依匹斯汀工艺参数风险评估报告qrm-p5-120403(6.11)(1)

盐酸依匹斯汀关键工艺参数风险评估报告 Code No. 报告编码：QRM-P5-120403 Page No. 页 数：共 9 页 第 1 页 Effective Date 生效日期： Preparation Unit 起草部门：五车间 Title 职务/职称：工艺员 Prepared by 起草人： Date of Preparation 起草日期： Checked Unit 审 核：五车间 Title 职务/职称：主 任 Checked by 审核人： Date of Check 审核日期： Checked Unit 审 核：质量检验部 Title 职务/职称：经理 Checked by 审核人： Date of Check 审核日期： Checked Unit 审 核：质量保证部 Title 职务/职称：副经理 Checked by 审核人： Date of Check 审核日期： Checked Unit 审 核：设备工程部 Title 职务/职称：经理 Checked by 审核人： Date of Check 审核日期： Checked Unit 审 核：生产技术部 Title 职务/职称：副经理 Checked by 审核人： Date of Check 审核日期： Checked Unit 审 核：分管领导 Title 职务/职称：生产总监 Checked by 审核人： Date of Check 审核日期： Approval 批 准：分管领导 Title 职务/职称：质量总监 Approved by 批准人： Date of Approval 批准日期： 一、 收集和组织信息 1. 产品概述 盐酸依匹斯汀在长寿厂区五车间进行生产，车间于 2007 年建成并完成了厂房设施及 设备的 DQ、IQ 、OQ 验证。在 2009 年 8 月盐酸依匹斯汀由重庆南岸厂区转移至五车间进 行生产，所采用的工艺为已在我公司生产多年的成熟工艺，能稳定可靠的生产出符合标 准的产品。 2. 盐酸依匹斯汀关键工艺参数 工序 关键工艺参数 关键物料投料量 准确称量 温度( ) 2535盐酸依匹斯汀碱化 碱化反应 时间(h) 2 关键物料投料量 准确称量成盐反应 盐酸调 pH 值 12 温度( ) 05成品析晶 时间(h) 2 温度( ) 702 盐酸依匹斯汀制备 成品干燥 真空度(Mpa) -0.085Mpa 以上 时间(h) 12 QRM-P5-120403 盐酸依匹斯汀关键工艺参数风险评估报告 第 2 页 共 8 页 3. 评估小组成员及职责 组 长 姓名 职务 部门 职 责 陈绵平 主任 五车间 负责组织小组成员进行风险评估，组织进行风 险评估报告编制，审核风险评估报告。 主要成员 姓名 职务 部门 职 责 叶春花 丁 磊 工艺员 五车间 负责风险评估报告的编制，从生产角度评估质 量风险，协同各相关部门完成质量风险评估。 夏秦川 经理 质量检验部 从检测角度评估质量风险，协同各相关部门完 成质量风险评估。 何雪林 副经理 质量保证部 从质量管理角度评估质量风险，协同各相关部 门完成质量风险评估。 周 勇 经理 设备工程部 从生产设备角度评估质量风险，协同各相关部 门完成质量风险评估。 杨洋 副经理 生产技术部 从技术角度评估质量风险，协同各相关部门完 成质量风险评估。 4. 风险问题 各关键工艺参数是否可控？出现偏差时对产品质量有何影响？风险如何？ 5. 危害因素 根据产品的研发报告、结合反应原理的理论分析，参考生产的历史数据，关键工艺 参数出现偏差潜在的质量风险如下： QRM-P5-120403 盐酸依匹斯汀关键工艺参数风险评估报告 第 3 页 共 8 页 关键工艺参数 潜在的质量风险 工艺步骤 工艺参数 参数偏高 参数偏低 碱化反应 中所用物 料投料量 准确称量 物料投料量偏高，会导 致反应异常，杂质增多。 物料投料量偏低，会导致 反应不完全，杂质含量增 加。 碱化反应 温度 2535 温度过高，可能会导致 反应异常，杂质增多或 产品变性。 温度过低，可能会导致反 应不完全，杂质含量增加。盐酸依匹 斯汀碱化 碱化反应 时间 2 小时 反应时间过长，可能会 导致酸化反应过度，副 反应发生，产品杂质增 多。 反应时间不足，会导致部 分中间体酸化反应不完全， 杂质增多。 成盐反应 中所用物 料及中间 体投料量 准确称量 物料投料量偏高，会导 致物料配比变化，反应 不完全或反应异常，产 品杂质增多。 物料投料量偏低，会导致 物料配比变化，反应不完 全或反应异常，产品杂质 增多。 