恶性肿瘤与血栓课件

恶性肿瘤与血栓 哈尔滨血液病肿瘤研究所 展昭民 2010年CSCO年会 Trousseau综合征的由来 法国的Armand Trousseau教授 于1865年首次 报道静脉血栓 与肿瘤之间存 在联系 Trousseau综合征 恶性肿瘤与血栓形成 不容忽视的话题 lTrousseau综合征：肿瘤相关的游走性血 栓性静脉炎 l目前定义已拓展为：与肿瘤相关的血栓栓 塞并发症，包括脑血管意外、心肌梗死、 周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞、肝静脉闭 塞性疾病、血栓性血小板减少性紫癜/溶 血尿毒症综合征、多脏器功能不全综合征 及DIC等。 肿瘤患者静脉血栓栓塞症（VTE venous thrombosis embolism) 的危险性 新发VTE中约有20%为活动性肿瘤患者，比非肿 瘤患者高至少4倍,接受化疗的患者VTE风险增加 6.5倍。 肿瘤患者的血栓栓塞以静脉血栓栓塞为主：恶 性肿瘤静脉血栓栓塞的发生率为3%-20%，按照 病理学分类以腺癌为高。而尸解发现，VTE发生 率为50%。 危险度高低与肿瘤发生的部位相关：脑肿瘤 肺、卵巢、胰腺、结肠、胃、前列腺和肾的腺 癌血液肿瘤（以往关注不够） 血栓形成肿瘤患者的隐形杀手 恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓 塞的检出率4555%，脑、肝、心脏及其他 脏器血栓形成或栓塞也非少见。 转移、浸润 凝血过程 第一步：.凝血酶原激活物的形成 凝血酶原激活物为Xa、V、Ca2+和PF3（ 血小板第3因子，为血小板膜上的磷脂） 复合物，它的形成首先需要因子x的激活 。根据凝血酶原激活物形成始动途径和参 与因子的不同，可将凝血分为内源性凝血 和外源性凝血两条途径。 （1）内源性凝血途径：由因子活化而 启动。当血管受损，内膜下胶原纤维暴露 时，可激活为a，进而激活为 a.a在Ca2+存在时激活a，a再与 激活的a、PF3、Ca2+形成复合物进一步 激活X.上述过程参与凝血的因子均存在于 血管内的血浆中，故取名为内源性凝血途 径。（APTT：部分凝血活酶时间） 血小板 磷脂 内源性凝血系统(Intrinsic Pathway for Blood Clotting) 高分子激肽原 前激肽释放酶 纤维蛋白交联纤维蛋白凝块 a a a a Ca2+ a Ca2+ 凝血酶原 凝血酶 凝血酶原激活物 a Ca2+ 血管内皮损伤 接触胶原 Ca2+ 纤维蛋白原 Ca2+a 血小板 (2）外源性凝血途径：由组织损伤后暴露 的因子与血液接触而启动。当组织损伤 血管破裂时，暴露的因子与血浆中的 Ca2+、共同形成复合物进而激活因子 。因启动该过程的因子来自血管外的组 织，故称为外源性凝血途径。（PT时间） 外源性凝血系统(Extrinsic Pathway for Blood Clotting) 组织因子 凝血酶原激活物 凝血酶原凝血酶 a a Ca2+ 组织 损伤 Ca2+ 血小板 磷脂 a Ca2+ 纤维 蛋白原 纤维蛋白 交联纤维 蛋白凝块 a Ca2+ a 第二步：.凝血酶形成 在凝血酶原激活物的作用下，血浆中无活性的因子 （凝血酶原）被激活为有活性的因子a、（凝血酶） 。 第三步：.纤维蛋白的形成 在凝血酶的作用下，溶于血浆中的纤维蛋白原转变为 纤维蛋白单体；同时，凝血酶激活为a，使纤 维蛋白单体相互连接形成不溶于水的纤维蛋白多聚体， 并彼此交织成网，将血细胞网罗在内，形成血凝块，完 成血凝过程。 此时，纤溶系统会被激活（产生FDP），以保持凝 血系统的平衡。 静脉血栓形成：肿瘤筛查？ 国外有学者提出：未明原因的静脉血栓 或血栓性静脉炎，应进行常规撒网式筛查 ，以发现隐匿性恶性肿瘤，项目一般包括 ： 妇科检查/前列腺检查、大便潜血、 痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆 腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳房X射 线造影等。 静脉血栓形成：肿瘤筛查？ 肿瘤筛查的有些操作为有创性； 结果假阳性会给患者带来精神负担； 筛查的费用较高。 因此，未明原因的静脉血栓形成患 者行撒网式肿瘤筛查的建议尚不成熟。 肿瘤患者：及早发现血栓栓塞 关键在于提高认识和警惕性。 只有想不到，没有查不到！ 血管超声 血管造影 肺V/Q显像：放射性核素肺通气/灌注(V/Q)显像诊断肺栓 塞 CT血管成像：CT肺动脉造影(CTPA） . 