基础医学2型糖尿病药物联合治疗课件

2型糖尿病药物联合治疗 徐州矿务集团总医院 徐州医学院第二附属医院 内分泌科 郑昂 常见糖尿病危险因子 高血糖(空腹餐后) 高血压 血脂异常 超重/肥胖 中心性脂肪堆积 凝血机制异常 纤溶功能障碍 绝经后激素缺乏 吸烟 UKPDS血糖与并发症观察性研究结论 2型糖尿病患者，糖尿病并发症的危险与患者的高血糖明显 相关 与HbA1c正常者(1.0，女 性1.3 ；TG（ mmol/l） 7.5 % 联合应用作用机制不同的药物 发挥不同类型药物的优点 避免/减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效和安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 降血糖药物按作用机制分类 二甲双胍 磺脲类、格列奈类 -糖苷酶抑制剂 格列酮类 胰岛素及类似物 3大类主要的新型降糖药 GLP1类似物：肠促胰岛素(又称肠降血糖素)类似物. 促进胰岛素分泌,抑制胰升糖素释放 代表药物:礼来公司研制的GLP1类似物 Byetta(Exenatide) DDP-抑制剂：通过抑制DPP-(负责降解GLP1的 酶)的活性来维持体内GLP1水平 代表药物:默克公司的Januvia(sitagliptin phosphate) PPAR/双重激动剂：过氧化物酶体增殖物活化受体 ,双重激动剂.它不但具有噻唑烷二酮类药物减少胰 岛素抵抗的作用,而且还可改善脂质代谢过程 代表药物:默克公司的Muraglitizar 降血糖药分类说明 胰岛素增敏剂：双胍类、格列酮类 作用机制及重点有别： 二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出 格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性 此二类药联合应用明显强于单用其中一类 降血糖药分类说明 双胍类：二甲双胍 以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂，作用机制： 增加外周组织对胰岛素的敏感性 抑制肝糖异生，减少肝糖输出，降低基础血糖增加 骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，降低餐后血 糖 抑制脂肪分解、降低游离脂肪酸浓度和脂质氧化 降血糖药分类说明 双胍类：二甲双胍 临床试验显示，二甲双胍可以使HbA1c下降1%-2%并可使体 重下降。 在UKPDS试验二甲双胍还被显示可减少肥胖2型糖尿病患者心 血管事件和死亡。 单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖，但二甲双胍与胰岛素 或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性。 二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应。 双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒。 因此，双胍类药物禁用于肾功能不全（血肌酐水平男性 1.5mg/dL，女性1.4mg/dL或肾小球滤过率 60ml/min/1.73m2）、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受 大手术的患者。在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用 二甲双胍。 降血糖药分类说明 格列酮类：罗格列酮、吡格列酮 降低胰岛素抵抗性，增强胰岛素作用 作用于各种胰岛素敏感组织，主要使脂肪组织葡萄糖氧化，肌 肉组织葡萄糖摄取和氧化增加 使外周胰岛素水平降低，对胰岛素分泌无直接刺激作用 改善脂质代谢 降血糖药分类说明 格列酮类：罗格列酮、吡格列酮 噻唑烷二酮类药物单独使用时不导致低血糖，但与胰 岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加发生低血糖 的风险。 体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的常见副作用， 这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。 与骨折和心衰风险增加相关，在有心衰的患者、有活 动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍的患者、 以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者中应禁用本类 药物。 