卡泊芬净联合伏立康唑治疗真菌败血症课件

卡泊芬净联合伏立康唑 治疗真菌败血症 病历特点 男性 58岁 急性发病，慢性病程 反复寒战、高热15个月 病历特点 发热特点 n在1-2小时内体温上升到39-40 n发热前多有寒战持续约30分钟，发热无昼夜规 律 n发热多数出现在停用抗菌素后1-3天，近期在使 用抗菌素时也可出现 n发热后使用或改变抗菌素24-48小时内体温可降 至正常，维持体温正常最长时间为77天。 病例特点 u15个月前因腹痛诊断“急性胆源性胰腺炎” u发作第8天行ERCP+EST+鼻胆管引流术， 引流8天后 拔管，过程顺利，引流术后3天开始寒战、发热； u血培养及胆汁培养：大肠杆菌 u多次腹部MRCP水成像检查及腹部CT检查显示：肝内 胆管炎。 u既往史 1.颅脑外伤导致“全垂体机能减退”、“尿崩症”、“继 发性癫痫” 8年； 一直激素替代治疗：醋酸氢化可的 松、左甲状腺素钠片、醋酸去氨加压素片； 2.“继发性高脂血症”7年； 病历特点 病历特点 体格检查 血压：170-120/100-60mmHg 呼吸：12-30次/分，发热时呼吸偏快 脉搏：60-120次/分，发热时心率偏快 体温：最高41，使用有效抗生素可下 降 病历特点 向心性肥胖、皮肤菲薄、胸壁静脉曲张 心肺查体无异常 15月前第一发病时右上腹压痛阳性 目前腹部查体无异常，无明确压痛点 诊断 u急性胆源性胰腺炎 uERCP EST术后 u肝内胆管炎 u脓毒血症（大肠杆菌） u全垂体功能低减 尿崩症 u继发性癫痫 u继发性高脂血症 抗菌素治疗情况 u间断予头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星 、替硝唑、依替米星、哌拉西林三 唑巴坦、亚胺培南、美罗培南 u美罗培南：08年12月至09年8月 29日，间断性6次使用，最长持续 使用时间77天，出现真菌感染（白 色念株菌）停用 表1 发热日期与当时使用的抗生素 发热发热 日期当时时使用的抗生素 08.7.13 莫西沙星 08.7.27、28停用抗生素3天 08.8.4 头孢哌酮 舒巴坦、替硝唑 08.8.29 头孢哌酮 舒巴坦 08.9.22 莫西沙星 08.10.14 莫西沙星 08.12.04 哌拉西林三唑巴坦 08.12.25 头孢哌酮 舒巴坦 09.1.4 哌拉西林三唑巴坦 09.1.10 头孢哌酮 舒巴坦 09.1.23 哌拉西林三唑巴坦 09.1.27 头孢哌酮 舒巴坦 09.2.11 哌拉西林三唑巴坦 09.2.28 哌拉西林三唑巴坦 09.3.13 停美罗培南3天（未用抗生素） 09.3.21 头孢哌酮 舒巴坦 09.4.14 哌拉西林三唑巴坦 09.5.12 哌拉西林三唑巴坦 09.5.18 哌拉西林三唑巴坦 09.6.8 舒普深3g1/12H、依替米星0.1 1/日 09.7.10 美罗罗培南0.5g 1/8H（美罗培南减量） 09.7.26 美罗罗培南0.5g 1/8H（美罗培南减量）（降阶阶梯） 0.9.8.25至今连续发热哌拉西林三唑巴坦4.5g/8H 深静脉置管培养 u1.至08年7月开始，每次于发热复发时即 拔除深静脉管，并做管头培养均为阴性。 u2.于09年8月25日发热时从置管侧抽血 行血培养及对侧血培养，置管侧血培养阴 性，对侧为阳性。 u3.09年8月28日拔管后行管头培养为白 色念球菌感染与血培养结果一致。 菌群失调监测 n肠道菌群的监测： 大便球杆比保持在20-30/80-70 无腹泻等表现 肺部霉菌感染： 多次痰培养显示：白色念珠菌 患者无咳嗽、咳痰等临床表现，给予抗菌 素治疗体温降至正常，故未用抗真菌药物 。 表2血培养结果与药敏 日期血培养敏感药药物 08.7.14 胆汁培养：大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）头孢哌酮 /舒巴坦、美罗培南、亚胺培南。 08.7.14 大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）头孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 08.7.16 胆汁培养：大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）头孢哌酮 /舒巴坦、美罗培南、亚胺培南、哌拉西林三唑巴坦、。 