乳腺癌的诊治新进展

目前，全球乳腺癌的发病率已居女性恶性肿瘤的首位且逐年上升，严重威胁妇女的生命和健康， 统计表明全世界每年新发现的乳腺癌约 120 万例，每年大概有 50 万人死于乳腺癌。其发病率 在世界各地存在显著的差异，美国和北欧为高发地区，仅法国乳腺癌患者人数就有 30 万，每 年因乳腺癌死亡人数为 1.08 万。在英国，女性患乳腺癌的人群已占到十分之一。东欧和南欧及 南美其次，亚洲发病率最低，目前发病率也出现上升趋势，我国原属乳腺癌低发区，现上升趋 势明显，在女性恶性肿瘤中居第二位 1 。而在上海乳腺癌患病率已占当地恶性肿瘤的首位。 从 19821984 年发病率的 19/10 万，升至 19881992 年的 25.6/10 万。在发病年龄上，我国 乳腺癌的发病年龄也比西方女性早 1015 年。从 30 岁以后就开始增加，发病年龄高峰在 4049 岁，以中年人居多。此外，我国乳腺癌病人大都就诊时间偏晚。故乳腺癌的早期诊断、 治疗及预防十分重要。 1 乳腺癌早期诊断的进展 从 20 世纪 80 年代中期开始，美国流行病学资料显示乳腺癌的死亡率逐年稳定下降，尤其 是在 1995 年之后，乳腺癌的死亡率的下降趋势更为明显。这种良好的现象主要归功于两个方 面：一方面是乳腺钼靶摄片普查的广泛接受和开展 9 ，明显提高了早期乳腺癌的发现率。 另一方面则主要归功于乳腺癌系统性辅助治疗，包括辅助化疗和辅助内分泌治疗的研究和应用。 因此乳腺癌的治疗效果关键是个“早”字。 乳腺癌的早期诊断需要病理科、外科和放射科医师的紧密协作：以往的早期乳腺癌病人多因 能触及肿块，而肿块较小，被认为尚处于临床早期，实际上这并非真正意义上的早期诊断。早 期诊断应是针对在临床上触及不到肿块的乳腺癌病人而言，即亚临床状态。乳腺 X 线检查是早 期发现乳腺癌的重要方法。某些临床触及不到的病变，在 X 线片上可表现为小结节、微小钙化 或局限致密区，结合病理学检查可在这些病变中发现早期乳腺癌。乳腺 X 线立体定位穿刺活检 是 20 世纪 90 年代开展起来的新技术。它是在常规乳腺 X 线片的基础上，通过在电子计算机立 体定位仪的导引下，将乳腺穿刺针直接刺入可疑病变区，取得活体组织标本，进行组织病理学 检查。该技术具有先进、定位准确、操作简单、安全可靠、病人痛苦小，准确率高的优点。应 用此技术为常规检查无法确诊的某些乳腺微小病变的早期诊断开辟了广阔的前景。对病理医师 来说，该技术的优势在于弥补了外科切取活检和针吸细胞学检查定位困难的不足 2 。由于 所取标本有一定体积，组织量多，可进行组织病理学检查，所以价值颇大，既可为临床基础研 究提供更多的资料，又可望提高乳腺微小病变的早期诊断水平。 乳腺癌的早期诊断依赖分子生物学和分子流行病学新技术：通过传统病理形态来早期诊断乳 腺癌的概念已逐步发生了改变。随着科学技术的发展，乳腺癌的研究由细胞病理学进入分子病 理学领域：乳腺癌中越来越多的分子缺陷被揭示，许多分子生物学技术被用于乳腺癌诊断的一 个重要内容。国外已有报道，通过针吸活检组织或细胞学穿刺进行乳腺可疑病变中微量 DNA 或 RNA 的提取 7，8 ，并从分子水平检测基因异常，可早期发现乳腺癌。较多的报道还包 括对有家族性乳腺癌病史的特定人群进行 BRCA1、BRCA2 基因异常的检测 3 ，对高危人 群进行端粒酶活性、8q 染色体短臂缺失的检测 4等。