受体阻滞剂的特点及临床应用ppt课件

1受体阻滞剂 的特点及临床应用 内容包括： u复习受体阻滞剂 u受体阻滞剂概述 u受体阻滞剂在心血管疾病中的 应用 u受体阻滞剂临床使用中可能遇 到的问题 2 -受体阻滞剂发展 史 1894年-发现肾上 腺，肾上腺激素 1948年- Ahlquist发现和受 体 1958年-发现受 体阻滞剂 1964年- propranolol（心得 安）上市，治疗心绞痛 和高血压，发明者英国 科学家布莱克(James Black) 1988年12月 10日荣获第88届诺贝 尔奖 1970年以来广泛用于 治疗高血压、冠心病， 近年心力衰竭 “自从200年前发现洋地黄以来， -受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的 最伟大突破” 概 述 p肾上腺素能受体阻滞剂（ 阻滞 剂）自20世纪60年代以来已经广 泛应用于临床医学的各个领域，尤 其是心血管病的防治 p在心力衰竭、高血压、冠心病、 心律失常、心肌病等治疗中阻滞 剂均可发挥及其重要的作用 p2009年中国阻滞剂在心血管病 应用的专家共识，重点论述了选择 性1 受体阻滞剂的临床应用问题 p获益主要来自对1受体的阻滞； 不良反应主要是阻滞2 受体的结 果 已经成为最广泛应用的心血管 病药物之一！ 4 药理学 p 1受体大部分在突触后并主要位 于心脏，也见于血小板、唾液腺以 及胃肠道非括约肌部分。1受体激 动可以增加心肌收缩力并加快心率 、胃肠道非括约肌舒张、血小板聚 集以及唾液腺淀粉酶释放。突触前 1受体激动可引起去甲基肾上腺素 释放 p 2受体也主要在突触后，分布于 多种组织中，包括血管、支气管、 胃肠道、骨骼肌、肝脏和肥大细胞 。2受体激动可以使血管和支气管 扩张、胃肠道松弛、肝糖原分解、 骨骼肌震颤并抑制肥大细胞释放组 胺 5 作用机制 p阻断1 受体可 以降低 心率、 心肌收 缩力和 血压 p阻断2 受体可 以增加 血管和 支气管 阻力， 掩盖低 血糖症 状 分布 n1 ：主要分布在心脏 n2 ：主要在血管和支气管平滑肌 器官中可同时存在1和2亚型 心房 1： 2 为5：1 人的肺组织 1： 2 为3：7 -阻滞剂在心血管领域的 作用机制 u降低交感神经张力 降低儿茶酚胺的心脏毒性 u抑制神经激素活性增高和 RAAS 间的相互作用 u降低血压、减慢心率、降低心肌收缩力 u缓解心肌缺血 u减少心肌耗氧 u冠脉血流重分配 u减少心律失常 u包括复杂室性心律失常、房颤、房扑、房速 u提高心室颤动阈值，降低猝死危险 -受体阻滞剂在心血管病 的应用 FDAFDA批准的批准的 适应症适应症 l冠心病 （心绞痛、心 肌梗死） l高血压 l心力衰竭 l快速心律失常 l肥厚型心肌病 ：改善症状， 预防SCD l二尖瓣脱垂： 改善症状，预 防SCD 其他临床适其他临床适 应症应症 u主动脉夹层 动脉瘤 uQT延长综合 症：改善症状 ，降低SCD u二尖瓣狭窄 u冠脉肌桥： 改善症状 u儿茶酚胺增 多型室速：降 低SCD p受体阻滞剂对于静息状态的心率 和心肌收缩力影响较小，而在运动 或应激等交感神经激活状态下可以 显著降低心率和心肌收缩力 p受体阻滞剂的主要作用是阻止儿 茶酚胺的心脏毒性作用，但可以引 起心动过缓和房室阻滞 p非选择性受体阻滞剂，竞争性阻 断1和2受体。 