08.8.03 大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）头孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 08.8.29 大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）头孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 08.9.10 表皮葡萄球菌G+（产B-LAC）哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 08.9.22 大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）头孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 08.9.26 大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）头孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 08.10.14 大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）头孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 08.12.31 大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）头孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 09.1.7 大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）头孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 09.1.9 大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）头孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。 09.2.11 大肠埃希菌G-杆菌（产ESBLS株）美罗培南、亚胺培南。 09.8.25 白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶 、咪康唑、 制霉菌素敏感。 09.8.27 白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶 、咪康唑、 制霉菌素敏感。 09.8.27 白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶 、 制霉菌素敏感。 09.8.28 深静脉置管培养为白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶 、 制霉菌素敏感。 09.8.30 白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶 、制霉菌素敏 感。 补充诊断 u1.真菌败血症（白念菌血症） u2.肝内硬化性胆管炎 u3.低钾低钠血症 卡泊芬净联合伏立康唑的剂量 u首剂：卡泊芬净70mg 静滴1/日 u次日：卡泊芬净50mg 静滴1/日 u3日后仍高热 u 卡泊芬净70mg 静滴1/日 持续30天 u （首剂）伏立康唑 0.4 静滴1/日 u （次日）伏立康唑 0.2 静滴2/日 持续20天 u 伏立康唑 0.2 口服 2/日 抗真菌期间合并使用的抗菌素 马斯平2g 1/8小时 阿米卡星0.4g 1/日 用药期间发热后改为 美罗培南1.0 1/8h体温降至正常 n转归 临床转归 n联合治疗7天后 n体温35.8-37之间； n脉搏88-116次/分； n血压106-160/70-100mmHg之间； n呼吸16-34次/分； n氧饱和99%（吸氧1.5L/分）。 实验室检查 n血培养连续3次阴性 用药前后肝肾功能对比 用药前用药后 白细胞3.58- 3.43*109/l 5.46*109/l 中性粒细胞N 64.9-76%;63.7% 血小板PLT 70-99110 AST 83.4105.5 ALT 32.943.3 SCR 6245 治疗前后（1，3）-D葡聚糖的变化 发热前发热时治疗1月 4.5-28pg/nl84-94.5pg/nl49.8-41pg/nl 讨论 n近年来由于广谱抗菌药物的大量使用以及 各种有创性诊断和治疗手段的广泛开展， 深部真菌感染和真菌败血症的发生率呈逐 年上升，美国报道：念珠菌菌血症已占医 院获得性血行感染中的第4位。