胰岛素及其类似物的研究进展

胰岛素及其类似物的研究进展胰岛素及其类似物的研究进展 摘 要： 自胰岛素首次用于治疗糖尿病以来，随着对糖尿病病理生理和发病机 制认识的深入，胰岛素的应用越来越广泛。本文主要对最近几年有关胰岛素及 其类似物治疗糖尿病的研究资料进行综述，深入分析胰岛素及其类似物制剂的 分类、给药途径、临床应用和不良反应等方面内容。总体来说，肤岛素及其类 似物在临床进展迅速, 胰岛素类似物在糖尿病的治疗方面显示了良好的临床及 市场前景。 关键词：肤岛素；肤岛素类似物；临床应用；不良反应；进展 糖尿病是因为胰岛素分泌不足和（或）胰岛素作用（敏感性）降低而导致 的一组脂肪、碳水化合物和蛋白质代谢紊乱的疾病病1。近年来，糖尿病的发 病率呈逐年升高趋势，1型糖尿病主要依赖外源性的胰岛素控制血糖；2型的糖 尿病随着病情的恶化发展，胰岛素也成为其控制血糖的主要药物，因此，利用 胰岛素治疗糖尿病已成为较有效的方式2。 1 胰岛素的种类 1.1 速效胰岛素 速效胰岛素是指在经皮下注射给药后，起效快，一般在餐前10 min之内肌 注给药，餐后较快达到峰值，而且其药效持续时间较短，在下一餐前不容易出 现低血糖。目前用于临床的有赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素三种超短 效胰岛素类似物，其特点是弥补了常规胰岛素起效时间偏慢、作用时间偏长的 缺点，达峰时间提前，持续时间短，不易出现下一餐前低血糖，且使用更为方 便，降低了低血糖的发生率3 4。这一药代动力学特征更符合人体生理胰岛 素和血糖变化谱，是用于解决餐后高血糖状态的一类胰岛素。 1.2 短效胰岛素 短效胰岛素是生物合成的人胰岛素，见效时间较速效胰岛素稍慢，药效持 续时间也稍长，常用于餐后血糖一般高的糖尿病患者。短效胰岛素通常要求在 就餐前的30 min之内皮下注射给药，用餐后药效起效速度相对与血糖高峰较一 致，避免了餐后高血糖及下一餐餐前低血糖情况。注射较大剂量短效胰岛素时， 药物储存于皮下，目前对于储存在皮下的胰岛素疗效和持续时间尚未有统一论 断。 1.3 中效、长效胰岛素 该类胰岛素主要由低精蛋白生物合成，起效较短效胰岛素慢，且持续时间也 较长，峰值不明显，通常作为补充性的胰岛素应用于糖尿病血糖的控制中，作 为正常胰岛素分泌的补充，对餐后高血糖的疗效不明显5。中效胰岛素一般在 早上或者晚上睡觉前进行皮下注射给药，但是如果是在睡前给药，需要预防晚 间出现低血糖。长效胰岛素的种类有甘精胰岛素、精蛋白锌胰岛素、地特胰岛 素，在药物起效方面，相比中效胰岛素而言，其分解及吸收需要的时间更长， 可以在较长一段时间内持续起效，一般能够在24 h内发生作用，没有峰值。长 效胰岛素给药后对人体的作用最接近正常基础人胰岛素的分泌需求，作用平稳， 是长期外源性胰岛素的最佳选择。 甘精胰岛素等电点为6.8，通过用甘氨酸替代胰岛素A链第21位的门冬氨酸， 并在B链羧基末端增加两个精氨酸，用pH 为4的缓冲液，是无色澄明的溶液，注 射到皮下( pH 7.4)形成细小的微沉淀物6，然后缓慢地分解为二聚体和单体 被吸收。作用时间长，峰浓度低，六聚体的稳定性增加，持续时间长达24 h。 地特胰岛素是诺和诺德公司研发生产的中性、可溶性长效胰岛素，其在第B29位 的赖氨酸连接了一个C14脂肪酸，替代B30 位的苏氨酸。在皮下注射部位，脂肪 酸侧链与组织间隙的白蛋白结合7。分子以六聚体形式存在，结合得更牢固， 使胰岛素的吸收时间延长。其延缓作用的机制是与循环中白蛋白可逆结合，与 白蛋白结合，进一步延长作用时间。作用持续时间大约14 h，当使用较高剂量 时，接近24h。该类药物与中效胰岛素相比可持续释放，发挥长效作用。 1.4 预混胰岛素 此类药物是短效或速效胰岛素与中效胰岛素按一定比例制成的预混制剂， 使用时需要先混匀再注射。其中的速效胰岛素能提供更快、更高的餐时胰岛素 分泌峰，与餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移，速效胰 岛素降低餐后血糖后，血药浓度迅速下降，减少下餐前的低血糖。