抗肿瘤药物的作用机制及毒副反应

抗肿瘤药物的作用机制及毒副反应 由于细胞动力学、药物作用动力学及免疫学方面的研究的发展，以及对药 物作用机理的亚细胞水平及分子水平的研究，进 步促进了临床肿瘤化疗学科 的发展，并取得了较好的疗效 根据药物的化学结构、来源及作用原理将抗肿瘤药物分 以下六类： 一、烷化剂可以进一步分为： 1、氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、 环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要 活化才能起作用。目 临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、 发性骨髓瘤，对 乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病 人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血 性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 2、亚硝脲类：最早的结构是 N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入 氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有 ACNU、BCNU 、CCNU、甲基 CC NU 等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中 ACNU、BCNU、CCNU 、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化 道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象的观测，及时发现给予处理。 3、乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发 挥烷化作用的，因此,合成了 2，4 ，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM ），并证 明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵 巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 4、甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常 用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反 应是消化道反应及骨髓抑制， 别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到 情况应立即停药， 换其它药物。 5、其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、 甲基苄肼（PCZ）六甲 嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 二、抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可 分为以下几类药物： 1、胸苷酸合成酶 抑制剂： 氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207） 、二喃氟啶（双呋啶 FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶 苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了 DNA 的合成，经过四十年的临 床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症 的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药 6-7 天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、 食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续 96 小时以 上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病 人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。 2、二氢叶酸 还原酶抑制剂：甲氨喋呤（ MTX）、氨喋呤（白血宁）等。 它们具有对二氢叶酸还原酶抑制作用，应用甲酰四氢叶酸（CF）解救 MTX 的 毒性后，较 地增加 MTX 的剂量。它对治疗成骨 肉瘤和头颈肿瘤以及某些免疫 性疾病有效。其不良反应可引起严重的口腔炎、溃疡性胃炎、出血性肠炎、甚 至肠穿孔而死亡；骨髓抑制与剂量和给药方案有关。临床上应做好病人的口腔 护理，认真观察病人有无肠穿孔等严重的不良反应的发生，及时报告医生，做 好抢救准备。 3、DNA 多聚酶抑制剂：阿糖胞苷 （Ara-c ）、环胞苷，氯环 胞苷，它们在体内变成阿糖胞苷三磷酸（Ara-CTP ）后发挥作用，此反应由脱 氧胞苷激酶催化。在白血病细胞及淋巴细胞中此激酶的含量较高，故它对白血 病有选择作用，对 DNA 多聚酶有强大的抑制作用，而影响 DNA 的复制。 一般剂量可以引起骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应但较轻，高剂量时有 严重的骨髓抑制如白细胞、血小板降低和贫血，明显的恶心、呕吐、严重的腹 泻，护士应根据病人出现的不良反应的类型做好病人的相应的护理。如做好预 防感染、出血、腹泻的护理，减少不良反应带来的并发症。 4、核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（HU）、肌苷二醛 （inosinedialdehyde ）、腺苷二醛(adenosinediialde-hgde)、胍唑（guanazole）, 包括胞苷酸、鸟 苷酸、腺苷酸、胸苷酸还原成相应的脱氧核苷酸，最终阻止 DNA 的合成，通 过抑制核酸还原酶的抑制。