有家族性乳腺癌病史的女性，如果携 带 BRCA1 基因突变，在 40 岁左右约 20发生乳腺癌，到 50 岁左右达 51，70 岁左右达 87。检测 BRCA1 5 基因的胚系突变，有利于高危人群的早期发现和早期治疗，降低乳 腺癌的死亡率。但从我国国情来看，大规模普查费用昂贵，且有家族史的乳腺癌病人 BRCA1、 BRCA2 基因突变率报道不一，因此某些检测的实用价值还需探讨。 英国的科学家在乳腺癌的诊断上也有了新突破，他们研制出了一种新型早期乳腺癌细胞测定 仪。传统 X 射线透视法采用集中光束的 X 射线照射，在此基础上，伦敦大学罗伯特斯贝勒教 授等研究人员运用新型测定仪，以偏离传统透视角度 9的方式进行 X 射线照射，这也就是衍射 增强型胸部肿瘤测定法（diffraction enhanced breast imaging，DEBI） 6 。它是将散射的 X 射线和集中光束的 X 射线综合起来使用，对于病变的组织细胞特别是那些已癌变的组织细胞 散射的 X 射线，照片就会显现出来，所以采用散射的 X 射线能够将癌变的组织和正常的组织区 分开来。和传统的 X 射线照片相比，两种 X 射线透视生成的照片显示的区域更广，精度更高， 它甚至能够显示小于 1 cm 的肿瘤，具有很高的实用价值。 2 乳腺癌治疗的进展 乳腺癌的治疗分为手术、放疗、化疗、内分泌治疗及免疫治疗、中医中药治疗。 2.1 手术治疗 到目前为止，手术治疗仍然是乳腺癌的主要治疗方法之一。乳腺癌的外科手 术治疗历史悠久，从公元 1 世纪至今已有 2000 多年的历史，经历了原始局部切除、乳腺癌根 治术、扩大根治术、改变根治术和保乳手术 5 个阶段。以前认为手术越大越好，多行扩大根治 术及根治术，乳腺癌扩大根治术在 20 世纪 5060 年代达到了历史的鼎盛时期，人们希望通过 切除尽可能多的组织及区域淋巴结，以达到治愈肿瘤的目的。然而，大量的研究显示，扩大根 治术较根治术的疗效并无显著的提高；甚至结果相反，由于手术范围的扩大，术后并发症相应 增多，也影响机体的免疫功能，死亡率高，生存率并未提高。因此，未被广大医者所接受。目 前此手术方式在西方国家已基本废弃，国内也较少应用，已逐渐退出历史的舞台。1948 年， Patey 报道在 Halsted 根治手术时保留胸大肌，切除胸小肌，保存胸壁较好的外形与功能，以 便于行乳房重建术；1951 年， Auchincloss 则提出保留胸大、小肌，两者被称之为改良根治 术。近十年来，、期乳腺癌外科治疗的手术范围在明显缩小，经典的 Halsted 乳腺癌根治 术在、期乳腺癌治疗中已很少应用，保留乳房手术已成为西方国家、期乳腺癌的主要 手术方式。 保乳手术能保持乳房的外形，大大减轻患者的心理创伤，提高自信心，也有利于家庭的和谐。 目前，在欧美等发达国家对早期乳腺癌大多数都做保乳手术，其效果与根治性切除的效果相似。 我国近年来在一些大医院相继开展保乳手术。但是，值得注意的是，保乳手术一定要严格把握 手术指征，在有相应技术和设备的医院进行，术后还必须定期随诊。 2.2 化疗 其目的是杀灭肿瘤的胸壁皮肤、未被清扫的区域淋巴结以及远处脏器内的亚临床 微小转移灶，从而降低局部复发或远处转移的机会，或推迟局部复发或远处转移的时间，并达 到提高患者生存率和延长生存期的目的。