盐酸调 pH 12 调 pH 值过高，成品酸度 指标将偏高，产品质量 不符合内控质量要求。 调 pH 值过低，成品酸度 指标将偏低。产品质量将 不符合内控质量要求。 成品析晶 温度 05 析晶温度偏高，产品将 析出不完全，产品收率 将降低。温度偏高对产 品质量影响很小。 析晶温度偏低，部分杂质 将随产品析出，产品杂质 含量可能增加。 成品析晶 时间 2 小时 析晶时间过长，部分杂 质可能会析出，影响产 品纯度。 析晶时间过短，产品析出 不完全，影响产品收率。 成品干燥 温度 702 干燥温度偏高，可能影 响产品色度，杂质增加， 影响产品纯度。 干燥温度过低，可能导致 产品干燥不充分，干燥失 重超标。 盐酸依匹 斯汀制备 成品干燥 真空 -0.085Mpa 以上 无潜在质量风险。 真空过低，影响产品干燥 效果，可能导致干燥失重 不合格。 QRM-P5-120403 盐酸依匹斯汀关键工艺参数风险评估报告 第 4 页 共 8 页 成品干燥 时间 12 小时 干燥时间过长，可能影 响产品色度，杂质增加。 干燥时间过短，会导致产 品干燥不充分，干燥失重 超标。 6. 风险管理进程及预期结果 通过对关键工艺参数的风险进行回顾性评估，确认现有的风险控制措施能保证关键 工艺参数在可控的范围内，质量风险属于可接受水平。 二、 风险分析 1. 选择工具 盐酸依匹斯汀为公司多年生产的产品，生产工艺比较成熟。基于对化学合成和生产过 程的理解，采用 PHA 工具对质量风险进行分析。 2. 定义分度 严重性 描述 &定义 可能性（频率） 描述 &定义 严重 潜在的死亡或永久的伤害；主要 药政法规问题 频繁 多次重复发生 主要 潜在的严重伤害但不是永久的伤 害；显著的药政法规问题 可能 事件时常重现 次要 潜在轻微损害但不是永久的，次 要的药政法规问题且可以改正 偶尔 孤立发生的事件 可忽略的 潜在轻微不舒服但不是永久的， 无药政法规问题 罕见 有孤立发生可能，但不期 望重现 QRM-P5-120403 盐酸依匹斯汀关键工艺参数风险评估报告 第 5 页 共 8 页 3. 定义矩阵 严重性 可能性/ 频率 可忽略的 次要 主要 严重 频繁 低 中 高 高 可能 低 中 高 高 偶尔 微小 中 中 高 罕见 微小 低 中 中 4. 定义行动限 高：此风险必须降低； 中：把风险降低至合理的可能的水平； 低：把风险降低至合理的可能的水平，但同时考虑成本/利益； 微小：通常为可以接受的风险。 QRM-P5-120403 盐酸依匹斯汀关键工艺参数风险评估报告 第 6 页 共 8 页 风险评估及风险控制风险评估 风险分析 风险评价 采取措施后风险分析 风险评价 序号 潜在的风险 可能性 严重性 得分 控制措施 可能性 严重性 得分 1. 反应关键物料投料量 出现差错 可能 主要 高 操作人培训合格上岗； 物料计算、称量双人操作复核，IPC 巡查； 台秤定期校验，使用前检查确认在有效期内。台秤每 天使用前自校。 罕见 次要 低 2. 碱化反应温度、时间 超出参数范围 可能 主要 高 操作人员工艺合格上岗； 温度由数显式铂电阻温度计测量，精度高，稳定性好； 石英钟计时，精确度较高，计时准确。温度计定 期校验。使用前确认在效期内； 温度、时间控制双人复核记录，IPC 巡查； 公用系统稳定可靠，外接动力供应稳定，停供极少， 有计划性，有备用动力；控温介质温度稳定性高， 可控性好。 罕见 次要 低 3. 成盐调 pH 值超出参数 范围 可能 主要 高 操作人员培训合格上岗； 岗位使用精密试纸进行 pH 值 检测调试，双人操作复 核。 罕见 次要 低 4. 成品析晶温度、时间 超出参数范围 可能 主要 高 操作人员工艺培训合格上岗； 使用数显式铂电阻温度计测量温度，精度高，稳定性 好；时间使用石英钟计时，精确度高，计时准确。 罕见 次要 低 QRM-P5-120403 盐酸依匹斯汀关键工艺参数风险评估报告 第 7 页 共 8 页 序号 潜在的风险 风险分析 风险评价 控制措施 采取措施后风险分析 风险评价 可能性 严重性 得分 可能性 严重性 得分 温度计定期校验。使用前确认在效期内； 温度、时间控制双人操作复核； 公用系统稳定可靠，外接动力供应稳定，停供极少， 有计划性，有备用动力；控温介质温度稳定性高， 可控性好。 5. 成品干燥温度、时间、 真空超出参数范围 可能 主要 高 操作人员工艺培训合格上岗； 车间使用数显式铂电阻温度计测量温度，精度高，稳 定性好；时间使用石英钟计时，精确度高，计时 准确。真空表测量精度为 0.02MPa，能够充分满 足工艺要求； 温度计定期校验。使用前确认在效期内； 温度、时间、真