p选择性1受体阻滞剂，对1受体 的亲和力远远高于2受体 p脂溶性药物的清除半衰期短（1 5），并容易进入中枢神经系统 ，从而增加中枢不良反应的发生率 p水溶性药物半衰期较长（624 ），肾小球滤过率下降时，清除半 衰期延长，较少出现中枢作用 10 药理学 11 p 受体阻滞剂禁用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻 塞性肺病，但是慢性阻塞性肺病并非禁忌证，此 时应使用选择性1受体阻滞剂 p 长期治疗后突然停用受体阻滞剂可以出现反跳 症状 p 心力衰竭伴有病窦综合征或度或度房室传导 阻滞导致心动过缓者，可以先安装起搏器，再使 用受体阻滞剂 对窦房结的作用 抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率。 不仅影响自律性而且影响变时性 对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显 药理学 1、2受体组织分布 及其介导的生理作用 12 中华心血管病杂志2 009, vol. 37No.3195-209 心脏脏（ 窦窦 房结结、房 室结结、心 房心室肌 ） 1 2 正性频频率、正性传传 导导、正性肌力、 心室自律性增加 动动脉、静 脉 2扩张扩张 血管 骨骼肌 2扩张扩张 血管，增加收 缩缩力 肝脏脏 2分解和合成糖原 胰腺（细细 胞） 2分泌胰岛岛素和高血 糖素 脂肪细细胞 1分解脂肪 支气管 2扩张扩张 支气管 肾脏肾脏 1分泌肾肾素 神经经末梢2促进进去甲基肾肾上腺 素的释释放 甲状腺2T4T3转转化 -受体阻滞剂的药理药代学差异 q 四种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） - 剂型 q 差异的体现：副作用及死亡率的高低 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA/无明显血药峰浓度 好的效益！ 常用-阻滞剂的药理学特性差异 1 选选 择择性 脂溶性 内在拟拟交 感活性 -阻滞 醋丁洛 尔 + 阿替洛 尔 + 倍他洛 尔 + 比索洛 尔 + 布新洛 尔 + 卡维维地 洛 + 美托洛 尔 + 纳纳多洛 尔 普萘萘洛 尔 + 噻吗噻吗 洛 尔 + 受体阻滞剂的药理学分类 受体阻滞剂剂IS A 脂 溶 性 扩扩 外 周 血 管 IV 平均每日 口服剂剂量 非选择选择 性（ 1+2） 普奈洛尔 (propranolol) 0高+ 40 180mg， bid 索他洛尔 (sotalol) 0低+ 噻吗噻吗 洛尔 (timolol) 0高540mg ，bid 选择选择 性1受体 阻滞剂剂 阿替洛尔 (atenolol) 0低+ 25 100mg， qd 比索洛尔 (bisoprolol) 0中2.5 10mg，qd 艾司洛尔 (esmolol) 0低+ 仅仅用于静 脉注射 美托洛尔 (metoprolol) 0高+ 50 100mg， bid 1和受体阻滞 剂剂 布新洛尔 (bucindolol) +中+25 100mg， bid 卡维维地洛 (carvedilol)* 0中+3.125 50mg， bid 拉贝贝洛尔 (labetalol) +低+200 800mg， bid 第一代受体阻滞剂 n普萘洛尔（心得安） n药物特点：非选择性的受体阻 滞剂 临床主要副反应： 普萘洛尔:长期口服用药可使收缩压和 舒张压平稳下降， 而无体位性低血压，适用于有高动力 循环或心动过速的高 血压病人,变异型心绞痛或自发型心绞 痛病人不宜单独使 用此药。而且此药由于对脂质和糖代 谢均有影响，现已较 少用于高血压的降压治疗 16 第二代受体阻滞剂 n常用选择性的1受体阻滞剂 美托洛尔（商品名美多心安或倍他乐 克）、 比索洛尔（商品名康可） 艾司洛尔 n临床应用 ： 用于治疗高血压、心绞痛、心肌 梗塞后的维持治疗、心 律失常、甲状腺机能亢进 17 第二代受体阻滞剂 n主要副反应： u美托洛尔：少数患者服药后可有轻 微上腹部不适、倦怠，长期服用后 可消失。