脑供血不足的药物治疗

脑供血不足的药物治疗脑供血不足的药物治疗 脑供血不足是中老年多发性疾病，直接威胁中老年人的心身健康。世界卫生组织（WHO）报 告 40 岁以上容易形成脑动脉硬化，如果治疗部及时活治疗不当，进一步发展可出现“短暂脑缺血 发作” ，俗称“中风前兆” ，出现这种病症的病人在 1-5 年内可能患脑中风、心肌梗塞等严重病变 的机率及其死亡率都要大大高于一般人群，还可造成痴呆和脑萎缩或帕金森氏综合征。 定义：定义： 脑供血不足类脑供血不足类是指人脑某一局部的血液供应不足面引起脑功能的障碍。 慢性脑供血不足慢性脑供血不足由于大脑慢性的、长期的、均匀的血液供应减少减少而引起的以头晕、头痛、失 眠、记忆力减退为主要症状的疾病。 短暂脑缺血短暂脑缺血是由不同原因引起的暂时性暂时性脑供血不足。患者出现相应的表现，持续时间可在数 秒至数小时，然后病情完全缓解。 由于短暂脑缺血发作呈一过性，有时瞬间即过，很容易被忽视。未经治疗的短暂脑缺血发作 患者，约 13 发展为脑梗死，其中近 12 的患者在首次发病后的一年内发生脑梗死；约 13 的 患者继续发作；另约 13 的病人可自行缓解。此外，它还是心肌梗死的危险信号，患者的死亡原 因常常是心肌梗死。临床中也常遇到一些频繁发作的患者，都先后发展为脑梗死及心肌梗死。因 此。短暂脑缺血发作脑梗死危险信号 脑血管痉挛脑血管痉挛是指脑动脉脑动脉在一段时间内的异常收缩收缩状态出现暂时性脑局部缺血症状颅内压增高 (头痛、呕吐、眼底水肿出现或加重),意识障碍加重。常见于颅内动脉瘤破裂的蛛网膜下腔出血病 人。一般多发生于蛛网膜下腔出血后 23 天，710 天达高峰，以后逐渐缓解。少数发生较晚(2 周后)，或持续时间较长(达数周至 1 个月)。个别发生于 30 分钟或 12 天内，即所谓急性脑血管 痉挛。 脑血管病脑血管病：脑血管病按其性质可分为两大类， 一类是缺血性脑血管病缺血性脑血管病，临床较多见，约占全部脑血管病人的 70%80%，是由于脑动脉硬化 等原因，使脑动脉管腔狭窄，血流减少或完全阻塞，脑部血液循环障碍，脑组织受损而发生的一 系列症状。 另一类是出血性脑血管病出血性脑血管病，多由长期高血压、先天性脑血管畸形等因素所致。由于血管破裂， 血液溢出，压迫脑组织，血液循环受阻，病人常表现脑压增高、神志不清等症状。这类病人约占 脑血管病的 20%30%左右。 新生儿缺氧缺血性脑病新生儿缺氧缺血性脑病：胎儿宫内窒息如果不能纠正，这种持续存在的窒息使胎儿生理反应 失代偿，因而导致神经系统的持久损伤或死亡。 我国已进入老龄化社会，有 136的老人都患有脑血管疾病，而且死亡率、复发率、致残 率都非常高，脑血管疾病已经成为威胁人类生命的第一杀手。不仅如此，随着年轻人抽烟、酗酒、 高盐、高糖、高脂饮食等不良生活习惯增多，致使 35 岁以下人群中亦有脑血管疾病的隐患。日本 科学家提出慢性脑供血不足的概念，其病理基础就是脑动脉硬化，80的老年人中都有不同程度 的这种现象。主要临床表现为以头晕头痛为主，有时伴有心烦易怒、失眠多梦、耳鸣、逆行性遗 忘、记忆力减退、注意力不集中等症状。 2 1 1 脑供血不足的定义及成因脑供血不足的定义及成因 脑组织的正常血流量应维持在 50ml(100g 脑组织分钟)以上，低于该水平后脑组织就会调 动其他的代偿机制来进行补偿。脑血流的自动调节作用主要是通过改变脑血管的舒缩状态，调节 脑血流的总量来实现的，所以该机制也称为脑血流代偿脑血流代偿。然而该代偿能力是有一定限度的。