降血糖药分类说明 磺脲类/非磺脲类胰岛素促泌剂 皆作用于KATP钾通道 应用时只选其中一个品种，必要时可换品种 不合用 2 种磺脲、2 种格列奈或磺脲格列奈类 如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点 磺脲类新品种、新剂型、新认识 格列齐特，缓释剂 格列吡嗪，控释剂 格列美脲 磺脲类受体(SUR)结合位点的差别 结合及解离速度的差别 不同组织SUR结合的选择性 SUR1细胞，高血糖时关闭KATP，分泌胰岛素 SUR2A心肌细胞，缺血时KATP开放，保护心脏免因动作 电势缩短受损 SUR2B血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时KATP开 放，血管舒张 对心血管潜在不良影响的差别 磺脲类新品种、新剂型、新认识 节省胰岛素效果 在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少 对体重的中性作用 重度低血糖的发生率较少 降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用 降糖以外的效果，抗氧化应激作用、抗血小板凝集作 用 磺脲类药物继发性失效的原因及处理 原因： 胰岛素抵抗进一步增加 B细胞功能进一步恶化 高血糖的毒性作用 一部分可能未被识别的LADA 处理： 改用另一种第二代磺脲类药物 加用胰岛素增敏剂或/和糖苷酶抑制剂 改用或联合应用胰岛素 格列奈类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈 作用机制：关闭KATP通道 与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果更好 食物吸收后低血糖发生率较低 控制餐后血游离脂酸水平的作用较强 细胞选择性较强 瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者 降血糖药分类说明 -糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 作用机理 抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收 减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症 减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素/减轻细胞负担 单独应用或联合用药可保持降糖作用达5年 单独应用不引起低血糖 不增加体重，反可降低体重 降血糖药分类说明 -糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 阿卡波糖特点及进展 促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有 益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲 高胰岛素、正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性提高，尤其对 较早期、血糖控制较佳者作用明显 阿卡波糖不影响血管KATP钾通道，提示不具有类似磺酰脲类药 物对心血管系统的潜在不良影响 阿卡波糖应用于2型糖尿病的全过程并奏效 u糖耐量低减（IGT）阶段：预防2型糖尿病，恢复正常糖耐量/ 减少心血管并发症 u糖尿病早期：血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效 u糖尿病中后期：可与各类降糖药联合用药取得效果 胰岛素 直接降低血糖 通过降低高血糖而改善细胞功能和胰岛素抵抗 不兴奋内源性胰岛素释放 胰岛素使用适应证 1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病(如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 某些继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙 化性胰腺炎等等 胰岛素 对空腹血糖达250270 mg/dl，显示葡萄糖毒性状态，立即用 胰岛素控制血糖，以迅速改善胰岛素抵抗及细胞功能，数月 以后可能改用或合用口服降糖药 重症监护病人呈高血糖者，应激高血糖，原潜隐糖尿病，强化 胰岛素治疗控制血糖可降低死亡率 速效胰岛素类似物Lispro或Aspart用于餐前，特慢类似物 glargine或detemir作为基础补充可模拟生理性胰岛素分泌 口服降糖药效果不佳(1种或2种)及时合用睡前NPH，按需调量 ，必要时全天用胰岛素，有利于改善细胞功能 据临床特点考虑LADA，有条件时多测GAD抗体，以合理采用 胰岛素治疗 降血糖药分类说明 DPP-IV抑制剂 西格列汀 DPP-IV抑制剂通过抑制二肽基肽酶-IV 而减少 GLP-1 在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。 GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑 制胰高血糖素分泌。 DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险， 不增加体重。 目前在我国上市的西格列汀在有肾功能不全的患者中 使用时应注意减少药物的剂量。 降血糖药分类说明 GLP-1受体激动剂 艾塞那肽 GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用 。 GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、 抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食 欲而减少进食量。 GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导 致低血糖发生的风险。 GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为 轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少 。 降血糖药分类说明 PPAR/双重激动剂 ragaglitazar 通过兴奋PPAR 和PPAR 提高胰岛素的敏感性,降 低血糖水平, 纠正脂代谢紊乱, 减少心血管并发症的危险性, 改善2 型糖尿病患者的生活质量, 为2 型糖尿病治疗提供了一种全新的药物 偶见的是角膜水肿, 并且与剂量无关 外周水肿是最常见的不良反应 贫血和白细胞的减少也可能与水肿导致的外周血容量 增加有关 联合用药中按血糖状况选药 按不同血糖控制要求选药的参考 同时改善空腹及餐后高血糖 磺脲类、双胍类、格列酮类， 每日 2 次预混胰岛素 主要改善餐后高血糖 -糖苷酶抑制剂，格列奈类 快速胰岛素：Lispro，Aspart 主要改善空腹血糖 睡前NPH ，Glargine，Detemir 不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性 非结局性指标 (临床及实验室) 血糖控制良好程度 基础及餐后血糖全面控制 能否长期维持血糖稳定 对血胰岛素水平的影响 明显增加，中度增加，影响不明显 使胰岛素下降 对HOMA 细胞功能测验长期的影响 对血脂谱的影响 TC，LDL-C，HDL-C，TG 对血游离脂酸的影响 轻度降低，显著降低 联合降糖疗法的评价标准 对体重的影响 明显增加，轻度增加 不变，稍减 低血糖 发生率 严重程度 对器官损害的危险因子的影响 尿白蛋白排量，血PAI-1水平等 反映炎症因子的指标 C-反应性蛋白 (CRP) 血基质金属蛋白-9 (MMP-9)等 联合降糖疗法评价标准 不同联合疗法在血糖控制相同条件对糖尿病结局发生率 的影响 糖尿病相关死亡率 所有原因死亡率 微血管病变发生率 肾脏：明显蛋白尿，肾衰 视网膜病变 神经病变 心血管病变(大血管病变) 心肌梗死 卒中 外周血管病变 某些经验性药物组合遭遇安全性挑战 荟萃研究证明：磺脲与二甲双胍联合显著增加CVD入 院和死亡复合终点的危险 TZD联合磺脲、二甲双胍、胰岛素均致体重增加 胰岛素联合磺脲类极大增加低血糖风险 胰岛素联用磺脲类显著增加体重 2009年AACE/ACE血糖控制专家共识 联合治疗药物选择原则 联合治疗药物的选择依次取决于以下条件 1.使低血糖风险和严重程度最小化 2.使体重增加风险和体重增加幅度最小化 3.使用纳入FDA批准的主要降糖药类型 4. 根据糖化血红蛋白A1c(A1C)和降低A1C的能力选择 治疗方式 5. 将空腹血糖和餐后血糖水平均作为终点 6. 