偶有报告非特异性皮肤反 应和肢端发冷 u比索洛尔：用于治疗高血压、冠心 病、心绞痛。 u轻微疲倦，头晕，头痛，出汗，睡 眠异常，多梦，抑郁，服药后12 周自然减退。 u艾司洛尔：为超短效的选择性1- 受体阻滞剂，用于室上性心动过速 、房颤、房扑，也用于高血压。 u常见低血压、心动过缓、多汗、眩 晕、头痛、乏力、雷诺综合征等， 尚可见恶心呕吐、皮疹以及支气管 痉挛等。 18 第三代受体阻滞剂 n 药物特点： l非选择性受体阻滞剂，具有扩张血管的附加特性 n 卡维地洛 布新洛尔 拉贝洛尔（地来洛尔） 塞利洛尔 氨磺洛尔 阿尔马尔（阿罗洛尔） n 卡维地洛： 治疗轻、中度高血压，可单独或与其他抗高血压药（ 尤其是噻嗪类利尿剂）联合应用 主要副反应 ： 常见的不良反应有头晕、头痛、乏力。可发生心动过 缓。慢性梗阻性肺疾患、糖尿病患者、肝功能低下者 、孕妇及授乳妇禁用 19 受体阻滞剂在心衰中的 临床应用 心衰 l2006对基层医院内科医师的问卷 调查显示，慢性HF使用仅40%， 而达标剂量使用率只有1.0%，边 远地区使用率几乎为零。 l东部地区一家三甲医院1998年1月 至12月住院HF患者调查表明前5位 药物使用率为硝酸酯类91.2%， 利尿剂77.0%，地高辛76.4%， ACEI68.5%, 受体阻滞剂 30.6%。ACEI和受体阻滞剂未 得到充分应用，尤其是后者应用不 到1/3，与HF指南要求有很大差距 20 心力衰竭5年生存率低 累 计 生 存 率 随访时间（月）随访时间（月） 男性女性 乳腺癌 直肠癌 子宫癌 前列腺癌 直肠癌 膀胱癌 肺癌 肺癌 心力衰竭 心力衰竭 心肌梗死 心肌梗死 急性心衰死亡占住院死亡率急性心衰死亡占住院死亡率4%4%以上！以上！ 急性心衰的六种临床情况急性心衰的六种临床情况 慢性心衰恶化 或失代偿 高血压心衰 ACS合并 心衰 急性 肺水肿 心源性休克 孤立性右心衰 各组间的重叠 受体阻滞剂治疗心衰的里 程碑试验 u CIBIS-II Lancet 1999年;353:9-13 LVEF 35%， NYHA心功能 -级级，稳稳定6周 u MERIT-HF Lancet 1999年;353:2001-07 LVEF 40%， NYHA心功能-级级， 静息时时心率大于68次/分 ，标标准治疗疗下 稳稳定2周 u COPERNICUS N Engl J Med 2001;344:1651-8 LVEF 25%，NYHA-级级的慢性收缩缩性心衰 受体阻滞剂在受体阻滞剂在 慢性收缩性心衰患者慢性收缩性心衰患者 提高生存率、降低总提高生存率、降低总 死亡率死亡率 在应用ACEI/ARB和 利尿剂的基础上进一 步降低了全因死亡率 -Blockers 降低慢性收缩性心衰患 者猝死率 Drug n Mortalit y (安慰 剂 - Blocker ) 总死亡 危险 下降幅 度 猝死 危险 下降 幅度 Metopro lol （ MERIT- HF） Bisoprol ol （CIBIS -II） Carvedil ol OPERN ICUS 399 1 264 7 228 9 11.0% 7.2% 17.3% 11.8% 18.5% 11.4% - 34% - 34% - 35% - 41% - 44% - 36% 心室重构的神经内分泌机制心室重构的神经内分泌机制 神经内分泌的长期过度激活 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 交感神经-肾上腺素系统 在细胞水平上引起心肌重构： 