由于真菌 败血症早期诊断和治疗存在的困难，使其 病死率很高。 讨论 1.该病人真菌败血症诊断依据？ 讨论 可疑真菌败血症 有原发的呼吸道或消化道感染，治疗未愈或加重； 发热基础上出现阵发性高热，或最初发热控制后复发， 抗生素治疗无效。呼吸、消化及神经系统等症状； 存在免疫缺陷、长期用广谱抗生素、接受侵袭性操作（ 如中心静脉管或留置导管、气管插管或气管切开、机械 通气，留置导尿管、鼻饲管，血液透析等）的患者出现 发热，或仅中度发热，全身中毒症状表现不重，但精神 萎靡，全身内脏有多发小脓肿，均应怀疑真菌败血症的 发生。 确诊： 血培养：血培养真菌阳性 讨论 该例患者存在： 1.长期使用广谱抗生素 2.接受侵袭性操作，如留置中心静脉管 Becksague等研究：接受中心静脉置 管与未接受以上治疗的患者相比，其真菌 败血症的发生率为123 对38 。 3.长期大剂量糖皮质激素的应用。 血培养：白色念珠菌 讨论 2.该病人有使用卡泊芬净适应症吗？ 卡泊芬净的药理机制为非竞争性抑制一(1， 3)一D-肽聚糖合成酶，破坏真菌细胞壁糖酶的 合成。哺乳类细胞无细胞壁，故该类药物对人 体的毒性较低。卡泊芬净对念珠菌属包括白念 珠菌、非白念珠菌属2004年10月被FDA批准用 于治疗侵袭性念珠菌病(包括中性粒细胞减少 症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症) 讨论 2009指南：中性粒细胞减少患者的念珠菌血症 大部分患者的一线治疗推荐 棘白菌素类 卡泊芬净：负荷剂量70 mg，随后50 mg/d (A-II) 米卡芬净：100 mg/d (A-II) 阿尼芬净：负荷剂量200 mg，随后100 mg/d (A-III) 可选治疗：唑类药物的使用推荐 n氟康唑：病情不十分危重，近期未使用过唑类药物的患者可以选择 n负荷剂量 800 mg (12 mg/kg)，随后 400 mg(6 mg/kg/d) (B-III) n伏立康唑：需要覆盖其他霉菌时 n400 mg (6 mg/kg)，2次/d，共2剂；随后200 mg (3mg/kg) ，2次/d (B-III) 2009指南：非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症 大部分成人患者的一线治疗推荐(A-I) 氟康唑 负荷剂量 800 mg (12 mg/kg), 随后400 mg/d (6 mg/kg/d) 棘白菌素类 卡泊芬净：负荷剂量70 mg，随后50 mg/d 米卡芬净：100 mg/d 阿尼芬净：负荷剂量200 mg，随后100 mg/d 针对不同人群，专家组赞同的用药选择 n棘白菌素类(如卡泊芬净）：中重度重度患者；近期使用过唑类药物的患者(A-III) n氟康唑：病情不十分危重，近期未使用过唑类药物的患者(A-III) n棘白菌素转换为氟康唑：对氟康唑敏感（如白色念珠菌）、病情稳定的患者(A-II) 讨论 伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞 色素P450酶介导的14-固醇去甲基化 ，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合 成，损伤真菌细胞膜。 伏立康唑属第二代合成的氟康唑衍生 物，对各种酵母菌、丝状真菌、曲霉 菌具有广谱活性，椐报道在患者和健 康志愿者中都有很好的耐受性，少数 不良反应为视觉障碍、肝功能异常和 皮肤反应。应为视觉障碍、肝 功能异常和皮肤反应 讨论 真菌感染的临床表现无特殊性，获 得确诊的证据相当困难，难以早期 确诊，常常延误治疗。 讨论 讨论 3.G试验对真菌感染有指导意义吗？ 讨论 （1，3）-D葡聚糖广泛存在于真菌细胞 壁中，在真菌细胞的生长代谢过程中可自然 脱落下来而进入循环 ，有试验结果显示其在 诊断深部真菌感染中意义比较显著 具有较高 的诊断敏感度，诊断特异度和阴性预测值均 接近100。 讨论 n美国FDA批准（1 1，3 3）-D-D葡聚糖葡聚糖用于血液病 、肿瘤等免疫受损的患者侵袭性真菌感染 (invasive fungal infections，IFI)的诊断。 n该试剂盒对诊断IFI的敏感性为60100，G 试验具有早期诊断的重要意义。 G试验在诊断真菌感染的临床价值 国外 国内 单次 两次以上 单次 两次 敏感性100 65 625 933% ， 特异性90 9689.7 983 阳性预测值769 阴性预测值81.3 G试验在诊断真菌感染