乳腺癌的血行转移是治疗失败的主要原因，全身化疗 可控制血行转移，无疑是提高乳腺癌远期疗效的合理性措施，此外，乳腺癌的血行转移常在早 期即可发生，推断乳腺癌在临床确诊时间 50%60已经发生了血行转移，以微小癌灶隐藏于 体内，故应将乳腺癌视为全身性疾病以加强全身治疗，如全身化疗，另外如肿瘤大的患者也可 先行化疗，尽量争取手术机会，待肿块缩小后再行手术治疗。常用方案有 CAF/CMF 方案等。 化疗解救治疗转移性乳腺癌，主要目的有两个，一是延长患者的生存时间，二是缓解肿瘤导致 的相关症状。但由于化疗方案本身对患者可产生一定的毒性，因此，如何平衡取舍化疗方案的 疗效和毒性，也就成为联合化疗和序贯化疗主要关注的问题。综合目前大量研究资料，对于病 灶较小、症状较轻的转移性乳腺癌患者，可选用有效单药的序贯治疗，而对于肿瘤负荷较大、 伴随症状较重的患者，可耐受的联合化疗方案应成为首选。 2.3 放疗 属于局部治疗。放疗应用于：根治性放射治疗、术前术后辅助治疗、姑息性放疗。 术后放疗是乳腺癌患者术后进行综合治疗最常见的手段之一，它能降低局部复发和区域淋巴结 复发。保乳手术后必须进行放疗。 2.4 内分泌治疗 20 世纪 70 年代科学家发现在部分乳腺癌细胞中，存在雌激素受体（ ER） 10 。这部分肿瘤可以接受雌激素的生长，依赖雌激素生长。内分泌疗法，目的是减少或切 断雌激素的来源，抵消雌激素的作用，以阻断雌激素对乳腺细胞的刺激，抑制这部分肿瘤的生 长，治疗乳腺癌。内分泌治疗药物的共同特点是：疗效明确，应用方便，毒副反应较轻，不造 成白细胞、血小板下降，价格相对便宜，效果确切，也便于长期巩固治疗，缓解期明显延长。 现在的问题是，一些医生仍不了解内分泌治疗是遏制乳腺癌的有效手段之一。在我国内分泌治 疗费用仅占全部抗肿瘤相关药物的 4，而美国的比例是 55。2000 年美国国立卫生研究所 （NIH）和 2003 年 St.Gsllen 乳腺癌国际会议均建议，对于雌激素和（或）孕激素受体阳性的 乳腺癌病人 11 ，不论其年龄、月经状况、肿瘤大小和区域淋巴结是否转移，术后都应该接 受辅助性内分泌治疗。从受体情况看，雌孕激素受体阳性的患者效果最好。常用药物有：雌激 素拮抗剂（三苯氧胺）及芳香化酶抑制剂（弗隆）等。弗隆总体疗效好于三苯氧胺。 2.5 抗 HER2/neu 单克隆抗体 除传统治疗方式外，目前国际上最新的治疗方式是针对 HER2/neu 基因（即 c-erbB2 基因）位点的生物治疗 12 。美国的研究表明 2030 乳腺 癌症病人有 HER2/neu 的基因的过度表达，此类肿瘤更具有浸润性，对化疗较不敏感且容易转 移，注射抗细胞外 HER2/neu 蛋白的单克隆抗体，对于 13HER2/neu 过度表达的乳腺癌有 效。能提高 ER2/neu 阳性乳腺癌病人的生存期。每周若同时给予 HER2/neu 抗体和顺铂治疗， 总有效率提高至 25，且部分疗效将保持一年以上。目前常用的 HER2/neu 基因检测方法有免 疫组织化学、荧光原位杂交（FISH）和酶联免疫吸附测定（ELISA ） 4 。FISH 能直接和准 确地判断 HER2/neu 基因是否存在扩增，但较为昂贵和繁琐。免疫组织化学因其简便、快速、 经济，已成为最常规的检测方法。 