心肌细胞受体密度下调和功能受损、心肌细胞凋亡 、心肌细胞肥大、细胞间质增生、心肌代谢异常改变 在器官水平上心肌重构： 心脏增大（特别是左心室扩大）、LVEF降低 受体阻滞剂改善心衰预后 的机制 逆转心肌重构逆转心肌重构 n改善左室结构和功能，缩小左室容 量，增加LVEF n降低心率，延长舒张期和冠脉灌注 时间 n降低心肌耗氧量 n抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离 脂肪酸释放，改善心肌能量代谢 n上调受体密度和亲和力 n减少氧化应激 n有一定的抗心律失常的作用 国内外心力衰竭指南一 致推荐 n除非有禁忌症或患者不能够耐受 ，推荐在标准治疗的基础上， 受体阻滞剂用于所有没有禁忌症 （症状性低血压或心动过缓、哮 喘）有症状的, LVEF40% NYHA分级级的心力衰竭 患者（1A） n受体阻滞剂可以减少住院率， 改善心功能，延缓心力衰竭恶化 ，在不同年龄、性别、心功能分 级、LVEF、缺血或非缺血病因 的患者均有效（1A） n只有比索洛尔、美托洛尔（ MERIT-HF研究使用的制剂和剂 量）和卡维地洛被推荐用于治疗 心力衰竭 从2009到2014： 中国心衰指 南 阻滞剂在慢性收缩性心衰阻滞剂在慢性收缩性心衰 的使用方法的使用方法 以“目标剂量”或“最大耐受量”长期维 持 目标剂量：心衰指南的推荐剂量 美托洛尔普通片：50mg tid 美托洛尔控释制剂：190mg qd 卡维地洛：50mg bid 比索洛尔： 10mg qd 最大耐受量：血压、心率和症状可 以耐受的最大剂量 血压不低于90/60mmHg、静 息心率55-60次/分 受体阻滞剂在冠心病中 的临床应用 l1998年对全国县级以上有代表性 医院问卷调查结果表明，AMI急性 期受体阻滞剂使用率仅43.0%； 50.0%，医师是在入院后数日甚 至1-2周才开始使用受体阻滞剂 。以美托洛尔平片为主（占70） ，剂量较低25-50mg/d.15%的 医师认为AMI用受体阻滞剂无效 甚至有害。 lAMI出院后的二级预防用药中， 受体阻滞剂使用率仅35.3%。 l2005年对我国12家三甲医院急性 冠脉综合症(ACS)所做的调查结果 发现在住院的ST段抬高MI患者中 ， 受体阻滞剂使用为62.7%- 74.5%，而非ST抬高MI和不稳定 性心绞痛患者中使用率分别为80 和65.0%-70.0%。 30 急性心肌梗死（AMI） p心肌梗死急性期，口服受体阻滞 剂应当用于所有无禁忌证的病人 p静脉受体阻滞剂用于使用鸦片制 剂后仍有胸痛、反复缺血以及控制 高血压、心动过速和心律失常 p受体阻滞剂限制梗死面积，减少 致命性心律失常，缓解疼痛，并降 低心原性猝死和总死亡率，在介入 治疗前给予受体阻滞剂可以降低 病死率 31 心肌梗死后的二级预防 nAMI恢复后没有禁忌证的病人，应 当长期（无限期）使用受体阻滞 剂 n高危人群（例如大面积或前壁心肌 梗死）长期使用受体阻滞剂益处 更大 n慢性稳定缺血心脏病病人以及动脉 硬化病人（具有颈动脉斑块），长 期联合使用他汀类药物和受体阻 滞剂可以获益 n糖尿病病人使用受体阻滞剂比没 有糖尿病者获益更大 n在以下情况，受体阻滞剂（特别 是选择性1受体阻滞剂）降低再梗 死发生率和降低病死率的益处超过 其不良反应的风险： (1)胰岛素依赖型糖尿病； (2) 慢性阻塞性肺病； (3)严重外周血管病； (4) PR间期超过0.24秒； (5)中度左室心力衰竭 n但在这些情况下使用受体阻滞剂 应当严格监测，确保不发生副作用 32 非ST段抬高的急性冠脉 综合征 n急性冠脉综合征不伴ST段抬高者 应当尽早使用受体阻滞剂治疗， 以控制心肌缺血并预防AMI/再梗 