临床用于治疗慢性粒细胞白血病、恶性黑色素瘤、 乳腺癌、头颈部癌、肠癌、对银屑病也有效。不良反应主要为骨髓抑制。临床 上应注意对血象的监测，预防感染。 5、嘌呤核苷酸合成抑制剂： 6-巯嘌呤（6-MP ）为嘌呤类衍生物，由于 6- GMP 对鸟苷酸激酶有亲和能力，故 6-TG 最后可以取代鸟嘌呤，掺入到核酸中 去。它可以抑制嘌呤合成中的反应。临床用于治疗白血病，也可作为免疫抑制 剂，用于肾病综合征、器官移植、红斑狼疮。主要不良反应是骨髓抑制和消化 道反应外还可以引起高尿酸血症，用药后要充分水化及碱化尿液，减少高尿酸 血症的发生。三、抗肿瘤抗生素 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，是在抗感染 抗生素研究基础上发展起来，在寻找抗结核药发现了放线菌素 D（ACD ）。AC D 是第五个发现的有效抗肿瘤药物，也是第一个发现的抗肿瘤抗生素。 作用机理采用不同机制影响 DNA、RNA 及蛋白质的生物合成，使细胞发 生变异，影响细胞分裂，导致细胞死亡。分为以下几类药物： 1、蒽环类抗肿瘤抗生素：阿霉素（ADM）、柔红霉素（DNR ）、表阿霉 素（EPI 或 E-ADM）、米托蒽醌（MTT、DHAD）、 吡喃阿霉素（THP）。作 用机制有与 DNA 结合；自由基的生成；与金属离子结合；与细胞膜结合。 对几乎 70%实体瘤有效，如乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、急性白血病等； 但其心脏毒性和骨髓抑制成为限制剂量提高的主要因素，故临床上应用时注意 做好心脏的监护，预防心力衰竭的发生。此药外渗引起组织溃疡坏死，临床使 用时注意静脉的选择，加药时护士要守候在床旁，保证药物顺利走完，发现药 物外渗及时停药拔针，给与局部封闭，金黄散中药外敷，减轻组织坏死程度。 2、放线菌素类抗肿瘤抗生素：放线菌素 D（ACD）。作用机制是抑制 RN A 的合成。静脉注射时可引起静脉炎，漏出血管外可能导致组织坏死。用药注 意事项同阿霉素。 3、博莱霉素 类抗肿瘤抗生素：博莱霉素（ 争光霉素）、平阳霉素（A5 ） 。可引起皮肤反应，表现为色素沉着、皮炎、角化增后、皮疹等。还可引起肺 组织的纤维化，用药期间应注意检查肺部，如肺底有啰音应停药。 4、丝裂霉素 类抗肿瘤抗生素：丝裂霉素 A、丝裂霉素 B、 丝裂霉素 C（M MC）。作用机制是与 DNA 形成双链间或链内交叉连结，从而抑制 DNA 合成 。另外，MMC 导致的氧自由基 曾加也可能与抗肿瘤活性有关。此药不良反应 有骨髓抑制，主要表现为血小板下降，用药时加强对血象的监测。药物外渗可 引起组织溃疡坏死，用药注意事项同阿霉素。 5、光辉霉素 类抗肿瘤抗生素：光辉霉素（ MTH）、 橄榄霉素。作用机制 是与 DNA 结合，。抑制 DNA 依赖性 RNA 聚合酶，从而抑制 RNA 的合成。尚 能阻断药理剂量 维生素 D 的升血钙作用，并能抑制 甲状腺对破骨细胞的作用。 主要用于睾丸胚胎癌。 6、其他抗肿瘤抗生素： 链脲霉素 （STT）。作用机制是能抑制 DNA 合成 ，并能抑制嘧啶核苷代谢和糖原异生的某些关键酶。临床主要用于恶性淋巴瘤 、急、慢性淋巴细胞白血病和肾母细胞瘤等。主要副作用为骨髓抑制，临床应 用时注意定期对血象的监测。 四、抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药指来源于植物的具有抗肿瘤作用的药物，其有 效成分中以生物碱占多 ，作用机制可归为以下三类： 1、用于微管 和微管蛋白： 长春碱和紫杉类。长春花碱（VLB ）、长春新碱 （VCR ）、长春花碱酰胺（VDS）、去甲长春花碱（ NVB）、紫杉醇（PTX） 、泰索帝。 抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期 ；也可作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质的合成受抑，从 而导致肿瘤细胞死亡。抗瘤谱广，主要用于各种实体瘤的治疗。长春碱类药物 的不良反应为血液毒性、消化道反应恶心呕吐、周围神经毒性表现指（趾）尖 麻木，四肢疼痛，肌肉震颤，腱反射消失；在应用过程中注意观察，可以用一 些营养神经的药物。 还可以引起局部刺激，出现组织坏死，在使用过程同阿霉素。紫杉类药物 主要不良反应是过敏反应，在用药前先询问有无过敏史，服用抗过敏药物预防 过敏反应的发生，使用中慢滴 3-4 小时，同时认真观察生命体征，注意有无过 敏反应，发现过敏反应立即停药。输紫杉醇时应使用聚丙烯输液器，不可使用 聚乙烯输液器。 2、用于拓扑异构酶： 喜树碱 和鬼臼毒类。喜树碱（CPT）、羟基喜树碱（ HCPT）、鬼臼乙叉甙（足叶乙甙，VP-16）。干扰 DNA 的复制。临床用于膀 胱癌、大肠癌、原发性肝癌等很有效。不良反应主要为消化道反应，表现恶心 、呕吐、腹泻等。做好消化道反应的处理。 3、抑制肿瘤细胞 DNA 合成： 三尖杉酯碱和靛玉红。用于治疗血液病，如 急、慢性粒细胞白血病。不良反应有轻微的消化道反应如恶心、呕吐；血液毒 性表现为全血细胞下降，注意对血象的监测。 五、其他抗肿瘤药物（主要为铂类抗肿瘤药物） 作用靶点是增殖细胞的 DNA，有类似烷化剂双功能集团的作用，可以和细 胞内的碱基结合，使 DNA 分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制 。高浓度时也抑制 RNA 及蛋白质的合成。包括顺铂（DDP）、卡铂（CBP） 、草酸铂（奥沙利铂，L-OHP）。 抗瘤谱广，适用于多数实体瘤，如睾丸肿瘤、乳腺癌、头颈部癌、卵巢癌 、骨肉瘤等；还可以联合用药作为黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、食道 癌、肝癌、膀胱癌等首选药物。顺铂（DDP）主要不良反应为严重的消化道反 应、肾脏毒性、其次还有骨髓移植、听神经毒性，均与使用剂量有关。 在用药前先检查肾脏功能及听力，并注意鼓励病人多饮水或输液强迫利尿 。对于严重的消化道反应恶心、呕吐应给于高效的止吐药物，并做好病人的饮 食宣教，以少食多餐、清淡饮食为主；卡铂（CBP ）克服了顺铂（DDP）消化 道不良