爱若华治疗类风湿性关节炎的疗效及其安全性

爱若华治疗类风湿性关节炎的疗效及其安全性爱若华治疗类风湿性关节炎的疗效及其安全性 吕随峰 肖飞 何培根 胡永红 刘沛霖 马骥良 袁秀亭 姜林娣 於强 关键词 来氟米特; MTX； 临床试验; 类风湿性关 节炎 中图分类号 R593.22 文献标识码 A 文章编号 1001-905 7（2000）06-0375-02 EfficacyEfficacy andand safetysafety ofof leflunomideleflunomide inin thethe treatmenttreatment ofof rheumatoidrheumatoid arthritisarthritis LU Suifeng,XIAO Fei,HE Peigent，American Cinkate Corp oration Shanghai Office, Shanghai 200052,China Key words Leflunomide; Methotrexate; Clinical t rial; Rheumatoid arthritis 爱若华是一种新型的免疫调节剂，动物实验和国外的临床试验证实其对类风 湿性关 节炎(RA)有抗炎免疫调节作用1，2。为评价美国欣凯公司研制的一类西药 爱若华对我国 RA 患者的疗效及安全性，我们开展了随机、对照的多中心的 II 期临床试验，并与 MTX 进 行对照。现将武汉同济医院、北京友谊医院、上海中山医院临床应用结果总结如下。 对象与方法对象与方法 1.1.对象：对象：入选患者为年龄 1865 岁的活动性 RA 患者。有下列情况者不得入选： （1）重要 脏器疾病者；(2)妊娠期、哺乳期妇女及打算近期生育的患者；（3）对试验药 物过敏或过敏 体质者；（4）试验前接受过金制剂治疗者。共 190 例完成试验，试验组 123 例，男性 14 例， 女性 109 例，平均年龄(4711)岁，平均病程(6977)个月；MTX 组 67 例，男性 16 例，女性 51 例，平均年龄(50127)岁，平均病程(3950)个月。两 组患者参与疗效评价的各项指标基 本一致，见表 1。本组用随机对照盲法试验，疗程 12 周。 表 1 两组患者临床及实验室指标治疗 前后的变化( s) LEF 组MTX 组 项目 治疗前6 周12 周治疗前6 周12 周 休息痛7.12.0-3.02.1-4.52.37.41.7 -2.41.5*-3.82.0* 晨僵(min)157256-99193 -11920811065-4644*-7468* 握力(kPa)10.36.34.64.67.66.910.56.7 3.63.4*6.65.4 TJC15.36.3-5.34.0-8.85.313.95.2 -3.72.9*-6.74.8* TJS24.814.3 -12.99.6 -17.712.5 21.912.0 -8.15.2*-12.18.2* SJC10.95.6-5.45.6-7.15.99.74.1 -3.02.5*-4.63.2* SJS14.79.2-8.18.6 -10.58.8 13.26.6 3.93.7*-5.84.5* 生活能力1.60.5-0.70.4-1.10.51.50.40.40.3*-0.70.4* 病评7.41.9-2.91.8-4.42.27.41.7 -2.31.6*-3.82.1* 医评7.21.9-2.91.8-4.32.27.21.7-313.6*-3.62.2* 血沉(mm/h) 47.622.0 -20.917.4 48.124.1 -20.720.3 CRP(ug/ml) 30.732.8 -23.228.9 26.524.4 -17.822.5 RF-半定量 2.02.00.6 -0.60.41.80.6 -0.30.3* 注：治疗前为各项指标的基础值，其它时间点为变化值(治疗后值-治疗前值)，RF 半定 量用其倒 数的对数值；两样本均数比较*P0.05。 2.2.服药方法：服药方法：试验药品由美国欣凯公司上海代表处提供，试验组服用爱若华片 2 片， 1 次/d ；MTX 空白药 6 片，1 次/周。对照组服爱若华空白药 2 片，1 次/d；MTX6 片，1 次/周。试验开始 后同时服用非甾体类药诺德伦(0.4，1 次/d)，46 周后停用。试验前 曾服用其它慢作用药的 患者必须有一个月的清洗期。 3.3.疗效评价：疗效评价：治疗前及服药后 6 周、12 周对 RA 的下列指标进行评估：休息痛、晨僵、 关节 肿胀数(SJC)和关节肿胀指数(SJS)、关节压痛数(TJC)和关节压痛指数(TJS)、握力、 关节功 能、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉、C 反应蛋白和类风湿性因子， 除 TJC、SJC 、关节功能和类风湿性因子外均参与疗效评价，各项指标的改善百分率相加 求均值得平均改 善百分率。根据平均改善百分率对疗效进行综合评估。(1)无效：平均 改善率30%；(2)有 效：平均改善率30%；(3)显效：平均改善率50%。 4.4.不良反应：不良反应：所有不良反应按照轻度、中度、重度进行分级，出现不良反应后随访 观察不 良反应的转归情况。白细胞和 ALT 异常按照下列标准评价：白细胞计数为 3.01093.9 109/L 时判断为轻度，2.51092.9109/L 为中度，2.5109/L 时 为重度；ALT 值为 41 U/L79 U/L 时为轻度，80 U/L119 U/L 为中度，120 U/L 为 重度。 5.5.统计学处理：统计学处理：疗效比较采用 Ridit 分析，不良反应发生率和计数资料比较用 2检 验， 计量资料比较用 t 检验。 结果结果 1.1.