死 n急性期后，所有病人应当长期接受 受体阻滞剂治疗作为二级预防 n高危病人可以考虑静脉给药 n受体阻滞剂（特别是非选择性 受体阻滞剂）可以增加冠状动脉张 力，禁用于血管痉挛性而没有冠脉 狭窄的心绞痛 33 慢性稳定性缺血性心脏病 n所有慢性稳定性缺血性心脏病患者 应当长期使用受体阻滞剂以控制 心肌缺血、预防梗死和提高存活率 n既往有心肌梗死者证据最充分 n既往没有心肌梗死病人也推荐使用 ，目的是控制心肌缺血、预防梗死 和提高存活率 n慢性心绞痛或心肌缺血、高血压、 既往心肌梗死或心功能不全的患者 都可将受体阻滞剂作为首选药物 34 受体阻滞剂在高血压的 临床应用 高血压 l2004年所做的调查情况表明，各 级医生最常用的降压药排序，受 体阻滞剂列第5位，作为抗高血压 药使用率仅2%。 l我国受体阻滞剂在心血管应用状 况说明，各级医生急需进一步了解 受体阻滞剂在心血管疾病治疗作 用和地位，熟知高血压、冠心病和 慢性HF治疗指南中受体阻滞剂应 用的原则、方法和剂量，以发挥 受体阻滞剂的心血管保护作用，降 低死亡率，改善患者预后。 35 受体阻滞剂在高血压的 临床应用 p阻滞剂仍然是临床上治疗高血压 有效、安全的药物，是临床上常用 的降血压药物之一 p使用阻滞剂进行治疗的患者，如 血压稳定控制，应当继续使用，不 宜换药 p阻滞剂对合并以下情况的患者具 有不可替代的地位，应当首选：快 速性的心律失常（如窦性心动过速 、心房颤动）、冠心病（稳定/不 稳定型心绞痛、心肌梗死后）、心 力衰竭合并高血压患者；交感神经 活性增高患者(高血压发病早期伴 心率增快者、社会心理应激者、焦 虑等精神压力增加者、围手术期高 血压、高循环动力状态如甲亢、高 原生活者等)；禁忌使用或不能耐 受ACEI/ARB的年轻高血压患者 36 p选择性受体阻滞剂和兼有受体 阻断作用的阻滞剂对糖、脂代谢 的影响、以及对外周血管的影响相 对较小，可以较安全、有效地应用 于糖尿病合并高血压患者 p阻滞剂与其它药物的合用在降血 压治疗中具有重要意义。阻滞剂 与长效二氢吡啶类CCB或阻滞剂 的联合，不仅能获得协同降压作用 ，可以抑制CCB或阻滞剂引起的 反射性交感神经兴奋 p从靶器官保护的角度来讲，阻滞 剂与ACEI或ARB的联合是目前推 荐用于高血压合并冠心病或心力衰 竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖 代谢的有利作用可能抵消阻滞剂 潜在的对糖代谢的不利影响 37 受体阻滞剂在高血压的临床应用 受体阻滞剂在其他心血管疾病中的 应用 n扩张型心肌病： 扩张型心肌病使用受体阻滞剂可 以预防心原性猝死 n肥厚型心肌病： 缓解症状 改善体力 控制心率 纠正心律失常 治疗心力衰竭和预防心原性猝死 尚无证据表明受体阻滞剂对无症状 的病人可以预防或延缓充血性症状和 改善预后. 38 受体阻滞剂在其他心血管疾 病中的应用 n二尖瓣脱垂： 有症状的病人一般仍考虑将受 体阻滞剂作为首选治疗。但是没有 证实可以预防心原性猝死 n肌桥： 受体阻滞剂常可使症状得到改 善 n怀疑或诊断为主动脉夹层的病人： 推荐使用受体阻滞剂，目的是降低血 压 n尽管受体阻滞剂通常适合于大多 数病人 严重高血压病人可能需要与静脉硝普 钠合用 n血管神经性晕厥: 目前没有证据支持在血管神经性晕 厥中使用-blocker n妊娠期使用受体阻滞剂: 妊娠期使用受体阻滞剂没有发现致 畸作用。推荐使用 选择性1受体阻滞剂，对于子宫没有 影响。 非心脏手术的预防性使用 n早期指南中：围手术期给予 -受 体阻滞剂在大部分手术患者中得到 广泛推荐(现有或曾经有心肌缺血 等高度发生心脏病危险的患者，应 当使用受体阻滞剂来控制心律失 常或高血压.