精蛋白结合 胰岛素成分则可提供基础胰岛素的补充，有效降低空腹血糖，其餐前注射的方 式提高了患者就餐的灵活性和治疗的顺应性。该类药物既能利用短效或速效胰 岛素解决餐后高血糖，又有中效胰岛素延长血糖控制时间8。低血糖发生率更 低，注射方式更灵活，越来越得到患者的青睐。 表1 各种胰岛素的药动学特点 2 胰岛素的给药途径 注射给药是最早应用并最长应用的给药方式，其中以皮下注射为最经典的 方式9。临床为了进一步提高患者用药的疗效及依从性，对胰岛素的给药途径 进行深入研究，现阶段，口服给药、吸入给药、腹腔给药、黏膜给药、超声给 药、直肠给药等是最新研究中提到的给药方式，均具备一定疗效。 2.1 注射给药 目前胰岛素注射给药一般采取3 种方式：皮下注射、静脉输注、胰岛素泵 10。 2.1.1 皮下注射给药 皮下注射给药一般适用于中效胰岛素，在强化治疗时也用于短效胰岛素。 皮下注射给药吸收快慢与注射部位和局部血流有关，安静状态下，吸收最快的 部位是腹壁，上臂次之，大腿和臀部最慢。胰岛素吸收还与剂量浓度和运动有 关，剂量越大、浓度越高，吸收越慢，并且运动也会使吸收率增加。 2.1.2 静脉输注 主要适用于急重型糖尿病合并酮症酸中毒，糖尿病非酮症高渗性昏迷患者， 其次是严重外伤、感染及外科手术前、中、后不能进食或血糖控制不理想，不 能进行手术的糖尿病患者，选用小剂量速效胰岛素静脉输注。胰岛素（短效） 静脉输注给药后即刻发挥作用，持续时间短，半衰期45 min，故临床主张小 剂量持续静脉滴注。 2.1.3 胰岛素泵（CSII） 胰岛素泵给药更多是用于糖尿病的强化治疗中。鉴于胰岛素泵给药可模拟 生理胰岛素的分泌过程，而且胰岛素的输入量能够随时根据患者的血糖变化值 进行调整，且输注过程中输注的部位准确，血糖控制效果更为平稳。给药的泵 有置入泵和体外泵，一般常外出者选择置入泵更为方便。总的而言，胰岛素泵 给药方式较灵活，操作方便，适用人群广泛。 2.2 非注射给药 吸入给药主要指利用专门的器械雾化胰岛素，再通过吸入达到肺部，该方 式主要优势表现在：肺泡的毛细血管其血液循环较好，上皮细胞具有较高通透 性，且出现肝脏首过效应可能性低，胰岛素吸入肺部能够迅速进入血循环，并 迅速起效。赵维纲等研究指出11，胰岛素雾化吸入给药，血药浓度到达峰值的 时间较皮下注射给药快，起效也就更快。吸入给药安全有效，操作也便捷，目 前，被越来越多患者接受。经口给药是临床治疗中相当常用的方式，方便、副 作用率低，患者使用的依从性为最高。胰岛素经口给药后，药物在肠道中易被 胃酸及各种酶分解，可能降低疗效12。胰岛素较大的分子质量无法很好地穿透 胃肠道的上皮细胞，吸收较差。当前，口服胰岛素药物的制备中大量采用了复 乳、脂质体以及微球技术，使得胰岛素口服效果的稳定有所提升。腹腔给药方 式是比较新颖的胰岛素给药方式，主要通过皮下腹膜入口装置给药。一些关于 动物实验的研究表明，腹腔给药药物是经由肝门静脉入肝，使得肝脏胰岛素浓 度比外周循环的浓度高，这相对更符合人体胰岛素分泌过程。 3 胰岛素的临床应用 3.1 治疗的适应症 （1）型糖尿病患者需终身胰岛素替代以维持患者生命和生活；（2）口 服降糖药的型糖尿病病人，且长期口服降糖药物，血糖仍控制不佳者；（3） 糖尿病急性代谢紊乱（如酮症酸中毒、非酮症高渗透性昏迷和乳酸性酸中毒） ； （4）糖尿病病人合并重症感染和慢性并发症；（5）妊娠糖期糖尿病患者，如 血糖不能单用饮食控制达到要求目标值时，需用胰岛素治疗，禁用口服降糖药； （6）糖尿病病人合并任何原因的慢性肝、肾功能不全者，及其它原因（如对口 服药物过敏）不能接受口服降糖药治疗者；（7）型糖尿病患者合并肺结核、 肿瘤等消耗性疾病；（8）营养不良相关糖尿病，各种继发性糖尿病，尤其是垂 体性来源的肿瘤，胰腺疾病， 细胞功能缺陷致病者；（9）新诊断的糖尿病， 病人空腹血糖超过 10.0 mmol/L 时；（10）临床上类似糖尿病但血液中出现胰 岛细胞抗体或者抗谷氨酸脱羧酶抗体阳性，使用胰岛素治疗。 