血流 失代偿出现后，脑组织会通过提高血氧的摄取率，增加血氧的利用来维持脑氧代谢的平衡，使脑 组织的代谢率维持在正常的水平，由此来维持大脑机能的正常发挥。 在临床上，当脑血流逐渐降低时，最先出现的临床表现是各种自觉症状，随着脑血流的进一 步下降，逐渐会表现出精神症状，只有当脑血流下降到相当明显时才会表现出神经症状和体征。 同时随着血流的逐渐下降，大脑的器质性改变逐渐变得更为明显，即形成了脑供血不全脑供血不全。慢性脑 供血不全如果控制不好，在一定情况下就会出现一过性相对完全的脑机能障碍，即发展成为一过 性脑供血不足，严重时发展成为临床上的缺血性卒中，即脑梗死脑梗死。 形成慢性脑供血不全的病因可以包括以下几个方面，由血管方面的原因血管方面的原因导致脑供血不足的可 能原因包括动脉硬化、动脉炎、动脉狭窄等；血液动力学方面的原因血液动力学方面的原因包括高血压及低血压；血液血液 方面的原因方面的原因可以是高血脂、糖尿病、贫血等；其它的因素如肥胖、吸烟等也是形成慢性脑供血不 全的促发因素。 主要病因主要病因有： （1）颅外颈动脉和脑基底动脉动脉血管腔的粥样硬化、血栓形成、血管痉挛或先天性、病 理性或外伤性狭窄或闭塞， 通过的血流量减少，致使所供应的脑区发生供血不足；颈内动脉常 见病因为颈动脉粥样硬化、脑动脉栓塞或动脉硬化，都可引起脑动脉供血不足。椎动脉也可发 生类似情况。 （2）血流动力学障碍，当血压降低，心脏搏出量减少时脑组织供血不足； （3）某些原因造成的血液粘稠度增高，血液缓慢及血液成分的改变，也可发生及供血不足； （4）微血栓形成，微血栓即动脉搏粥样硬化的板块脱落，在血流中形成微栓子，随血流到 小动脉而堵塞血管，则会出现脑局部供血不足。来自动脉血栓脱落的栓子，导致颅内血管的阻 塞；心源性栓塞（来源于心脏，如人工瓣膜、房颤、心室血栓、扩张性心肌病等） ，导致颅内动 脉的阻塞；较少见的原因是颈动脉夹层分离、脉管炎、凝血病引起的血栓形成。 （5）脑部小血管的脂肪透明样变，导致微小血管腔隙性梗塞； 临床表现临床表现 语言障碍；神经性障碍；面瘫、偏瘫、延髓麻痹等症状。 1.运动神经功能失灵 这一类先兆征象最常见。由于脑供血不足使掌管人体运动功能的神经 失灵，常见的表现如突然嘴歪，流口涎，说话困难，吐字不清，失语或语不达意，吞咽困难，一 侧肢体无力或活动不灵，持物跌落，走路不稳或突然跌跤，有的出现肢体痉挛或跳动。 2感觉功能障碍 由于脑供血不足而影响到脑部的分析区域，感觉器以及感觉神经纤维， 常表现为面麻、舌麻、唇麻以及一侧肢体发麻或异物感；有的入视物不清，甚至突然一时性失明； 3 不少人有突然眩晕感；有的肢体自发性疼痛；还有的突然出现耳鸣、听力减退等。 3.精神意识异常 如总是想睡，整天昏昏沉沉地睡，不是过度疲劳所致，而是脑供血不足的 先兆征象。也有的人表现为失眠，有的人性格有些变化，如孤癖、沉默寡言或表情淡漠，有的为 多语急躁；有的可以出现短暂的意识丧失或智力衰退，甚至丧失了正常的判断力，这些都与脑供 血不足有关。 据某医院对 454 例脑血管病病人的调查结果，列出脑血管病最常见的 12 种预兆，依次为： 头晕，特别是突感到眩晕。 肢体麻木，突然感到一侧脸部或手脚麻木，有的为舌麻、唇麻。 暂时的吐字不清或讲话不灵。 肢无力或活动不灵。 与平日不同的头痛。 突然原因不明的跌交或晕倒。 短暂的意识丧失或个性和智力的突然变化。 全身明显乏力，肢体软弱无力。 恶心呕吐或血压波动。 整天昏昏沉沉的欲睡嗜睡状态。 一侧或某一肢体不自主地抽动。 