疗效分析：疗效分析：爱若华和 MTX 于治疗 6 周后均能明显改善患者的临床症状和实验室指 标，提高 患者的关节功能，但对 X-线改变无影响。除握力、血沉、CRP 外，爱若华对主 要疗效指标的 改善明显优于 MTX，见表 1。试验组 12 周有效率和显效率分别为 95.9%和 80.5%，对照组 12 周有 效率和显效率分别为 85.1%和 62.7%。两组临床疗效比较差异有 显著性(P0.05)，见 表 2。 表 2 两组患者用药 12 周时疗效比较 30% 30%50% 50% 组别例数 例数(%) 例数(%) 例数(%) 有效率 (%) LEF 组 1235(4.1)19(15.4)99(80.5) (95.9) MTX 组 67 10(14.9)15(22.4)42(62.7) (85.1)* 注：两组疗效比较*P0.05。 2.2.不良反应：不良反应：爱若华组 20 例患者发生不良反应，发生率为 16.3%，包括厌食、恶心/ 呕吐、 皮疹、脱发、ALT 升高、白细胞下降等。其中重度 1 例(皮疹)，中度 1 例(ALT 升 高)，轻度 18 例 。MTX 组 27 例患者发生不良反应，包括口腔溃疡、恶心呕吐、厌食、消 化不良、脱发、转氨 酶升高、白细胞下降等。其中重度 1 例，中度 2 例，轻度 24 例。 其发生率为 40.3%，显著高于 爱若华组(P0.01)，见表 3。爱若华组 4 例、MTX 组 21 例 发生消化道反应，两组比较差异 有显著性(P0.01)。爱若华组 2 例(ALT 升高)、MTX 组 3 例患者因不良反应撤药，两组 撤药率比较差异无显著性(P0.5)。所有不良反应均在 疗程内或疗程结束后恢复，70% 在出现后 6 周内恢复。 表 3 两组患者不良反应发生率比较 爱若 华MTX 项目 例数 百分率 例数 百分率 口腔溃疡00.0811.9 恶心/呕吐21.6811.9 厌食32.446.0 胃烧灼感00.023.0 消化不良00.034.5 腹胀00.011.5 腹泻10.800.0 头痛10.800.0 失眠00.011.5 视觉模糊00.011.5 皮疹32.400.0 脱发21.623.0 搔痒10.800.0 ALT 升高75.769.0 白细胞下降86.523.0 总例数2016.32740.3* 注：1 位患者有二种或二种以上的不良反应计为 1 例不良反应。与爱若华组比较*P 0.05。 讨论讨论 爱若华是一个相对低毒的新型免疫调节剂3，4，对细胞免疫和体液免疫均有抑 制作 用。口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢产物 A771726。A771726 通过抑制二 氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响嘧啶的合成，使增生 活跃的细胞(如 T、B 淋巴细胞等)受到抑制，减少免疫球蛋白的产生 。此外，爱若华对酪 酸激酶的活性有抑制作用，影响细胞间的信息传导，减少细胞粘附。爱 若华对细胞的抑 制是可逆的，不会引起细胞凋亡。其抑制作用可被外源性的尿嘧啶和胞嘧啶 所逆转。 本组结果显示，爱若华对患者症状和体征的改善明显优于 MTX，对血沉和 CRP 的改善 与 MT X 相近，能明显降低类风湿性因子滴度，这一点是 MTX 所无法比拟的。其有效率和 显效率均明 显高于 MTX。爱若华组不良反应(尤其是胃肠道反应)明显低于 MTX，白细胞下 降和 ALT 升高均 为一过性。国外临床试验5显示爱若华起效时间约 4 周左右，其一年疗 效与 MTX 和 柳氮磺胺吡啶相近，但对生活质量的改善及延缓骨质破坏的作用优于上述两 药。此外，Wein blatt 等6发现爱若华与 MTX 联合用药治疗难治性 RA 效果明显，病人 可以耐受。 作者单位：吕随峰(美国欣凯公司上海代表处) 肖飞(美国欣凯公司上海代表处) 何培根(同济医科大学附属同济医院) 胡永红(同济医科大学附属同济医院) 刘沛霖(同济医科大学附属同济医院) 马骥良(北京友谊医院风湿科) 袁秀婷(北京友谊医院风湿科) 姜林娣(上海中山医院风湿科) 於强(上海中山医院风湿科) 参考文献 1 Barlett RR,Anagnostopulos H,Zielinski T,et al.Effects of leflun o mide on immune responses and models of inflammation.Springer Semin Immunopathal, 1993,14381-394. 2 Weaver A, Caldwell J, Olsen N et al. Treatment of active rheumat oid arthritis with leflunomide compared to placebo or methotrexate. ACR Concurre nt Session，1998, Abstract593. 3 Finnegan A,Siemasko K F,Williams J W，et al.Leflunomide inhibits immunog lobin prodution by two separate mechanism.ACR Poster Session,1997,40. 4 Barlett R.R，et al. Leflunomide, an imunorestoring drug for the therapy autoimmune disorders, especially rheumatoid. Current Opinion in Rheumatoid， 199 7，9410. 5 Prakash M, Jarvis B. Leflunomide, a review of