3.2 胰岛素治疗方案 胰岛素的临床治疗方案通常可包括：（1）餐时速效胰岛素，餐前应用速效 胰岛素能够很好的控制餐后高血糖。与基础胰岛素相比，餐时胰岛素需要更频 繁的注射和血糖监测，空腹血糖控制不佳。 （2）每日1 次长效（基础）胰岛素 初使用胰岛素治疗患者，可以在现有口服药物治疗的基础上增加长效基础胰岛 素治疗，基础胰岛素需要每日注射1 次，对于夜间和清晨血糖升高的患者作用 好，其缺点就是不能很好控制餐后高血糖。另外，因为基础胰岛素剂量调整的 灵活性较低，因此需要患者严格的遵守饮食方案。 （3）每日1 次或2 次预混胰 岛素，预混胰岛素可以每日1 次主餐前注射，或每日2 次，第2 针在早餐前注 射，预混胰岛素可控制餐后血糖，同时控制两餐之间的血糖，然而，每日2 次 的注射方案控制午餐后高血糖的能力较差。 （4）基础一餐时胰岛素疗法，其包 含长效胰岛素和餐时速效胰岛素，能够提供最接近机体生理性的胰岛素分泌模 式，与其他治疗方案相比，它能够提供良好的血糖控制，并且饮食的灵活性更 高一些，其主要的缺点是注射次数多，并且低血糖的风险高。 4 不良反应 临床研究提示，胰岛素治疗糖尿病最主要的不良反应有增加体质量、低血 糖两种，用药过敏或注射部位出现脂肪萎缩情况极少13-15。出现低血糖的原因 有，剂量太大、配制混合胰岛素比例不当、使用预混制剂前没有充分摇匀、用 药后未进食、增加了运动量或者同时应用其他制剂等。一般大部分的不良反应 患者没有自觉症状，可自行消失或者经过对症处理后消退，严重者及时送医。 5 小结 糖尿病作为由于胰岛素分泌相对或绝对不足而引起的一种慢性代谢性疾病， 目前已经给各国公共卫生服务带来沉重负担，WHO提供的数字显示，糖尿病发达 国家的发病率为5% 10%，我国的发病率为3%。在发达国家，糖尿病已经成为 位于肿瘤、心血管疾病之后的第三大威胁人类健康的疾病；而在我国糖尿病的 患病率呈现逐年上升趋势，成为严重的社会公共卫生问题16。糖尿病的治疗 近年来取得很大进展，胰岛素类似物及其他剂型的胰岛素是目前的研究方向 17 。预计未来将会有更多的新制剂和新工具出现，使糖尿病患者使用更方便， 能更好地控制血糖，并减少并发症的发生。随着临床医学及生物技术的不断发 展，胰岛素治疗糖尿病的疗效及给药途径具有更广阔的应用前景，值得进一步 深入研究。 参考文献 1 吴旭,连小珂.胰岛素及其类似物初始治疗2型糖尿病的临床应用现状J.临 床军医杂志,2009,37(1):127-131. 2 张春云,蔡永明,张骏,等.胰岛素及其类似物的研究进展J.药物评价研究, 2010,33(6)436-447. 3 肖琴，谭晴心 胰岛素类似物与重组人短效胰岛素持续皮下注射治疗合并 感染的2 型糖尿病的疗效比较J 中国医师杂志，2010， 12( 2) : 279 281 4 Steiner S，Pftzner A，Wilson B，et al Technesphere /Insulin- proof of concept study with a new insulin formulation for pulmonary deliverJ Exp Clin Endecrinol Diabetes，2002， 110( 1) : 17 21 5 韩旭亮,石俊峰,龙丽辉,等.胰岛素及其类似物治疗糖尿病进展J.西北药 学杂志,2012,27(3):277-279. 6 曾冰梅，吴刚强，曾旭 甘精胰岛素联合那格列奈治疗2 型糖尿病磺脲类 药物继发性失效的疗效观察J 中国医师杂志，2012，14( 5) : 706 708 7 朱惠平 甘精胰岛素治疗2 型糖尿病的临床观察J 中国医师杂志， 2008，10( 2) : 256 257 8 王 波. 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