突然但暂时出现的视物不清 实验诊断： 经颅经颅多多普普勒勒（颈部血管和颅内血管超声检查提示 脑供血不足脑供血不足） 、 局局部部脑脑血血流流测测定定 （脑血流图、彩色三维数字脑电地形图仪） 、脑脑血血管管造造影影（核磁共振血管 造影、数字减影血管造影确诊 ）腰穿检查诊断是出血性或是缺血性。 2 2 脑供血不足的治疗脑供血不足的治疗 脑供血不足病理基础与动脉粥样硬化、血管痉挛、血流缓慢及血小板聚集等有关。治疗原理： 降低血液粘稠度，维护修复血管的正常功能。 脑供血不全的治疗应着眼于保护残存的神经机能，改善和恢复受损的神经机能，防止其向严 重的脑缺血类型发展。慢性脑供血不全的治疗可以分为药物和非药物治疗两部分，药物治疗的原 则包括：扩张血管、控制血压、改善脑血流循环、抗凝溶栓、抗脑水肿、活血化瘀、改善脑代谢 及保护神经细胞几个方面。临床上通常应用以下几类药物。 2 21 1 血管扩张剂血管扩张剂 常用的有钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂，其药理作用为：(1)扩张血管，增加脑血流量；(2)保护脑细胞，避 免脑缺血后神经细胞发生去极化，阻止 Ca2内流及贮钙细胞器或载体和内质网释放 c a2进入 细胞液中，可减少神经细胞的死亡，减轻组织损害；(3)抗矽脉粥样硬化作用；(4)维持红细胞变 形能力；(5)抗血小板聚集等。临床常用于治疗脑缺血性血管病变的钙通道阻滞剂有尼莫地平、尼 4 卡地平和氟桂嗪等。 尼莫地平尼莫地平为第 2 代 ca2通道阻滞，能松弛血管平滑肌，具有抗缺血、改善微循环作用。在 选择性扩张脑血管、预防和治疗脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害有一定的治疗效果，列局部 脑缺血具有保护作用。还能有效地防止脑血管痉挛，选择性扩张脑血管，明显降低患者神经功能 缺损评分，其治疗缺血性脑血管病是有效安全的。 组胺类似药组胺类似药培他啶，对脑血管、心血管，特别是对椎一基底动脉系统有较明显的扩张作用， 显著增加心、脑及周围循环血流量，改善血循环，并降低全身血压，还有轻微的利尿作用。主要 用于血管性头痛及脑动脉硬化，并可用于治疗急性缺血性脑血管疾病，如脑血栓、脑栓塞、一过 性脑供血不足等。 血管扩张剂血管扩张剂可增加血流，疏通血管，用于缺血性脑病有一定的疗效，但急性脑梗塞现在一般 不主张应用脑血管扩张剂，因其可能产生促进脑水肿，脑内盗血和降低血压等不利影响，不能改 善患者的神经功能缺失状态。故一般可考虑在急性期过后应用，尤其是椎一基底动脉供血不足或 慢性脑供血不足时，应用脑血管扩张剂有效。 对扩管药物的应用，目前仍有争议。一般认为在缺血性脑血管病的急性期不用。其理由是 根据病理生理学研究，脑梗塞后可表现局部充血和局部缺血等不同表现。局部缺血型一般发生在 缺血的急性期，如发病 3 日内，39%表现局部缺血，该病变部位的血管处于麻痹状态。这时使用扩 管药，对病变区的血管不发生反应。而且由于正常部位的血管扩张，使病变区的血液流向正常脑 组织，病变区的血流量更少，即所谓盗血综合征。故认为在脑梗塞的急性期，应用扩管剂非旦无 益，反而有害。 对扩管药物的应用时间，应根据病人入院时的不同情况而定。如果脑缺血症状较轻，无意识 障碍及颅内压增高的表现，CT 扫描证实病灶较小，无梗塞后出血无梗塞后出血（出血和梗塞并存）现象，起病 后即可应用；而对中重度脑梗塞，入院时有意识障碍及颅内压增高表现者，CT 显示脑梗塞面积大， 占位效应明显者，必须先行脱水治疗，待病情稳定，症状好转方可应用，一般可掌握在发病 23 周。 