受体阻滞剂可以治疗 围手术期高血压、心肌缺血和心律 失常，可用于手术前或以往未经治 疗的病人) n2014AHA/ACC:16项为随机对照 试验（12043名参与者），1项为 队列研究（348名参与者）。除 DECREASE试验外，所有随机对 照试验中 -受体阻滞剂均在手术 前1天或1天之内开始使用。在随 机对照试验中， -受体阻滞剂减 少非致命性心肌梗死（RR=0.69 ，95%CI 0.58-0.82）的风险， 但增加了非致命性卒中（ RR=1.76，95%CI 1.07-2.91 ）、低血压（RR=1.47， 95%CI 1.34-1.60）和心动过缓 （RR=2.61，95%CI 2.18- 3.12）的风险， 40 心律失常 n 窦性心动过速： 推荐经过筛选的病例使用受体阻 滞剂来降低心率，特别是在焦虑、 心肌梗死后、伴有心力衰竭、甲状 腺机能亢进和受体亢进等情况 n室上性心动过速： 受体阻滞剂可以有效地抑制房性 早搏、控制心率并逆转局灶性房性 心动过速，防止其复发，推荐将其 用于多种交感神经张力增高的情况 ，例如外科手术后 nWPW综合征心动过速： WPW综合征伴有快心律失常是 受体阻滞剂（如同洋地黄和钙通道 阻滞剂）的禁忌证。加快旁道下传 ，引起极快心室反应导致低血压和 停搏。 41 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进 cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化 (+) (+)(+) 其他作用 G蛋白 cAMP (+) K+ Ca2+ AR Ca2+Na+ AR激动剂 儿茶酚胺 蛋白激酶A K+外流 Na+内流 Ca+内流 受体阻滞剂治疗心律失常 的机制 交感激活对心室肌动作电位的影 响 心室肌膜电位 (mV) 0 -50 200 msec 钙电流增加 钾通道 更快激活 钠通道 内流增多 1)促进细胞外钙内流及肌浆网内钙 释放，可使动作电位2相缩短 2)促进细胞外钠离子快速内流，加 快0相除极速率 3)促进细胞内钾离子外流， 4)增加了其他离子流的跨膜流动： If(起搏电流) 受体阻滞剂治疗心律失常 中的应用 n房扑： 受体阻滞剂不能将房扑转复为窦律，但可以 有效地控制心室率，因此推荐用于病情稳定的 病人 n房颤： 受体阻滞剂可以预防房颤的发作，控制心室 率，将房颤转复为窦性心律并维持窦性节律 n室性心律失常： 受体阻滞剂可以有效控制与交感神经活性有 关的室性心律失常，包括应激性心律失常、AMI 、围手术期和心力衰竭。可有效预防猝死 n长QT综合征： 推荐用于有症状的患者，也可用于无症状的患 者 n儿茶酚胺多型性室性心动过速： 可以使用受体阻滞剂进行心原性猝死的一级 和二级预防 n Brugada综合征： 目前尚不推荐使用受体阻滞剂治疗该病 n其他情况： 受体阻滞剂还可作为二级预防措施用于安置 起搏器和心内导管除颤病人 如何用好受体阻滞剂 u掌握禁忌症：血压低（收缩压低 于90mmHg）、心率慢（低于 60次/分）、二度或以上房室阻 滞、支气管哮喘等 u注意不良反应：血压低、液体潴 留和心衰恶化、心动过缓和房室 阻滞 u具体用法：从初始剂量开始，用 滴定的方法，每2-3周逐步增加 剂量，直至“目标剂量”或“最大耐 受量”，以最大剂量维持 受体阻滞剂目标剂量 药药物起始剂剂量目标剂标剂 量 比索洛尔1.25m g Qd 10m g Qd 卡维维地洛3.125 mg Bid 50m g Bid 琥珀酸美 托洛尔 12mg Qd190 mg Qd 酒石酸美 托洛尔 6.25m g Tid 50m