多发性骨髓瘤诊断与治疗课件

多发性骨髓瘤诊断与治疗 安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 张从军 2011.3.8 概念 n多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性 疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增 生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其 片段（M蛋白），并导致相关器官 或组织损伤。常见临床表现为骨痛 、贫血、肾功能不全、感染等。 诊断依据 n1.症状和体征： n（1）骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折， 可合并截瘫。 n（2）免疫力下降：反复细菌性肺炎和/或尿路感 染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。 n（3）贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细 胞减少和/或血小板减少。 n（4）高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿 或便秘等症状。 诊断依据 n（5）肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾功能衰 竭的最常见原因。 n（6）高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳 鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉 供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患 者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现 雷诺现象。 n（7）其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大 ，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿 大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。 骨髓瘤相关器官或组织损害（ROTI ） n血钙水平增高:血清钙高于正常上限值 0.25mmol/L以上或2.8mmol/L n肾功能损害:血肌酐176.8mol/L n贫血:血红蛋白100g/L或低于正常值 20g/L以上 n骨质破坏:溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩 性骨折 n其他：有症状的高粘滞血症、淀粉样变、 反复细菌感染（2次/年） 诊断依据 n2.辅助检查 n（1）血象:病期不同贫血程度各异，血涂 片中红细胞有缗线现象；分类应注意有无 浆细胞。血沉显著增快。 n（2）骨髓检查:骨髓中浆细胞10%并有 原浆或幼浆细胞，可见双核或多核浆细胞 诊断依据 n(3)血浆蛋白电泳和免疫球蛋白测定:本病可见高 球蛋白血症、电泳示球蛋白区呈窄底高峰的单株 Ig(即M蛋白)。免疫电泳可确定异常Ig的种类和含 量,如IgG、IgA、IgM、IgD、IgE及轻链K或型。 本病示某种Ig呈单克隆性增高而其他Ig合成受抑, 水平低于正常。 n(4)X线检查:可见溶骨性改变,骨质缺损,如头颅骨 可见典型圆型穿凿样溶骨改变;弥漫性骨质疏松; 病理性骨折,多见于肋骨、腰椎等。 Durie-Salmon 诊断标准 n主要标准： n.组织活检证实为浆细胞瘤 n.骨髓涂片或活检检查：浆细胞30% n.血、尿中出现大量M蛋白：血清 IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L， IgD2g/L，IgE2g/L，尿本周蛋白1g/24 小时（不存在淀粉样变） Durie-Salmon 诊断标准 n次要标准： na.骨髓涂片或活检浆细胞占10%30% nb.血或尿中有M蛋白，但少于上述标准 nc.X线检查有溶骨性损害 nd.正常免疫球蛋白量降低：IgM30%，常伴有形态改变。 n单克隆免疫球蛋白（M蛋白）： IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L， IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆K或轻 链1g/24小时，并排除淀粉样 诊断标准（国内） n（2）次要标准： n骨髓检查：浆细胞10%30%。 n单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但 低于上述标准。 nX线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质 疏松。 n正常免疫球蛋白量降低：IgM65岁或不适合自体干细胞移植 ，同时血Cr176mol/L者：可选以下方案 之一直至获得PR及以上疗效。 VAD (阿霉素+地塞米松长春新碱) TD（沙利度胺+地塞米松） PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) (二)有症状MM或D-S分期II期以上患者的治疗 n（3）年龄65岁或不适合自体干细胞移植 者，血Cr176mol/L者：除以上方案之外 ，还可选择以下方案之一直至获得PR及以 上疗效。 MP（马法兰+强的松） M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+ 强的松） MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺) 原发耐药MM的治疗 n（1）换用未用过的新的方案，如能获得PR 及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干 细胞移植； n（2）符合临床试验者，进入临床试验； MM复发的治疗 n（1）化疗后复发 n缓解后半年以内复发，换用以前未用过 的新方案； n缓解后半年以上复发，可以试用原诱导 缓解的方案；无效者，换用以前未用过的 新方案； n条件合适者进行干细胞移植（自体、异 基因）； MM复发的治疗 n（2）移植后复发 n异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注 ，使用以前未使用的、含新药的方案； n自体干细胞移植后复发：使用以前未使 用的、含新药的方案，可考虑异基因造血 干细胞移植。 