使用血管扩张剂的原则使用血管扩张剂的原则 (1)血管扩张剂适用于未出现脑水肿之前和脑水肿消退之后。近年来有人研究指出，缺血性 脑血管病后 24 小时以内及病后 2 周，使用血管扩张剂较适宜。这是因为发病 24 小时以内尚未出 现脑水肿，2 周后脑水肿已消退。此时使用血管扩张剂，可使血管扩张并促进侧支循环建立，由 于病变部位供血减少，组织缺血缺氧，糖的有氧氧化作用减弱，无氧酵解增加，组织内酸性代谢 产物堆积，抑制了血管平滑肌收缩，致使血管扩张处于麻痹状态，若此时应用血管扩张剂，仅能 使病变组织周围的血管扩张，血压下降，甚至把病变区域内的血液引出，发生“盗血”现象，使 病变部位的脑组织更加缺血缺氧。同时，还可导致病变组织内出血，即所谓梗塞性出血。 (2)短暂性脑缺血发作可及时应用血管扩张剂。而大面积脑梗塞伴有脑水肿，颅内压增高时， 则不宜使用血管扩张剂。因为血管扩张剂可使脑血液循环加快，血流量增加，血管渗透性增高， 加重脑水肿，甚至发生脑疝，而危及生命。 5 (3)缺血性脑血管病当出现血压下降时，应慎重使用血管扩张剂，以防血压继续下降，加重 脑供血不足和缺氧，使病情进一步加重。 （4）出血性或是缺血性脑血管病未确诊前的治疗-“中性中性”治疗治疗 急性脑血管病病因复杂，症候多变，如果没有条件作为颅 CT 扫描，病人或家属拒绝作腰穿 检查时，一时无法肯定是出血性或是缺血性，应给予“中性”治疗，并应密切观察病情变化。 (1)除了一般处理外，可给予 5%10%葡萄糖或林格氏液，每日 1500 毫升左右，可使病人保 持低颅压状态。 (2)若病人有嗜睡和呕吐时，要考虑有颅内压增高的可能，可给予高渗脱水剂，20%甘露醇 250 毫升静注，8 小时 1 次。 (3)保持血压稳定，血压较高时可口服降压药，不能口服时，可肌注利血平或 25%硫酸镁。 (4)若临床症状疑似出血性脑血管病时，可酌情给予止血敏或止血芳酸，而偏于倾向怀疑缺 血性脑血管病时，可给予复方丹参或川芎嗪。 上述“中性”治疗，一般只能持续 23 天，一经确诊，应立即转入出血性或缺血性脑血管病 的特殊治疗。 2 22 2 抗凝剂及抗血小板聚集剂抗凝剂及抗血小板聚集剂 双香豆素类双香豆素类中效抗凝剂可竞争性对抗维生素 K 的作用，抑制凝血因子的合成，还可降低凝血 酶诱导的血小板聚集反应，能防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病，但因其起效慢， 对缺血性脑血管作用不佳。 在缺血性脑血管病的急性期，是否适用抗凝治疗，目前认识也不一致。但有些学者认为，在 严密观察出、凝血时间，凝血酶原活动度和时间的条件下，可用超小剂量肝素 10001500u小 时连续静滴，持续 72 小时，然后口服双香豆素，首次 300 毫克，维持量 150 毫克，还可能会有益 的。但若不具备化验条件，抗凝剂最好不用。 藻酸双酯钠藻酸双酯钠为酸性多糖类药物，是以藻酸为基础原料，用化学方法引入有效基团合成而得的 类肝素药物，能阻抗红细胞之间和红细胞与血管壁之间的粘-附，具有改善血液流变学的粘弹性的 作用。另外，本品能使凝血酶失活，具有抗血栓、降血粘度、微动静脉解痉、红细胞及血小板解 聚等前列腺环素(PGIz)样作用。本品还有明显降低血脂的作用，能抑制动脉粥样硬化病变的发生 和发展，对外周血管有明显的扩张作用，能有效的改善微循环，抑制动静脉内血栓的形成，不仅 具有治疗作用，同时有可靠的预防作用。