药物种类不断增 加，非处方药也容易获取，患者常常自 行多药联用。本研究中，多药使用者占 总数的 72.7%，最多者为 5 种药物联合 应用，服抗结核药患者 8 例（18.2%） ， 均为 3 种或 4 种联合用药，由于每一种 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 药物其化学成分各不相同，中草药的化 学成分又比较复杂，更增加了 DILF 的 风险。一般而言，中药是较为安全的。 在讨论这一问题时，首先不能把中医药 与中草药的概念混淆，中医药是在中医 理论指导下的辨证组方用药，且中药要 经过严格加工炮制，有其理论配伍，而 中草药的概念则单指天然药物而言。随 着中草药的广泛应用，因中草药及其制 成品所引起的不良反应有逐年增多之势， 因中药中毒致死的病例也有很多相关报 道。究其原因，除了培植药材中农药的 残留及品种混淆等外，中草药本身的毒 副作用不可忽视12-13 。 本研究中，临床类型为急性、亚 急性及慢加急性肝衰竭，病情重，预后 差。急性肝衰竭 4 例（9.1%） ，亚急性 肝衰竭 38 例（86.4%） ，仅有 2 例为慢 加急性肝衰竭，患者既往均有药物性肝 损伤病史，均服用抗结核药，转氨酶持 续异常。DILF 多呈急性或亚急性肝衰 竭表现，本研究中药 DILF 的临床类型 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 与国内外报道一致14-15。 DILF 的并发症以腹腔积液、电 解质紊乱和肝性脑病多见，与其他病因 形成的肝衰竭相似5，16。本研究中， 治愈好转 27 例，存活率 61.4%，11 例 无并发症的患者均治愈好转，占治愈好 转组患者的 40.7%，提示早期防治并发 症可以改善预后。在并发症中，治愈好 转组肝性脑病与电解质紊乱的发生率明 显低于无效死亡组，差异有统计学意义， 提示在对 DILF 病程早期患者积极防治 肝性脑病，维持水电解质平衡，可能有 助于改善预后。与预后相关的指标 TBIL、CHE 和 TCHO，两组比较差异 无统计学意义，而 PTA 则存在高度统 计学差异。因此，PTA 也是判断 DILF 患者预后的关键指标之一。 DILF 的发病机制复杂多样，不 同的药物其导致肝衰竭的机制也不尽相 同17。抗结核药物中利福平是一种有 效的细胞色素 P450 诱导剂，能增强乙 酰肼活性代谢产物与肝细胞大分子的共 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 价结合，从而导致肝细胞损伤，利福平 的代谢产物也有助于它的一些不良影响， 氧化应激也参与利福平引起的肝毒性作 用。异烟肼是临床应用广泛、效果显著 的抗结核药，但在治疗过程中常引起药 物性肝损伤，研究发现，线粒体损伤是 异烟肼肝损伤发生发展中的关键一环， 异烟肼及其毒性产物肼可通过激动氧化 应激反应，抑制线粒体呼吸链中酶的活 性，干扰细胞能量代谢及对线粒体膜产 生攻击等方式使其功能异常，最终导致 线粒体损伤，进而启动细胞凋亡程序 18。异烟肼也是一种可致重症或致死 性肝炎的常用抗结核药，其毒性作用多 见于年龄超过 65 岁的老年患者，异烟 肼能抑制谷胱甘肽生物合成、抗氧化谷 胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性， 乙酰肼是异烟肼的代谢产物，通过与肝 大分子共价结合而对肝细胞造成损害。 解热镇痛类药对乙酰氨基酚是常用的非 处方药，过量使用极易引起药物性肝衰 竭，对乙酰氨基酚的毒性可随着氧或氮 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 压力的增加而增加19 。 临床上药物性肝损伤越来越多， 虽有治疗指南2-3 ，12，但由于缺少特 异性诊断生化指标，药物性肝损伤的准 确诊断仍然是国际性难题20。本研究 提示，DILF 以急性和亚急性肝衰竭为 主，病情凶险，死亡率高，因此，应重 视中草药及抗结核类药物的治疗，尤其 是有慢性肝病基础的患者，在用药过程 中应定期监测肝功能，以保证用药安全， 减少肝衰竭的发生。 嘉南 1 中华医学会感染病学分会肝 衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学 分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治 指南（2012 年版）J.中华肝脏病杂志， 2013，21（3）：177-183. 2 中华医学会肝病学分会药物 性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南J. 临床肝胆病杂志，2015，31（11）： 1752-1768. -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 3 美国胃肠病学院 （ACG，American College of Gastroenterology）.2014 ACG 药物性肝 损伤诊断和管理临床指南J.Am J Gastroenterol，2014，109（7）：950- 966. 4 茅益民 .解读 ACG 临床指南： “特异质型药物性肝损伤的诊断和管理” J.胃肠病学，2015，20（4）：193-198. 5 杨方集，彭亮，高志良.乙型 肝炎慢加急性肝衰竭诊疗的新策略与新 进展J.中华临床感染病杂志， 2017，10（2）：101-106. 6 宋海波，韩玲.中药肝损伤的 流行特点、风险因素及评价J.中国药 理学与毒理学杂志，2016，30（4）： 291-305. 7 刘成海，朱春雾.中草药相关 药物性肝损伤的流行特点、主要原因与 诊断评估J.临床肝胆病杂志， 2017，33（5）：829-832. -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 14 8 刘平.中草药的肝损伤问题J. 中华肝脏病杂志，2004， 12（4）： 243. 9 Goldberg DS， Forde KA，Carbonari DM，et al. 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