维持治疗 n维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在 不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩 固2疗程后进行；行自体造血干细胞移植后 的患者在达到VGPR及以上疗效后进行。可 选用反应停50200mg/d ，QN，联合强的松 50mg/d,QOD；干扰素3MU, QOD。 n维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月 复查以上指标，第二年每6个月复查以上指 标。 自体干细胞移植 n自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程 后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者 避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。 n第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗 效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二 次移植一般在第一次移植后6月内进行。 n第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗 效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试 验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益 。 异基因干细胞移植 n对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预 处理方案的异基因干细胞移植；降低预处 理方案的异基因干细胞移植一般在自体干 细胞移植后半年内进行。 n清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者 中进行，常用于难治复发患者。 药物：反应停（沙利度胺） 谷氨酸衍生物。50年代曾用于早孕呕吐，发现婴 儿致畸后被禁用。1997年经批准用于治疗麻风病 ，获得较好的疗效。近年来发现血管新生在MM的 发病机制中起着非常重要的作用，而反应停有明 显的抗血管新生的作用，在治疗一些实体瘤及血 液系统肿瘤的治疗取得很好的疗效，尤其在治疗 多发性骨髓瘤方面获得了可喜的成绩。 药物：反应停作用机制 n可以抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的血管 新生，削弱VEGF诱导的促细胞分裂蛋白激酶（ MAPK）信号道路。 n可以直接抑制骨髓瘤细胞的增殖并杀伤肿瘤细胞 。 n可以调节粘附分子的表达，阻止肿瘤细胞生长与 增殖相关的因子分泌，干扰骨髓瘤细胞与骨髓微 环境的相互作用。 n对体内T细胞与NK细胞有直接刺激作用，增强其对 抗骨髓瘤细胞的活性与数量，促进IL-2与IFN-r的 分泌、增强对骨髓瘤细胞的免疫杀伤作用。 药物：反应停 n反应停用法：剂量采用逐渐增加，开始量 100mg/d，12周，逐渐增加至200mg/d至 400-600mg/d，但治疗最佳剂量尚未确定。 n副作用：常有便秘、嗜睡、继发性停经、 皮疹及外周神经病变，少见副作用如中性 粒细胞减少，甲状腺功能低下、心动过缓 及静脉血栓等。 蛋白酶抑制剂:硼替佐米 n万珂是一种合成的高选择性硼酸盐蛋白酶 抑制剂，它可以直接抑制骨髓瘤细胞，又 可以抑制微环境中通过旁分泌促进骨髓瘤 细胞生长，可直接作用于骨髓瘤细胞诱导 耐药骨髓瘤细胞的凋亡，克服IL-6对骨髓 瘤细胞的保护，并可增强地塞米松的抗肿 瘤作用。 蛋白酶抑制剂:硼替佐米 n本品的推荐剂量为单次注射1.3 mg， 每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、 日和11天注射)后停药10天(即从第12至第 2l天)。3周为1个疗程，两次给药至少间隔 72小时。 最常见的不良事件有疲劳、恶心、腹泻、 食欲下降、便秘、血小板减少、周围神经 病、发热、呕吐和贫血。 对症治疗：骨病 n（1）使用口服或静脉的双膦酸盐药物：总使用时 间不要超过2年，如在2年以后仍有活动性骨损害 ，可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起 颌骨坏死以及加重肾功能损害的可能； n（2）在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可 行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱 后凸成形术； n（3）剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低 剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。 对症治疗：高钙血症 n（1）水化、利尿：日补液2000 3000ml；保持尿量1500ml/天； n（2）使用双膦酸盐； n（3）糖皮质激素和/或降钙素。 对症治疗：肾功能不全 n（1）水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸 排泄； n（2）有肾功能衰竭者，应积极透析； n（3）慎用非甾类消炎镇痛药； n（4）避免静脉肾盂造影。 对症治疗 n贫血：促红细胞生成素治疗及输血等处理 。 n感染：积极治疗各种感染，按免疫低下原 则进行处理。 n高粘滞血症：血浆置换可用于有症状的高 粘综合征患者。 国际骨髓瘤工作组统一疗效标准 n疗效 ： n严格意义的完全缓解（sCR） ：满足CR标 准的同时具备下述条件：游离轻链（FLC） 比率正常和免疫组化或免疫荧光证实骨髓 中无克隆的细胞 n完全缓解（CR） ：血清和尿免疫固定电泳 阴性，无软组织浆细胞瘤，骨髓中浆细胞 5% 国际骨髓瘤工作组统一疗效标准 n非常好的缓解（VGPR） ：血清和尿免疫固定电 泳阳性但一般蛋白电泳检测不出，或血清M 蛋白 降低 90% + 尿M 蛋白l0mg/dl 国际骨髓瘤工作组统一疗效标准 n疾病进展：骨髓浆细胞比例：增长的绝 对值至少达到10% ；出现新的溶骨性 病变或者软组织浆细胞瘤，或现存骨病变 或者软组织浆细胞瘤增大；出现仅与浆 细胞异常增殖相关的高钙血症 国际骨髓瘤工作组统一疗效标准 n临床复发(须至少符合以下一项)：出现 新的溶骨病变或者软组织浆细胞瘤 ; 明 确的骨病变或者软组织浆细胞瘤增大50% （和至少1cm）; 高钙血（11.5mg/dl） ; 血红蛋白下降2g/dl; 血肌酐上升 2mg/dl 国际骨髓瘤工作组统一疗效标准 n完全缓解后复发（须至少符合以下