主要用于缺血性脑血管病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑 缺血发作及心血管疾病的防治。常用剂量 50100 毫克，1 日 3 次口服，或 48 毫克公斤日， 加入 5%10%葡萄糖 500 毫升内静脉滴注，每分钟 3040 滴，每日 1 次。 建议： （1）抗凝治疗不作为常规治疗。 （2）对于伴发房颤和冠心病的患者，推荐使用抗凝治疗（感染性心内膜炎除外） 。 （3）TIA 患者经抗血小板治疗，症状仍频繁发作，可考虑选用抗凝治疗。 阿司匹林阿司匹林具有抗血栓的特性，能减少周围动脉内阻塞性血栓的形成，抑制血小板的释放反应。 其作用机制为：使血小板环氧酶，即 PG 合成酶乙酰化，从而抑制了环内过氧化物的形成，TXA2 6 生成亦减少，用于预防心脑血管疾病发作，长期服用未见血小板有耐受现象。临床研究发现在男 性患者预防中风的效果较女性患者好，可能与女性的血小板环氧酶对其耐受性较高有关。 潘生丁潘生丁又名双嘧达莫，具有抗血栓形成作用，可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高 浓度可抑制血小板的释放反应。它是一种冠脉扩张药，能增强冠脉血流量，具有抗心绞痛作用， 长期应用潘生丁对冠心病有益，大剂量潘生丁连续服用，对心绞痛有效。 肠溶阿斯匹林和潘生丁，在体内能抑制血小板的很多功能，包括 ADP 等释放反应，故常用于 治疗缺血性脑血管病。常用剂量：肠溶阿斯匹林 50100 毫克，每日 1 次；潘生丁 2550 毫克， 1 日 3 次。对二者联用，是否能增加协同作用，尚有争议。 曲克芦丁曲克芦丁能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗 5 一羟色胺、缓激肽引 起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。 对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。 建议： （1）大多数 TIA 患者首选阿司匹林治疗，推荐剂量为 50325mg/d。 （2）对于阿司匹林不能耐受或应用“阿司匹林无效”的患者，建议应用 ASA25mg 和 DPA 缓释剂 200mg 的复合制剂，2 次/d，或氯吡格雷 75mg/d。 （3）如使用噻氯匹定，在治疗过程中应注意检测血常规。 （4）频繁发作时，可选用静脉滴注的抗血小板聚集药物。 2 23 3 血栓溶解剂血栓溶解剂 患者有时存在血液成分的改变，如纤维蛋白原含量明显增高，或频繁发作患者可考虑选用血血 栓溶解剂栓溶解剂治疗。 巴曲酶巴曲酶(Batroxobin)是由巴西蝮蛇毒液中提取的一种新型单成分溶血栓剂，具有分解凝血因 子 I(FG)，抑制血栓形成；诱发组织纤维蛋白溶酶原活化素(tPA)释放，增强 tPA 的作用；促 进纤维蛋白溶酶的生成，降低劬一纤维蛋白溶酶抑制物(一 PI)和血纤维蛋白溶酶原活化素抑制 物(PAI)的活性，增强纤溶系统活性，溶解血栓的作用。此外还有降低血粘度、抑制红细胞聚集、 降低血管阻力、改善血液流变学和微循环等作用，治疗缺血性脑血管病取得了较满意的疗效。 国内已应用多年，积累了一定临床经验。国内曾有一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对 照研究，入组者为发病 72 小时内的颈内动脉系统脑梗死患者，结果显示巴曲酶治疗急性脑梗死有 效，可显著降低纤维蛋白原水平，症状改善快且较明显，不良反应轻，但亦应注意出血倾向。 