整体评估治疗费用，包括药物治疗相关费用，血糖监 测费用以及低血糖事件、治疗药物相关不良事件和糖 尿病相关并发症的治疗费用 AACE/ACE共识联合治疗原则 建议将A1C 6.5%作为一级控制目标，但血糖目标应 个体化，考虑伴发症、糖尿病病程、低血糖病史、无 意识低血糖、患者教育、动机、依从性、年龄、预期 寿命和合并用药 联合治疗中应使用作用机制互补的药物 应定期（如每23个月）评估一次疗效和低血糖等（ 体重增加、体液潴留以及肝、肾或心脏疾病）不良反 应 对安全性和疗效的考虑高于治疗费用 治疗流程应尽可能简化，以提高临床应用的可行性 AACE/ACE共识中联合治疗方案的要点总结 更重视对联合治疗中不良反应的规避 磺脲类和TZD因易致低血糖、体重增加及心血管不良 反应，在联合治疗中的地位降低至三线或四线 不建议TZD与磺脲类药物或胰岛素联合 指出对于食物中碳水化合物比例超过50的亚洲人群 ，葡萄糖苷酶抑制剂的降糖作用更加显著 阿卡波糖 可与任何其他降糖药联合应用奏效 阿卡波糖加其他口服药或胰岛素 阿卡波糖以其独特的作用机制 可与任何其他降糖药联合应用奏效 联合用药方式 阿卡波糖磺脲 阿卡波糖二甲双胍 阿卡波糖胰岛素 对体重影响 与磺脲合用，体重可降低 1 公斤以上 与二甲双胍合用，体重可降低 2 公斤以上 与胰岛素合用，体重降低 0.51.8 公斤 阿卡波糖与口服降糖药合用 19942000，11 项安慰剂对照长程试验 观察在原磺脲或二甲双胍效果不满意基础上随机加安慰剂 或阿卡波糖 餐后血糖下降 2.47 mmol/L (44.5 mg/dl) 空腹血糖下降1.21 mmol/L (22 mg/dl) HbA1c 下降0.7 % 荟萃分析 (Lebowitz) 二甲双胍基础上加用阿卡波糖 HbA1c 下降 0.7 % 磺脲类基础上加阿卡波糖 HbA1c下降 0.85 % 阿卡波糖联合胰岛素治疗 原用胰岛素治疗效果不满意者 加用阿卡波糖或安慰剂比较效果 捷克报道 (疗程 6 个月) 阿卡波糖 HbA1c 下降 1.5 % 安慰剂 HbA1c 下降 0.9 %，p0.003 加拿大报道 (疗程12个月) 阿卡波糖使 HbA1c 下降 0.4% 餐后90分钟血糖下降 50 mg/dl 胰岛素用药减少，1/3 病例减少 15 %以上 胰岛素促泌剂与胰岛素增敏剂合用 针对2型糖尿病的两大发病机制 搭配合理，临床上可取得良好效果 有多种可能的选择： 磺脲二甲双胍 磺脲格列酮 格列奈二甲双胍 格列奈格列酮 磺脲类加二甲双胍 空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降 对脂代谢可起有益的作用 体重的增加较单用SU明显减少 血浆胰岛素水平较低 磺脲类罗格列酮联合应用 原用磺脲类治疗效差的2型糖尿病患者 随机分至加安慰剂组或加罗格列酮 4 mg/天 疗程26周，与安慰剂组相比，获得以下效果： HbA1c 降低1 % FPG降低2.4 mmol/L 血FFA降低15 % HDL-C 升高10 % LDL-C 升高 5 % 瑞格列奈(REP)与胰岛素增敏剂合用 124例2型糖尿病随机分至3组 单用REP，单用RSG，合用REP+RSG 疗程24周 HbA1c下降:REP 0.25 %, RSG 0.41 % REP + RSG 1.3 % REP, MET分别单用及二者联合效果比较 HbA1c下降:REP 0.4 %, MET 0.3 % REP + MET 1.4 % 格列奈与格列酮联合治疗 一项研究比较了单用纳格列奈(NAT)、曲格列酮 (TRO)及二者合用治疗2型糖尿病的效果 病人HbA1c介于6.811.0 % 随机、双盲、安慰剂对照试验 安慰剂组148例NAT 150例 (60 mg/天) 联合150例TRO 151例 (600 mg/天) 试验前饮食控制至少4周 疗程24周，于16周提前结束 联合治疗稍优于NAT，TRO单药效果的相加 提示可能有协同作用 二种胰岛素增敏剂：二甲双胍(MET)+罗格列酮(RSG) 原用二甲双胍治疗效差的2型糖尿病患者随机分至加安慰剂组 或加RSG组 (8 mg/天) 疗程26周，与安慰剂组相比可获得以下效果： HbA1c 下降 1.18 % FPG下降2.9 mmol/L 血游离脂酸明显下降 4.3 mg/dl TC、LDL-C、HDL-C、TG相仿 HOMA、胰岛素抵抗：降低20.4 % HOMA、细胞功能：提高94.2 % 二种胰岛素增敏剂联合应用可改善糖代谢，降低FFA，改善胰 岛素抵抗及细胞功能 口服药物联合胰岛素 口服降糖药加睡前胰岛素(NPH) 无需住院治疗 小剂量NPH开始，按需逐步增加 血浆胰岛素水平升高较轻微 体重增加轻微 降低夜间至空腹血糖，减轻高血糖毒性 加强口服降糖药疗效 磺脲类加睡前胰岛素(NPH) 糖代谢(空腹、餐后血糖)及HbA1c皆显著下降 低血糖发生率较多 体重增加较多 血浆胰岛素水平略高 不同磺脲品种有差别 二甲双胍加睡前胰岛素(NPH) 糖代谢改善(空腹、餐后)及HbA1c下降皆甚显著 低血糖发生率较低 对脂代谢可起有益的作用 体重增加较单用胰岛素明显较少 血浆胰岛素水平较低 心血管危险因子较少 口服降糖药三联疗法SU+MET+阿卡波糖 原合用SUMET效差2型糖