定义 VTE是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓（DVT） 和/或肺栓塞（PE） 静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism,VTE) 深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis,DVT) 肺栓塞症 (pulmonary thromboembolism,PE) VTE = DVT + PE DVT与PE在发病机制上具有一致性 同一疾病在不同阶段、不同部位的两种表现形 式 静脉血栓栓塞症概念的理解 病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周 。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（ NSCLC)。 给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二 个疗程。化疗结束后四天突然发生胸痛、呼吸 困难。经上呼吸机治疗无效死亡。 临床诊断：化疗后肺感染，左 心衰竭。 进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。 肿瘤VTE的一级预防 Who? When? How? 肿瘤VTE的一级预防 Who? When? How? 急性静脉血栓栓塞（VTE） 深静脉血栓(DVT) 肺 栓 塞 (PE) 不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率 血栓发生率（%） 恶性脑膜瘤（n=75） 24.0 宫颈癌（n=75） （DDP+EPO+放疗） 22.6 前列腺癌（n=30） 17.0 宫颈癌（n=53） （DDP+EPO+放疗） 13.0 卵巢癌（n=47） 10.6 生殖细胞肿瘤（n=179） 8.4 非霍奇金淋巴瘤（n=93） 6.6 霍奇金病（n=177) 6.0 肺癌（n=537） 4.4 宫颈癌（n=72） （DDP+放疗） 2.7 注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者 血栓形成后 血栓后综合症 疼痛 肿胀 水肿 破溃 浅表溃疡 血栓脱落 肺栓 塞 非特异性如胸痛咳血低氧或死亡，也有患者并无症状 PE的临床表现 科患者常规性预防 恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素 手术 恶性肿瘤患者手术后血栓，尤其是下 肢静脉血栓的发生率高达50%左右：髋关 节和膝关节置换3050%；腹部手术30%。 手术创伤、术后制动和中心静脉置管等是 其原因。 恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素 中心静脉导管 肿瘤患者中心导管相关的静脉血栓发生率为 240%。 发生率的高低与导管的位置、导管的粗细 、插管的部位有关。 是否预防性抗凝？ 恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素 化疗药物 糖皮质激素、左旋门冬酰胺酶等可引起高凝 倾向，如凝血因子增高，抗凝蛋白减少。另外 ，组织因子（TF）在活细胞中不具活性，但在 细胞凋亡时活化，启动凝血，导致凝血酶的生 成。化疗药、激素可使肿瘤细胞凋亡加速，增 加血栓的危险性。 增高肿瘤患者VTE危险性的因素 血管生成抑制剂 沙立度胺和来立度胺， 尤其与化疗联合和（或）合用大剂量地塞 米松。 促红素 VTE危险性增高67%，生存率降低 。FDA警示：肿瘤患者慎用EPO! 增高肿瘤患者VTE危险性的因素 激素治疗 乳腺癌采用选择性雌激素受体 调节剂他莫昔芬（tamoxifen）治疗，VTE 的危险性增高25倍，绝经后与化疗联合 者危险性更高。 刘XX，女，43岁，卵巢癌， 作卵巢及部分宫体切除，扫荡盆 腔淋巴结。术前血液学、凝血象 及纤溶检查正常。未进行血栓预 防用药。 术中顺利，输血400ml，血浆 400ml，术后六小时清醒，在术后 监护室监护，血压、呼吸、心率 、血气、血离子均正常，PT正常 ，APTT较对照缩短10”（12”） ，FDP724，蛋白C下降。 术后八小时病人突然出现烦躁不安 ,口渴，血压40mmHg，心率160次/分， 咳血,呼吸急促，血氧下降。给予上呼 吸机、升压药、低右等，立即拍胸片 、CT，凝血象：PT、APTT缩短。 诊断：肺栓塞？ 立即给予诺宝思泰，肝素抗 凝治疗，病人未见好转，大约抢 救30分钟后死亡。 病理：局部肺解剖 诊断：肺栓塞所致心肺功能衰竭 *接受了治疗或未经治疗的死亡率 基于EPI-GETBO 研究.1所估算VTE.