尿激酶尿激酶直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，从而发挥溶栓 作用。对新形成的血栓起效快、效果好，还能提高血管 ADP 酶活性，抑制 ADP 诱导的血小板聚集， 预防血栓形成。本品毒性很低，亦无明显抗原性，致畸性、致癌性和致突变性。临床应用罕有过 敏反应报道。但是，鉴于本品增加纤溶酶活性，降低血循环中的未结合型纤溶酶原和与纤维蛋白 结合的纤溶酶原，可能出现严重的出血危险。 链激酶和尿激酶可作为激活纤维蛋白溶解酶原的药物，以达到溶解纤维蛋白的目的。尿激酶 每日 500020000 静脉滴注或颈动脉直接注射，但疗效不肯定。精制蝮蛇抗栓酶具有抗凝、溶 栓、抗纤、降低粘度、改善微循环的作用，并可抑制血小板聚集，临床应用广泛，剂量 0 751 7 0 加生理盐水 250 毫升内静滴，1 日 1 次。但用前需作皮试，阳性者不可应用。 国内完成的大样本多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验证实，应用国产降纤酶可有 效地降低脑梗死患者血液中纤维蛋白原水平，改善神经功能，并减少卒中的复发率，发病 6 小时 内效果更佳。值得注意的是纤维蛋白原降至 130mg/dl 以下时增加了出血倾向。 2 24 4 抗脑水肿及降低脑代谢药物抗脑水肿及降低脑代谢药物 甘露醇甘露醇能降低颅内压，防止脑疝，进入体内后能提高血浆渗透压，使组织脱水，可降低颅内 压和眼内压。静注后 20rain 后起效，2h3h 达高峰，维持 6h 一 8h，用于颅脑外伤及脑组织缺氧 引起的水肿等。 对一般缺血性脑梗死患者而言，目前尚无充分的随机临床对照研究支持扩容升压可改善预后， 但对于脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死可酌情考虑扩容治疗，但应注意可能加重脑 水肿、心功能衰竭等并发症。 胞二磷胆碱胞二磷胆碱、核苷衍生物能通过降低脑血管阻力，增加脑血流而促进脑物质代谢，而改善脑 循环。也可增强脑干网状结构上行激活系统的机能，增强锥体系统的机能，改善运动麻痹，故对 促进大脑功能的恢复和促进苏醒，有一定作用。 胞二磷胆碱胞二磷胆碱已经进行了许多实验和临床研究，探讨了各种神经保护剂的效果，均缺乏有说服 力的大样本临床观察资料。 2 25 5 传统中药制剂传统中药制剂 银杏叶银杏叶为我国特有植物银杏树之叶，中医认为其具有化痰湿、化淤血、益心肺的作用，黄芪 具有补气健脾、升举阳气作用。二者配伍合用，则呈现健脾化痰、益气活血的功能。银杏叶、黄 芪能改善脑动脉硬化症的临床症状，降低血脂、血液粘度。二药合用，呈现明显的协同作用。 川芎嗪川芎嗪具有抗血小板聚集的作用，并对已聚集的血小板有解聚作用；尚能扩张小动脉，改善 微循环和脑血流，产生抗血栓形成和溶血栓的作用。由于磷酸盐比较稳定，易于保存，口服也有 效。 脉络宁脉络宁为牛膝、玄参、石斛、金银花组成的中药制剂。经过较长时期的临床观察证明其有扩 张血管、改善微循环、增加血流量及抗凝血、溶血栓等综合作用，临床用于治疗周围血管、脑血 管供血不足性疾病有较好的疗效。 治疗药物的选择治疗药物的选择 一般可以从以下几个方面来考虑：合并糖尿病及心律不齐的患者可以选用抗血小板、抗凝和 改善脑循环的药物。合并高血压者可以使用有降压作用的脑循环代谢改善药物，如果使用不影响 脑循环的降压药物(如 ACE 抑制剂)应合并