2型糖尿病口服药物治疗课件

2型糖尿病口服药物治疗 我国糖尿病患病率迅猛增长，但达标率低 患病率(%) * * 城市人口患病率 中国2型糖尿病防治指南.2010年版 我国糖尿病患病率已高达9.7%我国T2DM患者HbA1c达标率仅为35.28% 控糖达标 HbA1c7% 现有治疗药物仍存在诸多不满意之处 低血糖风险 ？ 心血管风险 ？ 经济负担 ？ Budnitz DS, et al. N Engl J Med. 2011; 365:2002-2012 低血糖 94.6% N=12,666；共265,802次急诊就诊 *入院：患者住院、24-48h留院观察或转至其他医院 低血糖是内分泌药物导致急诊入院第一原因 内分泌药物导致的入院*中低血糖占94.6% 2型糖尿病患者的经济负担沉重 2002年我国糖尿病相关医疗花费 188.2亿人民币 有并发症有并发症 81%81% 无并发症无并发症 19%19% 世界卫生组织估计，2005至2015 年中国由于糖尿病及相关心血管疾 病导致的经济损失达5577亿美元 中国2型糖尿病防治指南.2005及2010年版 口服治疗糖尿病药物分类 磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 新一代：格列本脲，格列齐特 格列吡嗪，格列喹酮，格列美脲 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 瑞格列奈，那格列奈 双呱类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮 各类口服抗糖药的作用部位 非磺酰脲 类 磺酰脲类 胰岛素分泌受损 a糖苷酶抑制 剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取肌 肉 脂 肪 二甲双胍 噻唑烷 二酮 类 二甲双胍 噻唑烷 二酮类 口服抗糖药适应证 用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者 （1）安全、有效 （2）依从性佳 （3）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 （4）降低HbA1C （5）避免严重低血糖 （6）个体化，合理选择病人 口服药的选择原则 磺酰脲类药物 磺脲类的分类 第一代磺脲类 甲磺丁脲（Tolbutamide，D860） 氯磺丙脲（Chlorpropamide） 第二代磺脲类 格列本脲（Glibenclamide，优降糖） 格列齐特（Gliclazide，达美康） 格列吡嗪（Glipizide，美吡哒、优达灵、瑞易宁） 格列喹酮（Gliquidone，糖适平） 格列波脲（Glibornuride，克糖利） 格列美脲（Glimepiride，亚莫利） 生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式 葡萄糖 葡萄糖转运蛋白 葡萄糖 葡萄糖激酶 G-6-P 代谢 信号 ATP ADP K+ATP 去极化 钙内流 胰岛素分泌 分泌颗粒 钙内流 磺酰脲类药物作用机理 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通 道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗 常用磺脲类药物的临床特点 磺脲类药物降糖疗效确切 干预措施 HbA1C下降幅度() 磺脲类药物 1.0-2.0 双胍类药物 1.0-2.0 格列酮类药物 0.5-1.4 格列奈类药物 0.5-1.5 -糖苷酶抑制剂0.5-0.8 胰岛素不等 GLP-10.5-1.0 DPP40.5-0.8 Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B. 最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识 Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008 某些磺脲类药物的特点 格列齐特（达美康）对心血管系统的作用 纠正血小板的高粘性及高凝聚性 （Ponari O et al. Thromb Res 1979,16:191） 恢复前列腺素的平衡，增加PGI2的生成，减少TXA2的产生 （Fu ZZ et al. Metabolism 1992,41(5):suppl 1: 33） 使减低的纤溶活性恢复正常 （Gram J et al. Am J Med 1991,90(suppl 6A):63S） 清除自由基，降低血小板的反应性 （Jennings PE et al. Metabolism 1992,41(5): suppl 1:36） 具有降低糖尿病微血管并发症循 证依据的磺脲类药物 格列本脲（UKPDS） 氯磺丙脲（UKPDS） 格列齐特（ADVANCE） 非磺脲类胰岛素促分泌剂 瑞格列奈 那格列奈 去极化 Ca+ K + K + 关闭 ATP ADP 瑞格列奈结合位点 Ca+ 磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈 的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用 0.5 mg a.c. 新患者或HbA1c8% 最大剂量: 4mg/次,16mg/日 1.0 mg a.c. 以往曾使用口服降糖药 或HbA1c 8%2.0 mg a.c. 瑞格列奈剂量及用法 瑞格列奈的不良反应瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血 糖,通过给碳水化合物较容易纠正 双胍类药物 q种类 二甲双胍 苯乙双胍 q作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 双胍类药物作用机制 减少胰岛素分泌负担 减少肝糖输出 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌 肉 胰 腺 肝脏 American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994 二甲双胍药代动力学 q 摄取6小时内，从小肠吸收 q 达峰时间为12小时 q 半衰期为48小时 q 从肾脏中清除 二甲双胍剂量 常用剂量 1.5-2.0g/day ， 最大剂量 2.5g/day 双胍类药物不良反应 常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功 能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见 双胍类药物总结 由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平 ，不增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲 双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖 噻唑烷二酮类 罗格列酮 吡格列酮 噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过 氧化物酶增殖体激活受体 ) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介 导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位 TZD的常用剂量 药物常用剂量 罗格列酮4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天） Rosiglitazone package insert TZD的代谢与排泄（罗格列酮 ） 经肾脏排泄占64 经粪胆途径排泄23 噻唑烷二酮类药物的不良反应 头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌 使用 可引起贫血和红细胞减少 治疗时需监测肝功能 -葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 伏格列波糖 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖阿卡波糖 - - - - - 伏 格 列 波 糖 - - - -葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 主要不良反应为消化道反应，结肠 部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵 导致腹胀、腹痛、腹泻 个别患者出现黄疸 口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂 双胍类 噻唑烷二酮类 达美康缓释片 2型糖尿病患者的核心治疗药物 ADVANCE 研究 入选了3293名中国患者 ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572. 全球20个国家215个中心共同参与完成，共入组11140名患者， 其中，中国患者占1/3 世界糖尿病治疗权威机构联合声明： 倡导以患者为中心的2型糖尿病管理新模式 Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20. 2型糖尿病高血糖的管理：以患 者为中心的管理模式 以患者为中心定义：尊重并符 合患者的偏好、需求和价值观 ，并确保患者的价值取向指导 所有临床决策 患者参与治疗方案的制定 Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20. 考虑患者意愿 打针还是吃药？ 花费高低？ 方案执行难易？ 世界糖尿病权威机构ADA-EASD联合建议： 药物选择考虑五大因素 Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20. 药物选择考虑因素 疗效(HbA1c) 低血糖 体重 不良反应 花费 世界糖尿病权威机构ADA-EASD联合建议： 规范胰岛素治疗的选择流程 实线粗线条为主要推荐路径，虚线为非主要推荐路径 Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20. 首选应用口服降糖药物 治疗 而后联合基础胰岛素 最后是较为复杂的胰岛 素治疗方案 达美康缓释片 真正关爱您的健康 1. Vilar L, et al. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010 Mar;54(3):311-8. 2. Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1900-8 3. ADVANCE collaborative group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72 4. The UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-53 5. Chin J Endocrinol Metab. 2008;24;4;4a-1-4 6. The GUIDE Study. Eur J Clin Invest. 2004;34:535-42 达美康真正关爱你的健康 符合药物选择五大考虑因素 Control 降糖达标 Stable 平稳降糖 Protection器官保护 Cost-Effective 性价比高 药物选择考虑因素 疗效(HbA1c) 低血糖 体重 不良反应 花费 1. 贾伟平,等. 中华医学杂志. 2005; 85(37): 2636-2639 2. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版) 3. Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009; 15(6): 540-59 达美康缓释片 强效降糖，迅速达标 治疗4个月迅速降低HbA1c至7.0%1 磺脲类是目前降糖作用最强的口服降糖药物2,3 以达美康缓释片为基础的联合治疗方案， 每5例患者中有4例HbA1c达标1 强效降糖，达标率高达81% 1. Zoungas S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 89: 126-133 2. 中国2型糖尿病患者糖化血红蛋白监测网项目 Zoungas S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 89: 126-33 血糖水平相对较高： 足量应用，强效降糖达标1 无论患者血糖水平高低，均能达标 血糖水平相对不高： 平稳降糖达标同时低血糖发生率低1 达美康缓释片 强效降糖，迅速达标 24小时平稳降低血糖，血糖波动小1 Guillausseau PJ. Diabet Metab. 2001; 27:133-137 达美康缓释片 平稳降糖 低血糖发生率低于其他磺脲类 1. The UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-53 2. ADVANCE collaborative group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72 3. Chin J Endocrinol Metab. 2008;24;4;4a-1-4 4. The GUIDE Study. Eur J Clin Invest. 2004;34:535-42 达美康缓释片严重低血糖年发生率仅为 格列本脲的1/41,2,3 严重低血糖年发生率(%) 低血糖发生率(%) 达美康缓释片低血糖发生率低于 格列美脲的一半4 P=0.003 达美康缓释片 平稳降糖 创新缓释剂型，药物释放更生理 有效成分的释放与人体血糖波动曲线相吻合1,2 1. DiamcronMR Study Group, et al. J Diabetes Complications. 2000;14:185-191 2. Reaven GM, et al. Diabetes. 1988;37:1020-1024 白天血糖较高 (餐时) ，血药浓度较高，有 效降低血糖 夜间血糖较低 (空腹) ，血药浓度较低，减 少低血糖 达美康缓释片 平稳降糖 心脏安全性优于其他磺脲类 Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):