事件 434,723 543,454 684,019 0 100,000 200,000 300,000 400,000 500,000 600,000 700,000 DVT PE 总死亡率* Cohen AT. Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine; 2005. 1Oger E. Thromb Haemost. 2000;83:657-60. 事件数 25个欧盟国家总的VTE事件和死亡率* 静脉血栓栓塞症 （VTE） 主要的致死性疾病 每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡 人数多45倍1,2 在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死 亡1 VTE：占住院患者致死率1=12% PE: 老年患者中，年死亡率达39%3 DVT: 老年患者中，年死亡率达21%3 1.ACS. Breast cancer facts and figures. 2001. 2.Anderson, et al. Arch Intern Med 1991. 3.Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6. 4.Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S. PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4 肿瘤VTE的一级预防 Who? When? How? A 肿瘤VTE的治疗 肿瘤患者VTE治疗 控制VTE进展，预防VTE复发 LMWHUFH华法林？ LMWH比华法林出血并发症少？ 减缓肿瘤进展？ 抗血管生成作用？ 影响肿瘤凋亡？ 影响肿瘤细胞黏附和转移？ 肿瘤患者VTE治疗 控制VTE进展，预防VTE复发 LMWHUFH华法林？ LMWH比华法林出血并发症少？ 减缓肿瘤进展？ 抗血管生成作用？ 影响肿瘤凋亡？ 影响肿瘤细胞黏附和转移？ 肿瘤患者VTE治疗 控制VTE进展，预防VTE复发 LMWHUFH华法林？ LMWH比华法林出血并发症少？ 减缓肿瘤进展？ 抗血管生成作用？ 影响肿瘤凋亡？ 影响肿瘤细胞黏附和转移？ 肿瘤增殖与浸润 LMWH阻断肿瘤增殖与浸润 理论上，溶栓药物可以溶解血栓，使 阻塞的肺动脉开通，降低肺动脉的压力和 右心负荷，改善血流动力学。但9项急性 PE试验的荟萃分析提示，与抗凝治疗比较 ，溶栓治疗能更加迅速改善影像学和血流 动力学异常，但这些获益是短暂的，溶栓 和抗凝治疗患者的临床预后如死亡率或症 状缓解没有差异。因此，绝大多数急性肺 栓塞选择抗凝治疗，虽然一直存在争议。 肿瘤VTE的二级预防 预防静脉血栓指南 第6次ACCP指南 日本指南 低危险度 早期活动 早期离床 中危险度 ES、IPC、LDH or LMWH ES or IPC 高危险度 极高危险度 IPC、LDH or LMWH IPC or LDH LMWH、ES+LDH or IPC+LDH ES+LDH IPC+LDH 新的抗凝血药的药代动力学特性 药 物 代 谢 半衰期 剂 量 监 测 阿加曲班 100% 肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐卢定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT 25% 肾水解 0.125mg/kg/hr 磺达肝癸钠 100% 肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose 有望上市的口服抗凝药物 几种新的口服抗凝药正处于临床 开发之中，包括因子Xa的直接抑制剂 （rivaroxaban和apixaban）和凝血 酶的直接抑制剂（dabigatran），其 抗凝作用不依赖抗凝血酶，避免了肝 素的大多数缺点，且无需实验室监测 。因此，将来它们有可能在相当比例 的患者中取代肝素和VKA。但目前仍 缺乏足够的长期应用这些药物的循证 医学证据。 治疗DVT的新抗凝药物 凝血酶抑制剂 非口服用药 lepirudin * desirubin* bivalirudin * argatroban* 经口服用药 Dabigatran Xa抑制剂 非口服用药 Fondaparinux* 经口服用药 Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 PR