乳腺癌治疗的重点已从以往的单纯性手术治疗向包括系统性治疗在内的综合性治疗发展。近年 来，随着对乳腺癌生物学行为的分子和基因水平了解的加深以及新的乳腺癌化学治疗、内分泌 治疗和生物治疗药物的广泛出现以及大量的进入临床试验研究，乳腺系统性辅助治疗方案在不 断地更新，治疗的疗效也在不断地提高，系统性辅助治疗在乳腺癌综合治疗中的地位也在不断 地上升，已成为乳腺癌治疗最重要的组成部分，对乳腺癌长期生存率的提高起十分重要的作用。 乳腺癌的治疗是综合性的，应系统地进行治疗，医师要根据临床表现、肿瘤的生物学特征、病 理分期及淋巴结转移情况等去选择合适的治疗方案，使之最大限度的减少复发，提高生存率。 3 乳腺癌的预防 如何对乳腺癌进行预防？首先要了解产生乳腺癌的危险因素有哪些，才能对症下药，虽然乳 腺癌病因学复杂，发病机制尚未真正了解，但一些病因学的研究表明，一些相关因素与乳腺癌 的发病有关， （1）家族史与乳腺癌有一定的相关性；（2）生殖因素：由于乳腺细胞受体内激 素水平周期性变化以及妊娠体内激素水平的升高而发生生理性的增生改变，因而乳腺癌的发生 与初潮年龄、停经年龄、月经周期、产次和有无哺乳史、婚姻状况有关；（3）性激素水平也 是影响乳腺癌的发病原因之一，研究表明，小于 20 岁的女性发生乳腺癌是十分罕见的，而小 于 30 岁的妇女也不常见此病，从 35 岁起乳腺癌发病率逐年上升，在 4550 岁之间增长略趋 平缓，以后又陡直上升，外源性雌激素摄入将大大增加乳腺癌发生率；（4）营养饮食，脂肪 高热量饮食，饮酒使乳腺癌危险性增加；（5）既往有乳腺癌良性肿瘤史，其他因素包括放射 线、病毒、化学刺激及某些疾病。欲使乳腺癌对广大妇女健康的威胁降至最低限度，首先要进 行病因预防，主要针对上述病因和增强机体抗病能力方面的措施，乳腺癌的危险因素某些是不 可避免的，如月经、生育史等，但是有许多因素是人为的，通过对饮食方面的调整，如减少过 量热量摄入，尽量避免暴露于电离辐射的范围内等均可降低乳腺癌的危险性。其次要进行普查， 特别是对有上述危险因素的人群进行普查，乳腺癌的普查原则，即用简便易行的，无或小创伤 的检测手段对无症状妇女群进行检测以期发现癌前病变或早期乳腺癌，降低其死亡率或提高治 疗后患者的生存质量。建议：（1） 大于 18 岁的女性，每月 1 次乳房自我检查； （2） 1840 岁妇女每 3 年接受医生检查 1 次；（3） 大于 40 岁的女性，每年接受医生检查 1 次； （4） 3035 岁妇女需 1 次乳房 X 线检查作为日后对照的根据；（5 ） 小于 50 岁的女性，据 个体情况，咨询医生是否需行乳房 X 线检查。有乳腺癌家庭史和个人史的应咨询医生乳房 X 线 检查的频率；（6） 大于 50 岁的女性，每年 1 次乳房 X 线检查。 美国华盛顿大学医院（Washington University School of Medicine）和赛特癌症中心 （Sitenman Cancer Center）的研究人员研制出乳腺癌疫苗- 乳腺球蛋白-A 的蛋白质 13 。 乳腺球蛋白-A 在癌症免疫疗法中备受关注，因为它经常在乳腺癌中出现，并且分泌量很高。这 种抗癌疫苗能够激活 T 细胞识别乳腺球蛋白-A，使其把肿瘤细胞识别为外来物，从而攻击细胞。 疫苗产生的免疫反应可以作为其他癌症疗法的被补充，或作为高危人群的预防措施。 更年